ORKAMBI 100MG/125MG Granule v sáčku

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód: R07AX30 Mechanismus účinku Protein CFTR je chloridový kanál přítomný na povrchu epitelových buněk mnoha orgánů. Mutace F508del ovlivňuje protein CFTR mnoha způsoby, zejména zapříčiněním defektu při tvorbě a přesunu proteinu v buňce, což snižuje množství proteinu CFTR na buněčném povrchu. Na povrch buňky se dostane pouze malé množství proteinu F508del-CFTR, které má nízkou pravděpodobnost otevření kanálu (defektní otevírání kanálu). Lumakaftor je korektor proteinu CFTR, který působí přímo na protein F508del-CFTR a zlepšuje jeho tvorbu a přesun v buňce, čímž dochází ke zvýšení množství funkčních proteinů CFTR na buněčném povrchu. Ivakaftor je potenciátor proteinu CFTR, který usnadňuje zvýšený transport chloridů potencováním pravděpodobnosti otevření kanálu proteinu CFTR na buněčném povrchu. Kombinovaným účinkem lumakaftoru a ivakaftoru je zvýšené množství a zvýšená funkčnost proteinu F508del-CFTR na buněčném povrchu, což vede ke zvýšenému transportu chloridových iontů. Přesné mechanismy, kterými lumakaftor zlepšuje tvorbu a přesun proteinu F508del-CFTR a ivakaftor potencuje protein F508del-CFTR, nejsou známy. Farmakodynamické účinky Účinky na množství chloridů v potu Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze 2 u pacientů s CF ve věku od 18 let byly hodnoceny změny množství chloridů v potu v odpovědi na podávání samotného lumakaftoru nebo lumakaftoru v kombinaci s ivakaftorem. V této studii 10 pacientů (homozygotních nosičů mutace F508del-CFTR) dokončilo léčbu samotným lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin po dobu 28 dnů s následným přidáním ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin po dobu dalších 28 dnů a léčbu placebem dokončilo 25 pacientů (homozygotních nebo heterozygotních nosičů mutace F508del). Léčebný rozdíl mezi samotným lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin a placebem, hodnocený jako průměrná změna množství chloridů v potu od začátku studie do 28. dne, byl statisticky významný při hodnotě -8,2 mmol/l (95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI]: -14; -2). Léčebný rozdíl mezi kombinací lumakaftoru v dávce 400 mg / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin a placebem, hodnocený jako průměrná změna množství chloridů v potu od začátku studie do 56. dne, byl statisticky významný při hodnotě -11 mmol/l (95% CI: -18; -4). Ve studii 809-109 u pacientů ve věku 6 až méně než 12 let, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, byl léčebný rozdíl (průměr získaný metodou nejmenších čtverců) v hladinách chloridů v potu pro průměrnou absolutní změnu ve 24. týdnu v porovnání s placebem -24,9 mmol/l (nominální p < 0,0001). Léčebný rozdíl (průměr získaný metodou nejmenších čtverců) v hladinách chloridů v potu pro průměrnou absolutní změnu v 15. dni a ve 4. týdnu v porovnání s placebem byl -20,8 mmol/l (95% CI: -23,4; -18,2; nominální p < 0,0001). Ve studii 809-115 u pacientů ve věku 2 až 5 let, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, byla průměrná absolutní změna v hladinách chloridů v potu v rámci skupiny ve 24. týdnu oproti základní hodnotě -31,7 mmol/l (95% CI: -35,7; -27,6). Navíc se průměrná absolutní změna v hladinách chloridů v potu ve 26. týdnu oproti 24. týdnu po dvoutýdenním wash-out období (kvůli vyhodnocení odeznění účinku léku) zvýšila o 33,0 mmol/l (95% CI: 28,9; 37,1; nominální p < 0,0001), což představuje návrat k základní hodnotě po wash-out období léčby. Ve 24. týdnu se u 16 % dětí snížila hladina chloridů v potu pod 60 mmol/l a u žádného neklesla pod 30 mmol/l. Ve studii 809-122 u pacientů ve věku 1 rok až méně než 2 roky, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, měla léčba lumakaftorem/ivakaftorem za následek pokles hladin chloridů v potu ve 4. týdnu, který pokračoval až do 24. týdne. Průměrná absolutní změna hladin chloridů v potu ve 24. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou byla -29,1 (13,5) mmol/l (95% CI: -34,8; -23,4). Kromě toho byla průměrná absolutní změna (SD) hladin chloridů v potu od 24. týdne ve 26. týdnu po dvoutýdenním wash-out období 27,3 (11,1) mmol/l (95% CI: 22,3; 32,3). Tato změna představuje návrat k výchozí hodnotě po skončení wash-out období. Změny v FEV1 V této dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 2 u pacientů s CF ve věku od 18 let byly také hodnoceny změny v ppFEV1 v odpovědi na lumakaftor samotný nebo v kombinaci s ivakaftorem. Léčebný rozdíl mezi samotným lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin a placebem, hodnocený jako průměrná absolutní změna ppFEV1, byl -4,6 procentních bodů (95% CI: -9,6; 0,4) od počátku do 28. dne, 4,2 procentních bodů (95% CI: –1,3; 9,7) od počátku do 56. dne a 7,7 procentních bodů (95% CI: 2,6; 12,8; statisticky významný) od 28. do 56. dne (po přidání ivakaftoru k monoterapii lumakaftorem). Snížení tepové frekvence V průběhu placebem kontrolovaných studií fáze 3 trvajících 24 týdnů bylo maximální snížení tepové frekvence o 6 tepů za minutu oproti počáteční hodnotě pozorováno 1. a 15. den přibližně za 4 až 6 hodin po užití dávky. Po 15. dnu nebyla v těchto studiích tepová frekvence v období po užití dávky sledována. Od 4. týdne se u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem pohybovala změna průměrné tepové frekvence před podáním dávky v rozmezí od 1 do 2 tepů za minutu pod počáteční hodnotou. V průběhu léčby byl procentní podíl pacientů s hodnotami tepové frekvence < 50 tepů za minutu 11 % u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání se 4,9 % u pacientů užívajících placebo. Srdeční elektrofyziologie V podrobné QT klinické studii hodnotící lumakaftor 600 mg jednou denně / ivakaftor 250 mg každých 12 hodin a lumakaftor 1 000 mg jednou denně / ivakaftor 450 mg každých 12 hodin nenastaly významné změny QTc intervalu ani krevního tlaku. Klinická účinnost a bezpečnost Studie u pacientů s CF ve věku 12 let a více, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR Účinnost kombinace lumakaftor/ivakaftor byla u pacientů s CF, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích s 1 108 klinicky stabilními pacienty s CF, z nichž 737 pacientů bylo randomizováno k podávání lumakaftoru/ivakaftoru. Pacienti v obou studiích byli randomizováni v poměru 1:1:1 k užívání lumakaftoru v dávce 600 mg jednou denně / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin, lumakaftoru v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin nebo placeba. Pacienti užívali hodnocený lék s jídlem s obsahem tuku po dobu 24 týdnů. Kromě něj užívali svou předepsanou léčbu CF (např. bronchodilatancia, inhalační antibiotika, dornasu alfa a hypertonický roztok chloridu sodného). Pacienti z těchto studií byli vhodní k pokračování v prodloužené zaslepené studii. Ve studii 809-103 bylo hodnoceno 549 pacientů s CF ve věku od 12 let (průměrný věk 25,1 roku) s hodnotou ppFEV1 při screeningu mezi 40-90 (průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie 60,7 [rozmezí: 31,1 až 94,0]). Ve studii 809-104 bylo hodnoceno 559 pacientů ve věku od 12 let (průměrný věk 25,0 let) s hodnotou ppFEV 1 při screeningu mezi 40-90 (průměrná hodnota ppFEV 1 na začátku studie 60,5 [rozmezí: 31,3 až 99,8]). Pacienti, kteří měli v anamnéze kolonizaci mikroorganismy, např. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa nebo Mycobacterium abscessus nebo u kterých byly zaznamenány 3 nebo více abnormálních výsledků funkčních jaterních testů (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3násobek ULN nebo hladina celkového bilirubinu ≥ 2násobek ULN), byli vyloučeni. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla v obou studiích absolutní změna hodnoty ppFEV1 ve 24. týdnu oproti počáteční hodnotě. Další parametry účinnosti zahrnovaly relativní změnu hodnoty ppFEV1 oproti počáteční hodnotě, absolutní změnu indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) oproti počáteční hodnotě, absolutní změnu v respirační doméně revidovaného dotazníku pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire – revised, CFQ-R) oproti počáteční hodnotě, podíl pacientů, kteří ve 24. týdnu dosáhli relativní změny hodnoty ppFEV1 oproti výchozí hodnotě o ≥ 5 %, a počet případů plicní exacerbace (zahrnující případy vyžadující hospitalizaci nebo intravenózní antibiotickou terapii) do 24. týdne. V obou studiích vedla léčba lumakaftorem/ivakaftorem ke statisticky významnému zlepšení hodnoty ppFEV1 (viz tabulka 6). Průměrné zlepšení hodnoty ppFEV1 bylo na začátku (15. den) rychlé a bylo zachováno po celé léčebné období trvající 24 týdnů. Patnáctý den byl v souhrnných studiích 809- 103 a 809-104 léčebný rozdíl průměrné absolutní změny (95% CI) hodnoty ppFEV1 oproti počáteční hodnotě mezi lumakaftorem v dávce 400 mg / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin a placebem 2,51 procentního bodu (p < 0,0001). Zlepšení hodnoty ppFEV1 byla pozorována bez ohledu na věk, závažnost onemocnění, pohlaví a geografickou oblast. Do studií fáze 3 s lumakaftorem/ivakaftorem bylo zahrnuto 81 pacientů s počáteční hodnotou ppFEV1 < 40. Léčebný rozdíl v této podskupině byl srovnatelný s léčebným rozdílem u pacientů s hodnotou ppFEV1 ≥ 40. Ve 24. týdnu byl v souhrnných studiích 809-103 a 809-104 léčebný rozdíl průměrné absolutní změny (95% CI) hodnoty ppFEV 1 oproti počáteční hodnotě mezi lumakaftorem v dávce 400 mg / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin a placebem 3,39 procentního bodu (p = 0,0382) u pacientů s hodnotou ppFEV1 < 40 a 2,47 procentního bodu (p < 0,0001) u pacientů s hodnotou ppFEV1 ≥ 40. Tabulka 6: Shrnutí primárních a klíčových sekundárních výsledků ve studii 809-103 a studii 809-104* Studie 809-103 Studie 809-104 Souhrnný výsledek (studie 809-103a studie 809-104) Placebo (n = 184) LUM 400 mgkaždých 12 h/IVA 250 mgkaždých 12 h(n = 182) Placebo (n = 187) LUM 400 mgkaždých 12 h / IVA 250 mgkaždých 12 h(n = 187) Placebo (n = 371) LUM 400 mgkaždých 12 h / IVA 250 mgkaždých 12 h(n = 369) Absolutní změna hodnoty ppFEV1 ve24. týdnu(procentní body) Léčebnýrozdíl – 2,41(p = 0,0003) † – 2,65(p = 0,0011) † – 2,55(p < 0,0001) Změna v rámci skupiny -0,73(p = 0,2168) 1,68(p = 0,0051) -0,02(p = 0,9730) 2,63(p < 0,0001) -0,39(p < 0,3494) 2,16(p < 0,0001) Relativní změna hodnoty ppFEV1 ve24. týdnu (%) Léčebnýrozdíl – 4,15(p = 0,0028) † – 4,69(p = 0,0009) † – 4,4(p < 0,0001) Změna v rámci skupiny -0,85(p = 0,3934) 3,3(p = 0,0011) 0,16(p = 0,8793) 4,85(p < 0,0001) -0,34(p = 0,6375) 4,1(p < 0,0001) Absolutní změna BMI ve24. týdnu (kg/m 2 ) Léčebnýrozdíl – 0,13(p = 0,1938) – 0,36(p < 0,0001) † – 0,24(p = 0,0004) Změna v rámci skupiny 0,19(p = 0,0065) 0,32(p < 0,0001) 0,07(p = 0,2892) 0,43(p < 0,0001) 0,13(p = 0,0066) 0,37(p < 0,0001) Absolutní změna skórev respirač ní doméně CFQ-R ve24. týdnu (body) Léčebnýrozdíl – 1,5(p = 0,3569) – 2,9(p = 0,0736) – 2,2(p = 0,0512) Změna v rámci skupiny 1,1(p = 0,3423) 2,6(p = 0,0295) 2,8(p= 0,0152) 5,7(p < 0,0001) 1,9(p= 0,0213) 4,1(p < 0,0001) Podíl pacientů s relativní změnou hodnotyppFEV1 ve24. týdnu o ≥ 5 % % 25 % 32 % 26 % 41 % 26 % 37 % Poměr šancí – 1,43(p = 0,1208) – 1,90(p = 0,0032) – 1,66(p = 0,0013) Počet případů plicní exacerbace do24. týdne Počet příhod (poměrnývýskyt za 48 týdnů) 112 (1,07) 73 (0,71) 139 (1,18) 79 (0,67) 251 (1,14) 152 (0,70) Poměr četnosti – 0,66(p = 0,0169) – 0,57(p = 0,0002) – 0,61(p < 0,0001) \*V každé studii byl proveden hierarchický postup testování primárních a sekundárních cílových parametrů v každé aktivně léčené skupině oproti placebu; pro statistickou významnost byla v každém kroku vyžadována hodnota p ≤ 0,0250; tato hladina významnosti musela být dosažena také ve všech předcházejících testech. †Indikuje statistickou významnost potvrzenou v hierarchickém postupu testování. Ve 24. týdnu byl podíl pacientů, u kterých nedošlo k plicní exacerbaci, významně vyšší ve skupině léčené lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání s placebem. V souhrnné analýze bylo relativní riziko exacerbace do 24. týdne u subjektů léčených lumakaftorem/ivakaftorem (lumakaftorem v dávce 400 mg / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin; n = 369) 0,61 (p < 0,0001), což představuje snížení o 39 % oproti placebu. Poměrný výskyt příhod za rok, anualizovaný na 48 týdnů, byl 0,70 ve skupině s lumakaftorem/ivakaftorem a 1,14 ve skupině s placebem. Léčba lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání s placebem významně snížila riziko exacerbace vyžadující hospitalizaci o 61 % (poměr četnosti = 0,39; p < 0,0001; poměrný výskyt příhod za 48 týdnů 0,17 ve skupině s lumakaftorem/ivakaftorem a 0,45 ve skupině s placebem) a snížila počet případů exacerbace vyžadujících léčbu intravenózními antibiotiky o 56 % (poměr četnosti = 0,44; p < 0,0001; poměrný výskyt příhod za 48 týdnů 0,25 ve skupině s lumakaftorem/ivakaftorem a 0,58 ve skupině s placebem). Tyto výsledky nejsou považovány za statisticky významné v rámci hierarchie testování v jednotlivých studiích. Dlouhodobá pokračovací studie bezpečnosti a účinnosti Studie 809-105 byla multicentrická, pokračovací, prodloužená studie fáze 3 s paralelními skupinami u pacientů s CF, do které byli zařazeni pacienti ve věku 12 let a starší ze studie 809-103 a studie 809- 104. Tato prodloužená studie byla zaměřena na hodnocení bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby lumakaftorem/ivakaftorem. Z 1 108 pacientů, kteří dostávali jakoukoli léčbu ve studii 809-103 nebo studii 809-104, bylo 1 029 (93 %) pacientů ve studii 809-105 až po dalších 96 týdnů (tj. až po celkem 120 týdnů) aktivně léčeno (lumakaftorem v dávce 600 mg jednou denně/ ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin nebo lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin). Primární analýza účinnosti této prodloužené studie zahrnovala údaje až po 72. týden studie 809-105 s analýzou senzitivity, která zahrnovala údaje až po 96. týden studie 809- 105. Pacienti léčení ve studii 809-103 nebo ve studii 809-104 lumakaftorem/ivakaftorem vykazovali oproti počáteční hodnotě účinek, který se udržel po dobu dalších 96 týdnů během studie 809-105. U pacientů, kteří byli převedení z podávání placeba na aktivní léčbu, byly pozorovány obdobné změny jako u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem ve studii 809-103 nebo 809-104 (viz tabulka 6). Výsledky studie 809-105 jsou uvedeny na obrázku 1 a v tabulce 7. Obrázek 1: Absolutní změna předpokládané hodnoty FEV1 vyjádřené v procentech oproti Absolutní změna hodnoty ppFEV1, průměry metodou nejmenších čtverců (95% CI) počáteční hodnotě při každé návštěvě† PH D T T T T P P P P P P P P P P 15 4 8 16 24 D15 T 8 T 16 T 24 T 36 T 48 T 60 T 72 T 84 T 96 Návštěva † Ze studií 809-103 , 809-104 a 809-105 LUM 400 mg každých 12 h / IVA 250 mg každých 12 h Placebo / LUM 400 mg každých 12 h / IVA 250 mg každých 12 h Placebo Zkratky: LUM = lumakaftor; IVA = ivakaftor; PH = počáteční hodnota; D = den; T = týden; P = prodloužení. CI = interval spolehlivosti; ppFEV1 = hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu v procentech předpokládané hodnoty Tabulka 7: Dlouhodobý účinek lumakaftoru/ivakaftoru ve studii 809-105* Počáteční hodnotaa cílový parametr Převedení z placeba na léčbu lumakaftorem 400 mg každých 12 h /ivakaftorem 250 mg každých12 h(n = 176)** lumakaftor 400 mg každých 12 h/ivakaftor 250 mg každých 12 h (n = 369)† Průměr(SD) Průměry metodou nejmenší ch čtverců(95% CI) hodnota p Průměr(SD) Průměry metodou nejmenší ch čtverců(95% CI) hodnota p Počáteční hodnota 60,2 60,5 ppFEV1 ‡ (14,7) (14,1) Absolutní změna hodnoty ppFEV1 od počáteční hodnoty (procentní body) (n = 134) (n = 273) 1,5 0,0254 0,5 0,2806 Prodloužení 72. týden (0,2; 2,9) (-0,4; 1,5) Prodloužení 96. týden (n = 75) (n = 147) 0,8 0,3495 0,5 0,4231 (-0,8; 2,3) (-0,7; 1,6) Relativní změna hodnoty ppFEV1 od počáteční hodnoty (%) (n = 134) (n = 273) Prodloužení 72. týden 2,6 0,0332 1,4 0,1074 (0,2; 5,0) (-0,3; 3,2) Prodloužení 96. týden (n = 75) (n = 147) 1,1 0,4415 1,2 0,2372 (-1,7; 3.9) (-0,8; 3,3) Počáteční hodnotaBMI (kg/m 2 )‡ 20,9 (2,8) 21,5 (3,0) Absolutní změna BMI od počáteční hodnoty (kg/m 2 ) (n = 145) (n = 289) Prodloužení 72. týden 0,62 < 0,0001 0,69 < 0,0001 (0,45; (0,56; 0,79) 0,81) Prodloužení 96. týden (n = 80) (n = 155) < 0,0001 0,96 < 0,0001 0,76 (0,81; (0,56; 1,11) 0;97) Počáteční hodnotaa cílový parametr Převedení z placeba na léčbu lumakaftorem 400 mg každých 12 h /ivakaftorem 250 mg každých12 h(n = 176)** lumakaftor 400 mg každých 12 h/ivakaftor 250 mg každých 12 h (n = 369)† Průměr(SD) Průměry metodou nejmenší ch čtverců(95% CI) hodnota p Průměr(SD) Průměry metodou nejmenší ch čtverců(95% CI) hodnota p Počáteční hodnota 70,4 68,3 skóre v respirační (18,5) (18,0) doméně CFQ-R (body)‡ Absolutní změna skóre v respirační doméně CFQ-R (body) Prodloužení 72. týden (n = 135) (n = 269) 3,3 0,0124 5,7 < 0,0001 (0,7; 5,9) (3,8; 7,5) Prodloužení 96. týden (n = 81) (n = 165) 0,5 0,7665 3,5 0,0018 (-2,7; 3,6) (1,3; 5,8) Počáteční hodnotaa cílový parametr Převedení z placeba na léčbu lumakaftorem 400 mg každých 12 h /ivakaftorem 250 mg každých12 h(n = 176)** lumakaftor 400 mg každých 12 h/ivakaftor 250 mg každých 12 h (n = 369)† Průměr(SD) Průměry metodou nejmenší ch čtverců(95% CI) hodnota p Průměr(SD) Průměry metodou nejmenší ch čtverců(95% CI) hodnota p Počet případů plicní exacerbace (příhody) ** † *** Počet příhod na 0,69 0,65 pacientorok (95% CI) (0,56; (0,56; (poměrný výskyt za 0,85) 0,75) 48 týdnů) Počet příhod 0,30 0,24 vyžadujících (0,22; (0,19; hospitalizaci na 0,40) 0,29) pacientorok (95% CI) (poměrný výskyt za 48 týdnů) Počet příhod 0,37 0,32 vyžadujících (0,29; (0,26; intravenózní 0,49) 0,38) antibiotickou terapii na pacientorok (95% CI) (poměrný výskyt za 48 týdnů) *Celkem 82 % (421 z 516 vhodných pacientů) dokončilo 72 týdnů této studie; 42 % dokončilo 96 týdnů. U většiny pacientů došlo k přerušení účasti z jiného důvodu než je bezpečnost. ** U pacientů převedených ze studie 809-103 a studie 809-104 (skupina užívající placebo převedena na lumakaftor/ivakaftor) byla celková expozice až 96 týdnů. Podávání lumakaftoru v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin této skupině pacientů je v souladu s doporučeným dávkováním. *** Poměrný výskyt příhod na pacientorok byl anualizován na 48 týdnů. † U pacientů převedených po studii 809-103 a studii 809-104 (skupina léčená lumakaftorem/ivakaftorem opět léčená lumakaftorem/ivakaftorem) byla celková expozice až 120 týdnů. Podávání lumakaftoru v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin této skupině pacientů je v souladu s doporučeným dávkováním. ‡ Počáteční hodnotou u pacientů převedených ze skupiy užívající placebo na léčbu lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin byla počáteční hodnota studie 809-105. Počáteční hodnotou u pacientů léčených lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin byla počáteční hodnota ze studií 809-103 a 809-104. Studie u pacientů s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR Studie 809-102 byla multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 2 se 125 pacienty s CF ve věku 18 let a staršími, u kterých byly zjištěny hodnoty ppFEV 1 40-90 včetně a kteří jsou nosiči mutace F508del na jedné alele a současně jsou na druhé alele nosiči mutace, o níž se předpokládá, že vede k nedostatečné tvorbě proteinu CFTR, nebo k CFTR, který in vitro neodpovídá na ivakaftor. Pacienti byli léčeni buď lumakaftorem/ivakaftorem (n = 62), nebo placebem (n = 63) souběžně s jejich předepsanou léčbou CF. Primárním cílovým parametrem bylo zlepšení funkce plic, stanovené jako průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV1 56. den v porovnání s počáteční hodnotou. Léčba lumakaftorem/ivakaftorem nevedla u pacientů s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, k významnému zlepšení hodnoty ppFEV1 v porovnání s placebem (léčebný rozdíl 0,60 [p = 0,5978]) ani k významnému zlepšení BMI nebo tělesné hmotnosti (viz bod 4.4 ). Pediatrická populace Studie u pacientů s CF ve věku 6 až méně než 12 let, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR Studie 809-109 byla placebem kontrolovaná klinická studie fáze 3, trvající 24 týdnů, s 204 pacienty s CF ve věku 6 až méně než 12 let (průměrný věk 8,8 let). Studie 809-109 hodnotila pacienty s očišťovacím indexem plic (lung clearance index, LCI2,5) ≥ 7,5 při úvodní screeningové návštěvě (průměrná LCI2,5 10,28 na počátku [rozmezí: 6,55 až 16,38]) a ppFEV1 ≥ 70 při screeningu (průměrná ppFEV1 89,8 na počátku [rozmezí: 48,6 až 119,6]). Pacienti k předepsané CF terapii dostávali buď lumakaftor 200 mg / ivakaftor 250 mg každých 12 hodin (n = 103) nebo placebo (n = 101). Pacietni, kteří měli 2 nebo více abnormálních výsledků funkčních jaterních testů (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3násobek ULN), nebo ALT nebo AST > 5násobek ULN, nebo celkový bilirubin > 2násobek ULN byli ze studie vyloučeni. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla absolutní změna LCI2,5 od počáteční hodnoty do 24. týdne. Klíčové sekundární parametry zahrnovaly průměrnou absolutní změnu hladiny chloridů v potu v 15. dni, 4. týdnu a 24. týdnu (viz Farmakodynamické účinky), absolutní změnu BMI ve 24. týdnu a absolutní změnu respirační domény CFQ-R od počátku do 24. týdne. Tyto výsledky jsou uvedeny níže v tabulce 8: Tabulka 8: Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledků ze studie 809-109 Placebo (n = 101) LUM 200 mg/IVA250 mg každých 12 h(n = 103) Primární cílový parametr Absolutní změna Léčebný rozdíl – -1,09 očišťovacího indexu plic (p < 0,0001) (LCI2.5) od počátkudo 24. týdne Změna v rámci skupiny 0,08(p = 0,5390) -1,01 (p < 0,0001) Klíčové sekundární cílové parametry* Léčebný rozdíl – 0,11 Absolutní změna BMI (p = 0,2522) ve 24. týdnu (kg/m 2 ) Změna v rámci skupiny 0,27 0,38 (p = 0,0002) (p < 0,0001) Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R do 24. týdne (body) Léčebný rozdíl – 2,5(p = 0,0628) Změna v rámci skupiny 3,0(p = 0,0035) 5,5(p < 0,0001) * Studie zahrnovala klíčové sekundární a ostatní sekundární parametry Předpokládaná procentuální hodnota FEV1 byla také vyhodnocena jako další klinicky významný sekundární cílový parametr. U pacientů, kteří dostávali lumakaftor/ivakaftor, byl léčebný rozdíl absolutní změny ppFEV1 od počáteční hodnoty do 24. týdne 2,4 (p = 0,0182). Pacienti s CF ve věku 6 let a starší ze studie 809-011 a studie 809-109 byli zařazeni do multicentrické, pokračovací prodloužené studie fáze 3 (studie 809-110). Tato prodloužená studie byla navržena k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby lumakaftorem/ivakaftorem. Z 262 pacientů, kterým byla podávána jakákoli léčba ve studii 809-011 nebo 809-109, byla 239 (91 %) pacientům podána aktivní léčba (pacientům ve věku 6 až méně než 12 let byl podáván lumakaftor v dávce 200 mg každých 12 hodin / ivakaftor v dávce 250 mg každých 12 hodin; pacientům ≥ 12 let byl podáván lumakaftor v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftor v dávce 250 mg každých 12 hodin) v prodloužené studii trvající až dalších 96 týdnů (tj. celkem až 120 týdnů) (viz bod 4.8 ). Výsledky sekundární účinnosti a poměrný výskyt příhod plicních exacerbací na pacientorok jsou uvedeny v tabulce 9. Tabulka 9: Dlouhodobý účinek lumakaftoru/ivakaftoru ve studii 809-110 Počáteční hodnota a cílovýparametr Převedení z placeba na léčbu lumakaftorem/ivakaftorem (P-L/I)(n = 96)* lumakaftor/ivakaftor – lumakaftor/ivakaftor (L/I-L/I)(n = 143)* Průměr (SD) Průměry metodou nejmenších čtverců(95% CI) Průměr(SD) Průměry metodou nejmenších čtverců(95% CI) n = 101 n = 128 Počáteční hodnota 10,24 LCI2,5‡ ** 10,26 (2,24) (2,42) Absolutní změna LCI2.5 oproti počáteční hodnotě (n = 69) (n = 88) Prodloužení 96.týden -0,86(-1,33; -0,38) -0,85(-1,25; -0,45) n = 101 n = 161 Počáteční 16,55 (1,96) 16,56 hodnota BMI (1,77) (kg/m 2 )‡ Absolutní změna BMI oproti počáteční hodnotě (kg/m 2 ) Prodloužení96. týden (n = 83)2,04(1,77; 2,31) (n = 130)1,78(1,56; 1,99) n = 78 n = 135 Počáteční 77,1 78,5 hodnota skóre (15,5) (14,3) v respirační doméně CFQ-R‡ (body) Absolutní změna skóre v respirační doméně CFQ-R (body) (n = 65) (n = 108) Prodloužení96. týden 6,6(3,1; 10,0) 7,4(4,8; 10,0) Počet případů plicní exacerbace (příhody) (studie 809-109 FAS a ROS) † n = 96 n = 103 Počet příhod na 0,30 0,45 pacientorok (0,21; 0,43) (0,33; 0,61) (95% CI) *Subjekty léčené placebem ve studii 809-109 (n = 96) a převedené na aktivní léčbu LUM/IVA v prodloužené studii (P-L/I). Subjekty léčené LUM/IVA v jedné z předchozích studií [studie 809-011 (n = 49) nebo studie 809-109 (n = 94)], které pokračovaly aktivní léčbou LUM/IVA v prodoužení (L/I-L/I). ‡Počáteční hodnota pro obě skupiny (P-L/I a L/I-L/I) byla počáteční hodnota ze studie 809-011 a studie 809-109 (předchozí studie) a odpovídající n odkazuje na sadu pro analýzu v předchozí studii. **Podstudie LCI zahrnovala 117 subjektů ve skupině L/I-L/I a 96 subjektů ve skupině P-L/I. † FAS (Full Analysis Set) = kompletní sada pro analýzu (n = 103) zahrnuje subjekty, kterým byl podáván L/I ve studii 809- 109 a ve studii 809-110, hodnoceno během kumulativního období studie pro L/I; ROS (Rollover Set) = pokračovací sada (n=96) zahrnovala subjekty, kterým bylo podáváno placebo ve studii 809-109 a L/I ve studii 809-110, hodnoceno během současného období studie ve studii 809-110. Studie 809-115: Studie bezpečnosti a snášenlivosti u pediatrických pacientů s CF ve věku 2 až 5 let, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR Ve studii 809-115 bylo hodnoceno 60 pacientů ve věku 2 až 5 let při screeningu (průměrný věk na začátku studie 3,7 roku). Podle tělesné hmotnosti v době screeningu byly pacientům navíc k jejich předepsané terapii CF podávány po 24 týdnů každých 12 hodin granule smíchané s jídlem v dávce 100 mg lumakaftoru / 125 mg ivakaftoru pro pacienty s tělesnou hmotností menší než 14 kg (n = 19) nebo 150 mg lumakaftoru / 188 mg ivakaftoru pro pacienty s tělesnou hmotností 14 kg nebo větší (n = 41). Aby mohlo být vyhodnoceno odeznění účinku léku, pacienti podstoupili po dvoutýdenním wash-out období následnou kontrolní návštěvu. Sekundární cílové parametry zahrnovaly absolutní změnu v hladinách chloridů v potu ve 24. týdnu oproti základní hodnotě a absolutní změnu v hladinách chloridů v potu ve 26. týdnu oproti 24. týdnu (viz Farmakodynamické účinky), stejně jako cílové parametry shrnuté v tabulce 10. Klinický význam rozsahu těchto změn u dětí ve věku 2 až 5 let s cystickou fibrózou nebyl u dlouhodobé léčby jednoznačně zjištěn. Tabulka 10: Souhrn sekundárních výstupů ze studie 809-115 Sekundární cílové parametry* LUM/IVA Absolutní změna indexu tělesné hmotnosti (BMI) oproti počáteční hodnotě n = 570,2795% CI: 0,07; 0,47; p = 0,0091 Absolutní změna z-skóre BMI k věku oproti počáteční hodnotě n = 570,2995% CI: 0,14; 0,45; p = 0,0003 Absolutní změna tělesné hmotnosti (kg) oproti počáteční hodnotě n = 571,495% CI: 1,2; 1,7; p < 0,0001 Absolutní změna z-skóre tělesné hmotnosti k věku oprotipočáteční hodnotě n = 570,2695% CI: 0,15; 0,38; p < 0,0001 Absolutní změna tělesné výšky (cm) oproti počáteční hodnotě n = 573,695% CI: 3,3; 3,9; p < 0,0001 Absolutní změna z-skóre tělesné výšky k věku oprotipočáteční hodnotě n = 570,0995% CI: 0,02; 0,15; p = 0,0104 Absolutní změna hladiny elastázy-1 ve stolici (FE-1) (µg/g) oproti počáteční hodnotě ** n = 3552,695% CI: 22,5; 82,7; p = 0,0012 Sekundární cílové parametry* LUM/IVA LCI 2,5 n = 17-0,5895% CI: -1,17; 0,02; p = 0,0559 Poznámka: hodnoty p v této tabulce jsou nominální. * U cílových parametrů v seznamu je absolutní změna oprotí počáteční hodnotě průměrná absolutní změna ve 24. týdnu oproti počáteční hodnotě. ** Všichni pacienti vykazovali na počátku studie insuficienci pankreatu. Tři ze 48 pacientů, jejichž počáteční hodnoty elastázy-1 ve stolici byly < 100 µg/g, dosáhli ve 24. týdnu hladiny ≥ 200 µg/g. Studie 809-122: Studie bezpečnosti a snášenlivosti u pediatrických pacientů s CF ve věku od 1 roku do méně než 2 let, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR V části B studie 809-122 byl primární cílový parametr bezpečnosti a snášenlivosti hodnocen u 46 pacientů po dobu 24 týdnů (průměrný věk na začátku studie 18,1 měsíce). Sekundárními hodnocenými cílovými parametry byly farmakokinetika a absolutní změna hladiny chloridů v potu oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu (viz Farmakodynamické účinky). Pacientům byly kromě předepsané léčby CF podávány podle jejich tělesné hmotnosti při screeningu granule smíchané s jídlem každých 12 hodin po dobu 24 týdnů v dávce 75 mg lumakaforu/94 mg ivakaforu (pacienti s tělesnou hmotností 7 kg až < 9 kg) nebo granule 100 mg lumakaforu/125 mg ivakaforu (pacienti s tělesnou hmotností 9 kg až < 14 kg) nebo granule 150 mg lumakaforu/188 mg ivakaforu (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 14 kg). Aby mohlo být vyhodnoceno odeznění účinku léku, pacienti podstoupili po dvoutýdenním wash-out období následnou kontrolní návštěvu. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Orkambi u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s cystickou fibrózou (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).