Оркамби®

Механизм действияБелок СFTR, продукт гена СFTR (cystic fibrosis transmembrane condactance regulator— регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (МВ) представляет собой хлорный канал, присутствующий на поверхности эпителиальных клеток большого количества органов. Мутация F508del гена СFTR вызывает главным образом нарушение процесса сворачивания белка СFTR, приводя к дефекту процессинга и транспорта и, как следствие, снижению его количества на поверхности клетки. Небольшое количество белка F508del-СFTR, которое достигает поверхности клетки, менее стабильно и имеет низкую способность открытия канала (дефектная воротная активность) по сравнению с белком СFTR дикого типа.Ивакафтор представляет собой потенциатор белка СFTR, облегчает перенос хлора, повышая способность открытия канала (или гейтинг) белка СFTR на поверхности клетки.Лумакафтор, корректор белка СFTR, улучшает конформационную стабильность белка F508del-СFTR, что приводит к увеличению процессинга и транспорта зрелого белка на поверхность клетки.Совместное воздействие ивакафтора и лумакафтора приводит к увеличению количества и повышению функциональной активности белка F508del-СFTR на поверхности клетки, способствуя усилению переноса ионов хлора.ФармакодинамикаВлияние на хлориды потаИзменение содержания хлорида пота в ответ на применение комбинации ивакафтор+лумакафтор оценивалось в 24-недельном открытом клиническом исследовании III фазы (исследование 8) у 60 пациентов с МВ в возрасте 2–5 лет (гомозиготных по мутацииF508del),которые получали ивакафтор 125 мг + лумакафтор 100 мг каждые 12 часов или комбинацию ивакафтор 188 мг + лумакафтор 150 мг каждые 12 часов в течение 24 недель. Лечение препаратом ивакафтор+лумакафтор приводило к снижению содержания хлорида пота в период с 4-й недели по 24-ю неделю. Среднее абсолютное изменение содержания хлорида пота на 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем составило −31,7 ммоль/л (95% ДИ: 35,7, 27,6; Р<0,0001). Кроме того, концентрация хлорида пота определялась после 2-недельного периода отмывки, чтобы оценить ответ на отмену препарата. Среднее абсолютное изменение хлорида пота с 24-й недели по 26-ю неделю после 2-недельного периода отмывки показало увеличение концентрации на 33,0 ммоль/л (95% ДИ: 28,9, 37,1; Р<0,0001). Это изменение представляет собой возврат к исходному уровню после периода вымывания препарата.Влияние на сердечно-сосудистую системуУменьшение частоты сердечных сокращений.В ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы максимальное снижение средней частоты сердечных сокращений на 6 ударов в минуту относительно исходного уровня регистрировалось в 1-й и 15-й день. После 4-й недели среди пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор, среднее уменьшение частоты сердечных сокращений варьировало от 1 до 2 ударов по сравнению с исходным уровнем. Процент пациентов со значениями частоты сердечных сокращений <50 ударов в минуту во время лечения составил 11% среди получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор по сравнению с 4,9% среди получавших плацебо пациентов.Влияние на интервал QТ.Влияние многократных доз ивакафтора 250 мг каждые 12 часов/лумакафтора 600 мг один раз в сутки и ивакафтора 450 мг каждые 12 часов/лумакафтора 1000 мг один раз в сутки на интервал QТс оценивали в рандомизированном, плацебо и активно-контролируемом (400 мг моксифлоксацина) исследовании с акцентом на оценку интервала QТ, проводимом в параллельных группах у 168 здоровых добровольцев. При применении ивакафтора 250 мг каждые 12 часов/лумакафтора 600 мг один раз в сутки и ивакафтора 450 мг каждые 12 часов/лумакафтора 1000 мг один раз в сутки значимых изменений в интервале QТс не наблюдалось. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (экспозиция, AUC) лумакафтора приблизительно в 2 раза выше у здоровых взрослых добровольцев по сравнению с экспозицией у пациентов с МВ.AUCивакафтора у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с МВ сходна. При приеме 2 раза в день равновесная плазменная концентрация ивакафтора и лумакафтора у здоровых добровольцев обычно достигалась по истечении приблизительно 7 дней лечения с коэффициентом накопления около 1,9 для лумакафтора. Экспозиция ивакафтора в равновесном состоянии была ниже, чем в первый день, благодаря индуцирующему эффекту лумакафтора на изофермент СYР3А.После перорального приема ивакафтора 250 мг + лумакафтора 400 мг каждые 12 ч с пищей средние (стандартное отклонение, СО) фармакокинетические параметры ивакафтора и лумакафтора в равновесном состоянии у пациентов с МВ составили: AUC0–12чи максимальная концентрация (Сmax) — 198 (64,8) мкг·ч/мл и 25,0 (7,96) мкг/мл для лумакафтора соответственно и 3,66 (2,25) мкг·ч/мл и 0,602 (0,304) мкг/мл для ивакафтора соответственно.После перорального применения только ивакафтора в дозе 150 мг каждые 12 ч с пищей средние показатели AUC0–12чи Сmaxв равновесном состоянии составили 9,08 (3,20) мкг·ч/мл и 1,12 (0,319) мкг/мл соответственно.Абсорбция.После многократного перорального приема лумакафтора экспозиция в целом повышалась пропорционально дозировке в диапазоне от 50 до 1000 мг каждые 24 ч. Экспозиция лумакафтора повышалась приблизительно в 2 раза при приеме с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом препарата натощак. Медиана (диапазон) времени достижения максимальной концентрации (Tmax) лумакафтора составляет приблизительно 4 ч (2,0; 9,0) при приеме с пищей. После многократного перорального применения ивакафтора в комбинации с лумакафтором экспозиция ивакафтора в целом повышалась с дозой от 150 мг каждые 12 ч до 250 мг каждые 12 ч. Экспозиция ивакафтора при приеме в комбинации с лумакафтором повышалась приблизительно в 3 раза при приеме с жиросодержащей пищей. Таким образом, комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует принимать вместе с жиросодержащей пищей. Медиана (диапазон)Tmaxивакафтора составляет приблизительно 4,0 ч (2,0; 6,0) при приеме с пищей.Распределение.Лумакафтор приблизительно на 99% связывается с белками плазмы крови, прежде всего с альбумином. После перорального приема с пищей 400 мг каждые 12 ч у пациентов с МВ средний кажущийся объем распределения в центральной и периферической камере (коэффициент вариации, выраженный в %) составил 23,5 л (48,7%) и 33,3 л (30,5%) соответственно.Ивакафтор приблизительно на 99% связывается с белками плазмы крови, прежде всего с α1-кислым гликопротеином и альбумином. После перорального приема ивакафтора 250 мг каждые 12 ч в комбинации с лумакафтором кажущийся объем распределения для центральной и периферической камеры составил 95,0 л (53,9%) и 201 л (26,6%), соответственно.Метаболизм.Ивакафтор метаболизируется в значительной степени. Данныеin vitroиin vivoпоказали, что ивакафтор в основном метаболизируется при участии изоферментов СYР3А. Метаболиты М1 и М6 являются двумя основными метаболитами ивакафтора у человека. Активность метаболита М1 составляет приблизительно 1/6 от таковой ивакафтора, и он считается фармакологически активным. Активность метаболита М6 составляет менее 1/50 таковой ивакафтора, и он не рассматривается в качестве фармакологически активного метаболита.Лумакафтор незначительно метаболизируется и выводится из организма человека через кишечник в неизмененном виде. Данныеin vitroиin vivoдемонстрируют, что лумакафтор в основном метаболизируется путем окисления и глюкуронирования.Выведение.После перорального применения лумакафтора бóльшая его часть (51%) выводится из организма в неизмененном виде через кишечник. Экскреция почками в неизмененном виде незначительная. Конечный период полувыведения (T1/2) составляет около 26 ч. Кажущийся клиренс (Сl/F) лумакафтора (коэффициент вариации %) составил 2,38 л/ч (29,4%) у пациентов с МВ. После перорального применения только ивакафтора бóльшая его часть (87,8%) выводится через кишечник в виде метаболитов. Выведение почками в неизмененном виде незначительное. У здоровых добровольцевT1/2ивакафтора при приеме в комбинации с лумакафтором составляет приблизительно 9 ч. Сl/F ивакафтора (коэффициент вариации %) при комбинации с лумакафтором составил 25,1 л/ч (40,5%) у пациентов с МВ.Фармакокинетика в особых группах пациентовПеченочная недостаточность.После многократного применения комбинации ивакафтор+лумакафтор в течение 10 дней пациенты с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью, 7–9 баллов) имели более высокую экспозицию (AUC0–12чприблизительно на 50% иCmaxприблизительно на 30%) по сравнению со здоровыми добровольцами, схожими по демографическим показателям. Таким образом, дозировка комбинации ивакафтор+лумакафтор должна быть снижена до 1 саше каждое утро и 1 саше каждый вечер через день у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью). Влияние печеночной недостаточности легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью, 5–6 баллов) на фармакокинетику лумакафтора, применяемого в комбинации с ивакафтором, не изучалось, но ожидается, что повышение экспозиции будет составлять менее 50%. Поэтому у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется.Исследования не проводились у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10–15 баллов), но ожидается, что экспозиция будет выше, чем у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Поэтому у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует применять с осторожностью в максимальной дозе 1 саше или менее в день после тщательной оценки соотношения риска и пользы лечения пациентов с тяжелыми печеночными нарушениями.Почечная недостаточность.Фармакокинетические исследования комбинации ивакафтор+лумакафтор не проводились у пациентов с нарушением функции почек.В фармакокинетическом исследовании у человека при применении только лумакафтора выведение лумакафтора и его метаболитов почками было минимальным (только 8,6% от общей радиоактивности обнаружено в моче, при этом 0,18% в неизмененном виде). В фармакокинетическом исследовании ивакафтора наблюдалось минимальное выведение ивакафтора и его метаболитов почками (6,6% от общей радиоактивности). Таким образом, у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы комбинации ивакафтор+лумакафтор не требуется. Однако при применении комбинации у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или при терминальной стадии заболевания почек следует соблюдать осторожность.Пол.Влияние пола оценивали с использованием популяционного фармакокинетического анализа данных клинических исследований применения лумакафтора в комбинации с ивакафтором. Результаты свидетельствуют об отсутствии клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах лумакафтора и ивакафтора между мужчинами и женщинами. Отсутствует необходимость коррекции дозы комбинации ивакафтор+лумакафтор в зависимости от пола.Детский возраст.Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал сходную со взрослыми экспозицию у детей. Информация представлена в таблице 1.Таблица 1Средняя (SD) экспозиция ивакафтора и лумакафтора по возрастным группамВозрастная группаДозаСредняя(SD) AUCss(мкг/мл·ч) ивакафтораСредняя (SD) AUCss(мкг/мл·ч) лумакафтораДетский возраст 2–5 лет и масса тела менее 14 кгОдно саше ивакафтор 125 мг + лумакафтор 100 мг каждые 12 ч5,92 (4,61)180 (45,5)Детский возраст 2–5 лет и масса тела 14 кг или болееОдно саше ивакафтор 188 мг + лумакафтор 150 мг каждые 12 ч5,90 (1,93)217 (48,6) Гранулы от белого до почти белого цвета. Фармакологическое действиеРегулирующее трансмембранную проводимость для хлоридов при муковисцидозе.