Orkambi 100 mg/125 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá respiračného systému; ATC kód: R07AX30 Mechanizmus účinku Proteín CFTR je chloridový kanál prítomný na povrchu epitelových buniek vo viacerých orgánoch. Mutácia F508del vplýva na proteín CFTR viacerými spôsobmi, primárne zapríčinením defektu bunkového spracovania a transportu, ktorý znižuje množstvo CFTR na bunkovom povrchu. Malé množstvo F508del-CFTR, ktoré sa dostane na bunkový povrch, má malú schopnosť otvárať kanál (porucha vrátkovania). Lumakaftor je korektor CFTR, ktorý účinkuje priamo na mutáciu F508del-CFTR za účelom zlepšenia bunkového spracovania a transportu, čím zvyšuje množstvo funkčného CFTR na bunkovom povrchu. Ivakaftor je potenciátor CFTR, ktorý uľahčuje zvýšenie transportu chloridov potencovaním schopnosti otvárať kanál (alebo vrátkovania) proteínu CFTR na bunkovom povrchu. Kombinovaným efektom lumakaftoru a ivakaftoru je zvýšenie množstva a funkcie F508del-CFTR na bunkovom povrchu vedúce k zvýšeniu transportu chloridov. Presný spôsob, akým lumakaftor zlepšuje bunkové spracovanie a transport F508del-CFTR, a ivakaftor potencuje F508del-CFTR, nie je známy. Farmakodynamické účinky Účinky na chloridy v pote Zmeny chloridov v pote ako odpoveď na lumakaftor samotný alebo v kombinácii s ivakaftorom boli hodnotené v dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní fázy 2 u pacientov s CF vo veku 18 rokov a starších. V tomto skúšaní 10 pacienti (homozygotní nosiči mutácie F508del-CFTR) dokončili užívanie lumakaftoru samotného v dávke 400 mg každých 12 hod po dobu 28 dní nasledované pridaním ivakaftoru 250 mg každých 12 hod po dobu 28 dní a 25 pacienti (homozygotní alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del) dokončili užívanie placeba. Rozdiel medzi liečbou samotným lumakaftorom 400 mg každých 12 hod a placebom, hodnotený ako stredná zmena chloridov v pote od východiskovej hodnoty po 28. deň, bol štatisticky významný -8,2 mmol/l (95 % CI: -14, -2). Rozdiel medzi liečbou kombináciou lumakaftor 400 mg/ivakaftor 250 mg každých 12 hod a placebom, hodnotený ako stredná zmena chloridov v pote od východiskovej hodnoty po 56. deň, bol štatisticky významný -11 mmol/l (95 % CI: -18, -4). V skúšaní 809-109 (pozriKlinická účinnosť a bezpečnosť) u pacientov vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del génu CFTR, bol rozdiel v liečbe (priemer stanovený metódou najmenších štvorcov) v chloridoch v pote ako priemer absolútnej zmeny v 24. týždni v porovnaní s placebom -24,9 mmol/l (nominálna P hodnota < 0,0001). Rozdiel v liečbe (priemer stanovený metódou najmenších štvorcov) v chloridoch v pote ako priemer absolútnej zmeny v 15. dni a v 4. týždni v porovnaní s placebom bol -20,8 mmol/l (95% CI: -23,4; -18,2; nominálna P hodnota < 0,0001). Zmeny v FEV1 Zmeny v ppFEV1 v odpovedi na lumakaftor samostatne alebo v kombinácii s ivakaftorom boli tiež hodnotené v dvojito zaslepenom placebom kontrolovanom skúšaní fázy 2 u pacientov s CF vo veku 18 rokov a starších. Rozdiel medzi liečbou lumakaftorom 400 mg každých 12 hodín samotným a placebom, hodnotený ako stredná absolútna zmena ppFEV1, bol -4,6 percentuálnych bodov (95 % CI: -9,6; 0,4) od východiskového stavu do 28. dňa, 4,2 percentuálnych bodov (95 % CI: -1,3; 9.7) od východiskového stavu do 56. dňa a 7,7 percentuálnych bodov (95 % CI: 2,6; 12,8; štatisticky významné) odo dňa 28. až 56. dňa (po pridaní ivakaftoru k lumakaftorovej monoterapii). Zníženie tepovej frekvencie V priebehu 24 týždňov trvajúcich, placebom kontrolovaných štúdií fázy 3 bol pozorovaný maximálny pokles priemernej srdcovej frekvencie o 6 úderov za minútu (beats per minute, bpm) od východiskovej úrovne v 1. a 15. deň, približne 4 až 6 hodín po podaní. V období po 15. dni nebol srdcový tep po podaní v týchto štúdiách sledovaný. Od 4. týždňa bola zmena priemernej tepovej frekvencie pred podaním v rozmedzí od 1 do 2 bpm pod východiskovú úroveň u pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom. Percento pacientov s hodnotami srdcovej frekvencie < 50 bpm počas liečby bolo 11 % u pacientov, ktorí dostávali lumakaftor/ivakaftor, v porovnaní so 4,9 % u pacientov, ktorí dostávali placebo. Elektrofyziológia srdca Počas klinickej štúdie s lumakaftorom 600 mg jedenkrát denne/ivakaftorom 250 mg každých 12 hodín a lumakaftorom 1 000 mg jedenkrát denne /ivakaftorom 450 mg každých 12 hodín, ktorá dôkladne hodnotila QT sa nepozorovali žiadne klinicky významné zmeny QTc intervalu alebo krvného tlaku. Klinická účinnosť a bezpečnosť Skúšania u pacientov s CF vo veku 12 rokov a starších, ktorí sú homozygotní nosiči mutácie F508del v géne CFTR Účinnosť lumakaftoru/ivakaftoru u pacientov s CF, ktorí sú homozygotní nosiči mutácie F508del v géne CFTR bola hodnotená v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s 1 108 klinicky stabilnými pacientmi s CF, z ktorých 737 pacientov bolo randomizovaných k užívaniu lumakaftoru/ivakaftoru. Pacienti v oboch skúšaniach boli randomizovaní v pomere 1:1:1 a dostávali lumakaftor 600 mg jedenkrát denne/ivakaftor 250 mg každých 12 hod, lumakaftor 400 mg každých 12 hod/ivakaftor 250 mg každých 12 hod alebo placebo. Pacienti užívali študovaný liek s jedlom obsahujúcim tuky po dobu 24 týždňov navyše k predpísanej terapii CF (napr. bronchodilatátory, inhalačné antibiotiká, dornáza alfa a hypertonický roztok chloridu sodného). Pacienti z týchto skúšaní boli vhodní k zaradeniu do zaslepenej predĺženej štúdie. Skúšanie 809-103 hodnotilo 549 pacientov s CF vo veku 12 rokov a starších (priemerný vek 25,1 rokov) s percentom predpokladaného FEV1 (ppFEV1) pri skríningu medzi 40 - 90 (stredná hodnota na začiatku štúdie ppFEV1 60,7 [rozmedzie: od 31,1 do 94,0]). Skúšanie 809-104 hodnotilo 559 pacientov vo veku 12 rokov a starších (priemerný vek 25,0 rokov) s ppFEV1 pri skríningu medzi 40 - 90 (stredný ppFEV1 na počiatku 60,5 [rozmedzie: od 31,3 do 99,8]). Pacienti s anamnézou kolonizácie organizmami ako Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa alebo Mycobacterium abscessus alebo ktorí mali 3 alebo viac abnormálnych funkčných pečeňových testov (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3-násobok ULN alebo celkový bilirubín ≥ 2-násobok ULN) boli vyradení. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v obidvoch štúdiách bola absolútna zmena ppFEV1 od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni. Ďalšie premenné účinnosti, ktoré boli zahrnuté, sú relatívna zmena ppFEV1 od východiskovej hodnoty, absolútna zmena BMI od východiskovej hodnoty, absolútna zmena respiračnej domény dotazníku CFQ-R od východiskovej hodnoty, podiel pacientov, ktorí dosiahli ≥ 5 % relatívnej zmeny od východiskovej hodnoty ppFEV1 v 24. týždni a množstvo pulmonálnych exacerbácií (zahŕňajúcich tie, ktoré vyžadovali hospitalizáciu alebo intravenóznu antibiotickú terapiu) do 24. týždňa. V obidvoch skúšaniach viedla liečba lumakaftorom/ivakaftorom k štatisticky významnému zlepšeniu ppFEV1 (tabuľka 6). Stredné zlepšenie ppFEV1 bolo prudké na začiatku (15. deň) a udržalo sa po celú dobu 24-týždňovej liečby. V 15. dni bol rozdiel medzi liečbou lumakaftorom 400 mg/ivakaftorom 250 mg každých 12 hod a placebom v strednej absolútnej zmene (95 % CI) ppFEV1 od východiskovej hodnoty 2,51 percentuálnych bodov združených skúšaní 809-103 a 809-104 (P < 0,0001). Zlepšenie v ppFEV1 bolo pozorované bez ohľadu na vek, závažnosť ochorenia, pohlavie a zemepisný región. Fáza 3 skúšania lumakaftoru/ivakaftoru zahŕňala 81 pacientov s ppFEV1 < 40 na začiatku štúdie. Rozdiel v liečbe v tejto podskupine bol porovnateľný s podskupinou pacientov s ppFEV1 ≥ 40. V 24. týždni bol rozdiel medzi liečbou lumakaftorom 400 mg/ivakaftorom 250 mg každých 12 hod a placebom v strednej absolútnej zmene (95 % CI) ppFEV1 od východiskovej hodnoty v združených skúšaniach 809-103 a 809-104 3,39 percentuálnych bodov (P = 0,0382) pre pacientov s ppFEV1 < 40 a 2,47 percentuálnych bodov (P < 0,0001) pre pacientov s ppFEV1 ≥ 40. Tabuľka 6: Súhrn primárnych a kľúčových sekundárnych výsledkov v skúšaní 809-103 a skúšaní 809-104* Skúšanie 809-103 Skúšanie 809-104 Združené(skúšanie 809-103a skúšanie 809-104) Placebo (n = 184) LUM 400 mgkaždých12 hod/IVA250 mg každých 12 hod(n = 182) Placebo (n = 187) LUM 400 mgkaždých12 hod/IVA250 mg každých 12 hod(n = 187) Placebo (n = 371) LUM 400 mgkaždých12 hod/IVA250 mg každých 12 hod(n = 369) Absolútna zmena v ppFEV 1v 24. týždni(percentuálne body) Rozdielv liečbe – 2,41(P = 0,0003) † – 2,65(P = 0,0011) † – 2,55(P < 0,0001) Rozdiel v rámci skupiny -0,73(P = 0,2168) 1,68(P = 0,0051) -0,02(P = 0,9730) 2,63(P < 0,0001) -0,39(P < 0,3494) 2,16(P < 0,0001) Relatívnazmenav ppFEV1v 24. týždni(%) Rozdielv liečbe – 4,15(P = 0,0028) † – 4,69(P = 0,0009) † – 4,4(P < 0,0001) Rozdielv rámci skupiny -0,85(P = 0,3934) 3,3(P = 0,0011) 0,16(P = 0,8793) 4,85(P < 0,0001) -0,34(P = 0,6375) 4,1(P < 0,0001) Absolútnazmenav BMIv 24. týždni (kg/m 2 ) Rozdielv liečbe – 0,13(P = 0,1938) – 0,36(P < 0,0001) † – 0,24(P = 0,0004) Rozdielv rámci skupiny 0,19(P = 0,0065) 0,32(P < 0,0001) 0,07(P = 0,2892) 0,43(P < 0,0001) 0,13(P = 0,0066) 0,37(P < 0,0001) Absolútna zmena v CFQ-Rrespiračnej domény Skórev 24. týždni (body) Rozdielv liečbe – 1,5(P = 0,3569) – 2,9(P = 0,0736) – 2,2(P = 0,0512) Rozdiel v rámci skupiny 1,1(P = 0,3423) 2,6(P = 0,0295) 2,8(P = 0,0152) 5,7(P < 0,0001) 1,9(P = 0,0213) 4,1(P < 0,0001) Podiel pacientov s ≥ 5 % relatívnym rozdielom v ppFEV 1v 24. týždni % 25 % 32 % 26 % 41 % 26 % 37 % Pomeršancí – 1,43(P = 0,1208) – 1,90(P = 0,0032) – 1,66(P = 0,0013) Počet pulmonálny ch exacerbácií počas24 týždňov Počet príhod (pomerný výskytza 48 týžd.) 112(1,07) 73 (0,71) 139(1,18) 79 (0,67) 251(1,14) 152 (0,70) Relatívneriziko – 0,66(P = 0,0169) – 0,57(P = 0,0002) – 0,61(P < 0,0001) *V každej štúdii bolo vykonané hierarchické testovanie v rámci každej aktívnej liečebnej skupiny na primárne a sekundárne koncové ukazovatele oproti placebu; pri každom kroku, P ≤ každe a všetky predchádzajúce testy tiež spĺňali túto hodnotu významnosti, ktorá bola požadovaná. †Ukazovatele štatistickej významnosti sa potvrdili v hierarchickom testovaní. V 24. týždni bol podiel pacientov bez pulmonálnej exacerbácie významne vyšší pre pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom v porovnaní s placebom. V združenej analýze bolo relatívne riziko exacerbácie počas 24 týždňov u jedincov liečených lumakaftorom/ivakaftorom (lumakaftor 400 mg/ivakaftor 250 mg každých 12 hod; n = 369) 0,61 (P < 0,0001), predstavujúce relatívne zníženie o 39 % oproti placebu. Počet prípadov za rok, anualizovaného do 48 týždňov bol 0,70 v skupine s lumakaftorom/ivakaftorom a 1,14 v skupine s placebom. Liečba lumakaftorom/ivakaftorom významne znížila riziko exacerbácií vyžadujúcich hospitalizáciu oproti placebu o 61 % (relatívne riziko = 0,39; P < 0,0001; počet prípadov za 48 týždňov 0,17 pre lumakaftor/ivakaftor a 0,45 pre placebo) a znížila exacerbácie vyžadujúce liečbu intravenóznymi antibiotikami o 56 % (relatívne riziko = 0,44; P < 0,0001; počet prípadov za 48 týždňov 0,25 pre lumakaftor/ivakaftor a 0,58 pre placebo). Tieto výsledky neboli považované za štatisticky významné v rámci hierarchických testov jednotlivých štúdií. Dlhodobé pokračovacie skúšanie bezpečnosti a účinnosti Skúšanie 809-105 bola multicentrická, pokračovacia, predĺžená štúdia fázy 3 s paralelnými skupinami pre pacientov s CF, ktorá zahŕňala pacientov vo veku 12 rokov a starších zo skúšania 809-103 a skúšania 809-104. Toto predĺžené skúšanie bola navrhnuté za účelom zhodnotiť bezpečnosť a účinnosť dlhodobej liečby lumakaftorom/ivakaftorom. Z 1 108 pacientov, ktorí dostali akúkoľvek liečbu v skúšaní 809-103 alebo 809-104, dostávalo 1 029 (93 %) pacientov dávku a aktívnu liečbu (lumakaftor 600 mg raz denne/ivakaftor 250 mg každých 12 hod alebo lumakaftor 400 mg každých 12 hod/ivakaftor 250 mg každých 12 hod) v skúšaní 809-105 počas ďalších až 96 týždňov (t.j. celkovo až 120 týždňov). Primárna analýza účinnosti tejto predlženej štúdie zahŕňala údaje do týždňa 72 skúšania 809-105 a analýza senzitivity zahŕňala údaje do týždňa 96 skúšania 809-105. Pacienti liečení lumakaftorom/ivakaftorom v skúšaní 809-103 alebo v skúšaní 809-104 preukázali účinok, ktorý bol udržiavaný s ohľadom na východiskovú hodnotu po ďalších 96 týždňoch počas skúšania 809-105. U pacientov, ktorí prešli z placeba na aktívnu liečbu boli pozorované podobné zmeny ako u pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom v skúšaní 809-103 alebo skúšaní 809-104 (pozri tabuľku 6). Výsledky zo skúšania 809-105 sú zhrnuté na obrázku 1 a v tabuľke 7. Absolútna zmena ppFEV1, Priemery merané metódou najmenších štvorcové (95% CI) Obrázok 1. Absolútna zmena od východiskovej hodnoty v percentách predpokladaného FEV1 pri každej návšteve† Zač Ď Týž Týž Týž Týž Predlž. Predlž. Predlž. Predlž. Predlž. Predlž. Predlž. Predlž. Predlž. Predlž. 15 4 8 16 24 Ď15 týž 8 týž 16 týž 24 týž 36 týž 48 týž 60 týž 72 týž 84 týž 96 Návšteva LUM 400 mg každých 12 hod/IVA 250 mg každých 12 hod Placebo/LUM 400 mg každých12 hod/IVA 250 mg každých 12 hod Placebo † zo skúšaní 809-103, 809-104 a 809-105. Tabuľka 7: Dlhodobý účinok lumakaftoru/ivakaftoru v skúšaní 809-105* Východiskovéa koncové ukazovatele Placebo s prechodom na lumakaftor 400 mg každých 12 hod/ivakaftor 250 mg každých12 hod (n=176)** lumakaftor 400 mg každých12 hod/ ivakaftor 250 mg každých12 hod (n=369)† Priemer(SD) Priemer y stanoven é metódou najmenší ch štvorcov (95 % CI) Phodnota Priemer(SD) Priemer y stanoven é metódou najmenší ch štvorcov (95 % CI) Phodnota Východisková 60,2 60,5 hodnota ppFEV1 ‡ (14,7) (14,1) Absolútna zmena od východiskovej hodnoty ppFEV1 (percentuálne body) Týždeň 72 predĺženia (n = 134) (n = 273) 1,5(0,2; 2,9) 0,0254 0,5(-0,4; 0,2806 1,5) Týždeň 96 predĺženia (n = 75)0,8 0,3495 (n = 147)0,5 0,4231 (-0,8; (-0,7; 2,3) 1,6) Relatívna zmena od východiskovej hodnoty ppFEV1 (%) Týždeň 72 predĺženia (n = 134) (n = 273) 2,6(0,2; 5,0) 0,0332 1,4(-0,3; 0,1074 3,2) Týždeň 96 predĺženia (n = 75) 0,4415 (n = 147) 0,2372 1,1 1,2 (-1,7; (-0,8; 3,9) 3,3) Východiskové BMI (kg/m 2 )‡ 20,9 (2,8) 21,5(3,0) Absolútna zmena od východiskového BMI (kg/m 2 ) Týždeň 72 predĺženia (n = 289)0,69(0,56;0,81) (n = 145) 0,62 < 0,0001 < 0,0001 (0,45; 0,79) Týždeň 96 predĺženia (n = 80) < 0,0001 (n = 155) < 0,0001 0,76 0,96 (0,56; (0,81; 0,97) 1,11) Východiskové CFQ-R 70,4 68,3 skóre respiračnejdomény (body)‡ (18,5) (18,0) Absolútna zmena CFQ-R skóre respiračnej domény (body) Týždeň 72 predĺženia (n = 135) (n = 269) 3,3(0,7; 5,9) 0,0124 5,7(3,8; 7,5) < 0,0001 (n = 165) Týždeň 96 predĺženia (n = 81) 0,7665 (n = 165) 0,0018 0,5 3,5 (-2,7; (1,3; 5,8) 3,6) Počet pulmonálnych exacerbácií (udalosti) ** † *** Počet udalostí na 0,69 0,65 pacientorok (95 % CI)(pomerný výskyt za 48 týždňov) (0,56;0,85) (0,56;0,75) Počet udalostí 0,30 0,24 vyžadujúcichhospitalizáciu na pacientorok (95 % CI) (0,22;0,40) (0,19;0,29) (pomerný výskyt za 48 týždňov) Počet udalostí 0,37 0,32 vyžadujúcichantibiotiká intravenózne na (0,29;0,49) (0,26;0,38) pacientorok (95 % CI) (pomerný výskyt za 48 týždňov) *Celkovo 82 % (421 z 516 vhodných pacientov) dokončilo 72 týždňov tejto štúdie; 42 % dokončilo 96 týždňov. U väčšiny pacientov došlo k prerušeniu liečby z iných ako bezpečnostných dôvodov. ** Celková expozícia u pacientov prevedených zo skúšaní 809-103 a 809-104 (skupina prevedená z placebo na lumakaftor/ivakaftor) bola až 96 týždňov. Podanie lumakaftoru 400 mg každých 12 hodín/ivakaftoru 250 mg každých 12 hodín v dávkovacej skupine je konzistentné s odporučeným dávkovaním. *** Počet prípadov na pacientorok bol anualizovaný na 48 týždňov. † Celková expozícia u pacientov prevedených zo skúšaní 809-103 a 809-104 (skupina pokračovala v používaní kombinácie lumakaftor/ivakaftor) bola až 120 týždňov. Podanie lumakaftoru 400 mg každých 12 hodín/ivakaftoru 250 mg každých 12 hodín v dávkovacej skupine je konzistentné s odporučeným dávkovaním. ‡ Za východiskové hodnoty pre skupinu prevedenú z placeba na lumakaftor 400 mg každých 12 hodín/ivakaftoru 250 mg každých 12 hodín sa brala východisková hodnota zo skúšania 809-105. Za východiskové hodnoty pre skupinu na lumakaftore 400 mg každých 12 hodín/ivakaftore 250 mg každých 12 hodín sa brala východisková hodnota zo skúšaní 809-103 a 809-104. Skúšanie u pacientov s CF, ktorí sú heterozygotní nosiči mutácie F508del v géne CFTR Skúšanie 809-102 bolo multicentrické, dvojito zaslepené, randomizované, placebom kontrolované skúšanie fázy 2 pre 125 pacientov s CF vo veku 18 rokov a starších, ktorí majú ppFEV 1 od 40 do 90 vrátane, a majú mutáciu F508del na jednej alele plus druhú alelu s mutáciou predpovedajúcou nedostatok produkcie CFTR alebo CFTR, ktoré nereaguje na ivakaftor in vitro. Pacienti užívali buď lumakaftor/ivakaftor (n = 62) alebo placebo (n = 63) navyše k svojej predpísanej terapii CF. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo zlepšenie funkcie pľúc určené ako stredná hodnota absolútneho rozdielu ppFEV 1 medzi východiskovou hodnotou a hodnotou v 56. deň. Liečba lumakaftorom/ivakaftorom nemala za následok významné zlepšenie ppFEV 1 v porovnaní s placebom u pacientov s CF, heterozygotných nosičov mutácie F508del v géne CFTR (rozdiel v liečbe 0,60 [P = 0,5978]) a žiadne významné zlepšenie BMI alebo hmotnosti (pozri časť 4.4 ). Pediatrická populácia Skúšanie u pacientov s CF vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov, ktorí sú homozygotní nosiči mutácie F508del v géne CFTR Skúšanie 809-109 bola 24-týždňová, placebom kontrolovaná klinická štúdia fázy 3 u 204 pacientov s CF vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov (priemerný vek 8,8 rokov). Skúšanie 809-109 hodnotilo osoby s indexom pľúcneho klírensu (lung clearance index- LCI2,5) ≥ 7,5 pri skríningu pri prvej návšteve (priemer LCI2,5 bol 10,28 pred začiatkom liečby [rozmedzie: 6,55 až 16,38]) a ppFEV1 ≥ 70 pri skríningu (priemer ppFEV1 bol 89,8 pred začiatkom liečby [rozmedzie: 48,6 až 119,6]). Pacienti dostávali buď lumakaftor 200 mg/ivakaftor 250 mg každých 12 hodín (n = 103) alebo placebo (n = 101) okrem ich predpísanej liečby CF. Pacienti, ktorí mali 2 alebo viackrát vyššie hodnoty funkčných pečeňových testov (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3-krát ULN), alebo ALT alebo AST > 5-krát ULN alebo celkový bilirubín > 2-krát ULN boli vylúčení. Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bola absolútna zmena v LCI2,5 od východiskovej hodnoty do 24. týždňa. Sekundárny kľúčový koncový ukazovateľ zahŕňal priemer absolútnej zmeny chloridov v pote od východiskovej hodnoty do 15. dňa, 4. týždňa a 24. týždňa (pozri Farmakodynamické vlastnosti), absolútnu zmenu BMI od východiskovej hodnoty v 24. týždni, absolútnu zmenu v CFQ-R respiračnej domény od východiskovej hodnoty do 24. týždňa. Tieto výsledky sú zhrnuté v tabuľke 8 nižšie: Tabuľka 8: Súhrn primárnych a kľúčových sekundárnych výsledkov v skúšaní 809-109 Placebo (n = 101) LUM 200 mg/IVA250 mg každých12 hod(n = 103) Primárny koncový ukazovateľ Absolútna zmena v indexepľúcneho klírensu (LCI2,5) od Rozdiel v liečbe – -1,09(P < 0,0001) východiskovej hodnoty do24. týždňa Zmena vrámci skupiny 0,08(P = 0,5390) -1,01 (P < 0,0001) Kĺúčové sekundárne koncové body* Rozdiel v liečbe – 0,11 Absolútna zmena v BMI (P = 0,2522) v týždni 24 (kg/m 2 ) Zmena v rámci skupiny 0,27 0,38 (P = 0,0002) (P < 0,0001) Absolútna zmena v skóre CFQ-R respiračnej domény do 24. týždňa (body) Rozdiel v liečbe – 2,5(P = 0,0628) Zmena v rámci skupiny 3,0(P = 0,0035) 5,5(P < 0,0001) * Skúšanie obsahovalo kľúčový sekundárny a ďalšie sekundárne koncové ukazovateľe. Percentuálny predpoklad FEV1 bol tiež vyhodnotený ako klinicky zmysluplný ďalší sekundárny koncový bod. U pacientov s lumakaftorom/ivakaftorom bol rozdiel v liečbe pre absolútnu zmenu v ppFEV1 od východiskovej hodnoty do 24. týždňa 2,4 (P = 0,0182). Pacienti s CF vo veku 6 rokov a starší zo skúšania 809-011 a skúšania 809-109 boli zaradení do multicentrickej, pokračovacej predĺženej štúdie fázy 3 (skúšanie 809-110). Toto predĺžené skúšanie bolo navrhnuté za účelom zhodnotenia bezpečnosti a účinnosti dlhodobej liečby lumakaftorom/ivakaftorom. Z 262 pacientov, ktorí boli liečení akoukoľvek liečbou v skúšaní 809-011 alebo v skúšaní 809-109, bolo 239 (91 %) pacientov liečených aktívnou liečbou (pacientom vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov bol podávaný lumakaftor 200 mg každých 12 hod/ivakaftor 250 mg každých 12 hod; pacientom vo veku ≥ 12 rokov bol podávaný lumakaftor 400 mg každých 12 hod/ivakaftor 250 mg každých 12 hod) v predĺženej štúdii počas ďalších až 96 týždňov (t. j. celkovo až 120 týždňov) (pozri časť 4.8 ). Výsledky sekundárnej účinnosti a počet prípadov pľúcnej exacerbácie na pacientorok sú uvedené v tabuľke 9. Tabuľka 9: Dlhodobý účinok lumakaftoru/ivakaftoru v skúšaní 809-110 Východisková hodnota a koncový ukazovateľ Placebo s prechodom na lumakaftor/ivakaftor(P-L/I) (n=96)* lumakaftor/ivakaftor - lumakaftor/ivakaftor (L/I-L/I)(n=143)* Priemer (SD) Priemery stanovené metódou najmenších štvorcov(95 % CI) Priemer (SD) Priemery stanovené metódou najmenších štvorcov (95 % CI) n = 101 n = 128 Východiskováhodnota LCI2,5 ‡ ** 10,26 (2,24) 10,24 (2,42) Absolútna zmena od východiskovej hodnoty LCI2,5 Týždeň 96 predĺženia (n = 69)-0,86(-1,33; -0,38) (n = 88)-0,85(-1,25; -0,45) n = 101 n = 161 Východisková hodnota BMI (kg/m 2 )‡ 16,55 (1,96) 16,56 (1,77) Absolútna zmena od východiskovej hodnoty BMI (kg/m 2 ) Týždeň 96 predĺženia (n = 83)2,04(1,77; 2,31) (n =130)1,78(1,56; 1,99) n = 78 n = 135 Východiskováhodnota CFQ-R‡skóre respiračnej domény (body) 77,1(15,5) 78,5(14,3) Absolútna zmena CFQ-R skóre respiračnej domény (body) Týždeň 96 predĺženia (n = 65)6,6(3,1; 10,0) (n = 108)7,4(4,8; 10,0) Počet pulmonálnych exacerbácií (udalosti) (skúšanie 809-109 FAS a ROS) † Počet udalostí na pacientorok (95 % CI) n = 960,30(0,21; 0,43) n = 1030,45(0,33; 0,61) *Jedinci, ktorí dostávali placebo v skúšaní 809-109 (n = 96) a prešli na aktívnu liečbu LUM/IVA v predĺženej štúdii (P- L/I). Jedinci, ktorí boli liečení LUM/IVA v niektorej z pôvodných štúdií [skúšanie 809-011 (n = 49) alebo skúšanie 809-109 (n = 94)] a pokračovali v aktívnej liečbe LUM/IVA v predĺžení (L/I-L/I). ‡Východisková hodnota pre obe skupiny (P-L/I a L/I-L/I) bola východisková hodnota v skúšaní 809-011 a skúšaní 809- 109 (pôvodná štúdia) a zodpovedajúce n sa vzťahuje na súbor pre analýzu v pôvodných štúdii. **Podštúdia LCI zahŕňala 117 jedincov v skupine L/I-L/I a 96 jedincov v skupine P-L/I. †FAS = set pre úplnú analýzu (n = 103) zahŕňal jedincov, ktorí boli liečení L/I v skúšaní 809-109 a skúšaní 809-110, s hodnotením celkového obdobia štúdie L/I; ROS = pokračovací súbor (n = 96) zahŕňal jedincov, ktorým bolo podávané placebo v skúšaní 809-109 a L/I v skúšaní 809-110, s hodnotením obdobia aktuálneho skúšania 809-110. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Orkambi v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s cystickou fibrózou. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 .