Abilify Maintena

Фармакотерапевтична група: Психолептици, други антипсихотици, ATC код: N05AX12 Механизъм на действие Предполага се, че ефикасността на арипипразол при шизофрения и Биполярно разстройство тип I се медиира чрез комбинация от частичен агонизъм спрямо допаминовите D2 и серотониновите 5-HT1A рецептори и антагонизъм спрямо серотониновите 5-HT2A рецептори. Арипипразол проявява антагонистични свойства в животински модели на допаминергична хиперактивност и агонистични свойства в животински модели на допаминергична хипоактивност. Арипипразол проявява висок афинитет на свързване in vitro към допаминовите D2 и D3, серотониновите 5-HT1A и 5-HT2A рецептори и умерен афинитет към допаминовите D4, серотониновите 5-HT2C и 5-HT7, алфа-1 адренергичните и хистаминовите H1 рецептори. Арипипразол проявява и умерен афинитет на свързване към мястото за обратно поемане на серотонин и липсва значим афинитет към мускариновите рецептори. Взаимодействието с рецептори, различни от подтиповете на допамин и серотонин, може да обясни някои от другите клинични ефекти на арипипразол. Дози арипипразол в диапазона от 0,5 mg до 30 mg, прилагани веднъж дневно на здрави доброволци в продължение на 2 седмици, водят до дозозависимо намаление на свързването на 11C-раклоприд, лиганд на D2/D3 рецепторите, в нуклеус каудатус и путамен, регистрирано чрез позитронно-емисионна томография. Клинична ефикасност и безопасност Възрастни Шизофрения В три краткосрочни (4 до 6 седмици), плацебо-контролирани проучвания, обхващащи 1228 възрастни пациенти с шизофрения, представящи се с позитивни или негативни симптоми, арипипразол е свързан със статистически значимо по-голямо подобрение на психотичните симптоми в сравнение с плацебо. Арипипразол е ефективен за поддържане на клиничното подобрение по време на продължаваща терапия при възрастни пациенти, отговорили на първоначалното лечение. В проучване, контролирано с халоперидол, делът на пациентите, отговорили на лечението и поддържащи отговор към медикамента на 52-та седмица, е сходен в двете групи (арипипразол 77 % и халоперидол 73 %). Общата честота на завършилите проучването е значимо по-висока при пациентите на арипипразол (43 %) в сравнение с халоперидол (30 %). Действителните стойности по оценъчните скали, използвани като вторични крайни точки, включително PANSS и скалата на Montgomery-Åsberg за оценка на депресията (MADRS), показват значимо подобрение спрямо халоперидол. В 26-седмично плацебо-контролирано проучване при възрастни стабилизирани пациенти с хронична шизофрения арипипразол показва значимо по-голямо намаление на честотата на рецидивите – 34 % в групата на арипипразол спрямо 57 % при плацебо. Наддаване на тегло В клиничните проучвания не е доказано, че арипипразол води до клинично значимо наддаване на тегло. В 26-седмично, контролирано с оланзапин, двойнослепо, многонационално проучване при шизофрения, включващо 314 възрастни пациенти, в което първичната крайна точка е наддаване на тегло, значимо по-малко пациенти са наддали поне 7 % над изходното тегло (т.е. поне 5,6 kg при средно изходно тегло ~80,5 kg) на арипипразол (n = 18, или 13 % от оценимите пациенти) в сравнение с оланзапин (n = 45, или 33 % от оценимите пациенти). Липидни показатели В обединен анализ на липидните показатели от плацебо-контролирани клинични проучвания при възрастни не е доказано, че арипипразол води до клинично значими промени в нивата на общия холестерол, триглицеридите, липопротеините с висока плътност (HDL) и липопротеините с ниска плътност (LDL). Пролактин Нивата на пролактин са оценени във всички проучвания с всички дози арипипразол (n = 28 242). Честотата на хиперпролактинемия или повишен серумен пролактин при пациенти, лекувани с арипипразол (0,3 %), е сходна с тази при плацебо (0,2 %). При пациентите, получавали арипипразол, медианата на времето до проява е 42 дни, а медианата на продължителността – 34 дни. Честотата на хипопролактинемия или понижен серумен пролактин при пациенти, лекувани с арипипразол, е 0,4 %, в сравнение с 0,02 % при пациенти, лекувани с плацебо. При пациентите, получавали арипипразол, медианата на времето до проява е 30 дни, а медианата на продължителността – 194 дни. Манийни епизоди при Биполярно разстройство тип I В две 3-седмични, плацебо-контролирани проучвания с гъвкаво дозиране в монотерапия, включващи пациенти с маниен или смесен епизод на Биполярно разстройство тип I, арипипразол демонстрира по-висока ефикасност спрямо плацебо в редукцията на манийните симптоми за 3 седмици. Тези проучвания включват пациенти със или без психотични прояви и със или без бързо циклично протичане. В едно 3-седмично, плацебо-контролирано монотерапевтично проучване с фиксирана доза, включващо пациенти с маниен или смесен епизод на Биполярно разстройство тип I, арипипразол не успява да докаже по-висока ефикасност спрямо плацебо. В две 12-седмични, плацебо- и активно-контролирани монотерапевтични проучвания при пациенти с маниен или смесен епизод на Биполярно разстройство тип I, със или без психотични прояви, арипипразол демонстрира по-висока ефикасност от плацебо на 3-та седмица и поддържане на ефекта, сравнимо с литий или халоперидол на 12-та седмица. Арипипразол показва и сравним дял на пациенти в симптоматична ремисия от мания спрямо литий или халоперидол на 12-та седмица. В 6-седмично плацебо-контролирано проучване, включващо пациенти с маниен или смесен епизод на Биполярно разстройство тип I, със или без психотични прояви, които са частично нереагирали на монотерапия с литий или валпроат в продължение на 2 седмици при терапевтични серумни нива, добавянето на арипипразол като адювантна терапия води до по-висока ефикасност в редукцията на манийните симптоми спрямо монотерапията с литий или валпроат. В 26-седмично плацебо-контролирано проучване, последвано от 74-седмично продължение, при манийни пациенти, постигнали ремисия на арипипразол по време на фаза на стабилизация преди рандомизация, арипипразол демонстрира превъзходство над плацебо за превенция на биполярен рецидив, основно за превенция на рецидив в мания, но не успява да докаже превъзходство над плацебо за превенция на рецидив в депресия. В 52-седмично плацебо-контролирано проучване при пациенти с настоящ маниен или смесен епизод на Биполярно разстройство тип I, постигнали продължителна ремисия (общ сбор по скалите Young Mania Rating Scale [YMRS] и MADRS ≤ 12) на арипипразол (10 mg/ден до 30 mg/ден) като адювантна терапия към литий или валпроат в продължение на 12 последователни седмици, адювантният арипипразол демонстрира превъзходство над плацебо с 46 % намален риск (отношение на рисковете 0,54) за превенция на биполярен рецидив и 65 % намален риск (отношение на рисковете 0,35) за превенция на рецидив в мания спрямо адювантно плацебо, но не успява да докаже превъзходство над плацебо за превенция на рецидив в депресия. Адювантният арипипразол демонстрира превъзходство над плацебо по вторичния показател в скалата Clinical Global Impression – Bipolar version (CGI-BP) – Тежест на заболяването (SOI; мания). В това проучване изследователите назначават на пациентите открита монотерапия с литий или валпроат за определяне на частична липса на отговор. Пациентите са стабилизирани в продължение на поне 12 последователни седмици с комбинация от арипипразол и същия стабилизатор на настроението. След това стабилизираните пациенти са рандомизирани да продължат същия стабилизатор на настроението с двойнослепо приложение на арипипразол или плацебо. В рандомизираната фаза са оценени четири подгрупи според стабилизатора на настроението: арипипразол + литий; арипипразол + валпроат; плацебо + литий; плацебо + валпроат. Стойностите по Kaplan-Meier за рецидив до какъвто и да е епизод на настроение в рамото на адювантната терапия са 16 % при арипипразол + литий и 18 % при арипипразол + валпроат в сравнение с 45 % при плацебо + литий и 19 % при плацебо + валпроат. Педиатрична популация Шизофрения при юноши В 6-седмично плацебо-контролирано проучване, обхващащо 302 юноши с шизофрения (13 до 17 години), представящи се с позитивни или негативни симптоми, арипипразол е свързан със статистически значимо по-голямо подобрение на психотичните симптоми в сравнение с плацебо. В под-анализ на юношите между 15 и 17 години, представляващи 74 % от общата включена популация, поддържане на ефекта е наблюдавано в продължение на 26-седмичното открито продължение на проучването. В 60- до 89-седмично рандомизирано, двойнослепо, плацебо-контролирано проучване при юноши (n = 146; на възраст 13 до 17 години) с шизофрения е наблюдавана статистически значима разлика в честотата на рецидив на психотичните симптоми между групите на арипипразол (19,39 %) и плацебо (37,50 %). Точковата оценка на отношението на рисковете (HR) е 0,461 (95 % доверителен интервал, 0,242 до 0,879) в цялата популация. В подгруповите анализи точковата оценка на HR е 0,495 за лицата на възраст 13 до 14 години в сравнение с 0,454 за лицата на възраст 15 до 17 години. Оценката на HR за по-младата група (13 до 14 години) обаче не е прецизна, отразявайки по-малкия брой лица в тази група (арипипразол, n = 29; плацебо, n = 12), а доверителният интервал за тази оценка (от 0,151 до 1,628) не позволява да се направят заключения за наличието на терапевтичен ефект. За разлика от това 95 % доверителен интервал за HR в по-възрастната подгрупа (арипипразол, n = 69; плацебо, n = 36) е от 0,242 до 0,879 и следователно може да се заключи за терапевтичен ефект при по-възрастните пациенти. Манийни епизоди при Биполярно разстройство тип I при деца и юноши Арипипразол е проучван в 30-седмично плацебо-контролирано проучване, обхващащо 296 деца и юноши (10 до 17 години), отговарящи на критериите по DSM-IV (Диагностично и статистическо ръководство на психичните разстройства) за Биполярно разстройство тип I с манийни или смесени епизоди, със или без психотични прояви, и с YMRS сбор ≥ 20 в началото. Сред пациентите, включени в първичния анализ на ефикасността, 139 пациенти имат настояща съпътстваща диагноза ADHD. Арипипразол превъзхожда плацебо по промяна от изходно ниво на 4-та и 12-та седмица в общия сбор по Y-MRS. В post-hoc анализ подобрението спрямо плацебо е по-изразено при пациентите със съпътстващо ADHD в сравнение с групата без ADHD, при която не е установена разлика от плацебо. Превенция на рецидив не е установена. Най-честите нежелани реакции, възникнали при лечението, сред пациентите, получаващи 30 mg, са екстрапирамидно нарушение (28,3 %), сомнолентност (27,3 %), главоболие (23,2 %) и гадене (14,1 %). Средното наддаване на тегло в 30-седмичния интервал на лечение е 2,9 kg в сравнение с 0,98 kg при пациенти на плацебо. Раздразнителност, свързана с аутистично разстройство при педиатрични пациенти (вж. точка 4.2) Арипипразол е проучван при пациенти на възраст 6 до 17 години в две 8-седмични плацебо-контролирани проучвания [едно с гъвкаво дозиране (2 mg/ден до 15 mg/ден) и едно с фиксирана доза (5 mg/ден, 10 mg/ден или 15 mg/ден)] и в едно 52-седмично открито проучване. Дозирането в тези проучвания започва с 2 mg/ден, увеличава се до 5 mg/ден след една седмица и се повишава с 5 mg/ден в седмични стъпки до целевата доза. Над 75 % от пациентите са под 13-годишна възраст. Арипипразол демонстрира статистически по-висока ефикасност спрямо плацебо по подскалата за раздразнителност на Aberrant Behaviour Checklist. Клиничната значимост на това установяване обаче не е доказана. Профилът на безопасност включва наддаване на тегло и промени в нивата на пролактин. Продължителността на дългосрочното проучване за безопасност е ограничена до 52 седмици. В обединените проучвания честотата на ниски нива на серумен пролактин при жени (< 3 ng/mL) и мъже (< 2 ng/mL) при лекуваните с арипипразол пациенти е съответно 27/46 (58,7 %) и 258/298 (86,6 %). В плацебо-контролираните проучвания средното наддаване на тегло е 0,4 kg за плацебо и 1,6 kg за арипипразол. Арипипразол е проучван и в плацебо-контролирано дългосрочно поддържащо проучване. След 13- до 26-седмично стабилизиране на арипипразол (2 mg/ден до 15 mg/ден) пациентите със стабилен отговор са или поддържани на арипипразол, или прехвърлени на плацебо за още 16 седмици. Стойностите по Kaplan-Meier за рецидив на 16-та седмица са 35 % за арипипразол и 52 % за плацебо; отношението на рисковете за рецидив в рамките на 16 седмици (арипипразол/плацебо) е 0,57 (статистически незначима разлика). Средното наддаване на тегло през фазата на стабилизация (до 26 седмици) на арипипразол е 3,2 kg, а допълнително средно увеличение от 2,2 kg за арипипразол в сравнение с 0,6 kg за плацебо е наблюдавано във втората фаза (16 седмици) на проучването. Екстрапирамидни симптоми се съобщават предимно по време на фазата на стабилизация при 17 % от пациентите, като тремор представлява 6,5 %. Тикове, свързани с разстройството на Tourette при педиатрични пациенти (вж. точка 4.2) Ефикасността на арипипразол е проучена при педиатрични лица с разстройство на Tourette (арипипразол: n = 99, плацебо: n = 44) в рандомизирано, двойнослепо, плацебо-контролирано 8-седмично проучване с дизайн на терапевтични групи с фиксирана доза, базирана на телесното тегло, в дозов диапазон от 5 mg/ден до 20 mg/ден и начална доза от 2 mg. Пациентите са на възраст 7 до 17 години и са с изходен среден сбор от 30 по Total Tic Score на Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS). Арипипразол показва подобрение по TTS-YGTSS като промяна от изходното ниво до 8-та седмица от 13,35 за групата на ниска доза (5 mg или 10 mg) и 16,94 за групата на висока доза (10 mg или 20 mg) в сравнение с подобрение от 7,09 в групата на плацебо. Ефикасността на арипипразол при педиатрични лица със синдрома на Tourette (арипипразол: n = 32, плацебо: n = 29) е оценена и в гъвкав дозов диапазон от 2 mg/ден до 20 mg/ден и начална доза от 2 mg в 10-седмично рандомизирано, двойнослепо, плацебо-контролирано проучване, проведено в Южна Корея. Пациентите са на възраст 6 до 18 години и са с изходен среден сбор от 29 по TTS-YGTSS. Групата на арипипразол показва подобрение от 14,97 по TTS-YGTSS като промяна от изходното ниво до 10-та седмица в сравнение с подобрение от 9,62 в групата на плацебо. И в двете тези краткосрочни проучвания клиничната значимост на установените данни за ефикасност не е доказана, като се имат предвид големината на терапевтичния ефект в сравнение с големия плацебо ефект и неясните ефекти по отношение на психосоциалното функциониране. Не са налични дългосрочни данни относно ефикасността и безопасността на арипипразол при това флуктуиращо разстройство. Европейската агенция по лекарствата е отложила задължението за представяне на резултати от проучвания с ABILIFY в една или повече подгрупи от педиатричната популация при лечението на шизофрения и при лечението на биполярно афективно разстройство (вж. точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).