GEFITINIB ZENTIVA 250MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz; ATC kód: L01EB01 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Epidermální růstový faktor (EGF) a jeho receptor (EGFR [HER1; ErbB-1]) byly identifikovány jako klíčové faktory v procesu buněčného růstu a proliferace normálních a nádorových buněk.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Aktivační mutace EGFR v rakovinné buňce jsou důležitým faktorem pro podporu růstu nádorových buněk, blokádu apoptózy, zvýšenou produkci angiogenních faktorů a podporu procesu metastazování. Gefitinib je malá molekula, selektivní inhibitor tyrozinkinázy (TK) receptoru pro epidermální růstový faktor a je účinnou léčbou pro pacienty s aktivační mutací EGFR-TK bez ohledu na linii léčby. Nebyla prokázána klinicky relevantní aktivita u pacientů s nádory bez známé mutace genu pro EGFR. Pro běžné aktivační mutace EGFR (delece exonu 19; L858R) existují robustní údaje o odpovědi podporující citlivost na gefitinib; např. přežití bez progrese HR (95% CI) 0,489 (0,336; 0,710) pro gefitinib vs duální chemoterapie [WJTOG3405]. Existuje daleko méně údajů o odpovědi na gefitinib u pacientů s nádory, které nesou méně časté mutace; dostupné údaje ukazují, že G719X, L861Q a S7681 jsou mutacemi zvyšující citlivost; samotná mutace T790M nebo vložení samotného exonu 20 jsou mechanismy pro vznik rezistence. Rezistence Většina nádorů NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR kinázy se nakonec stane rezistentní k léčbě gefitinibem, s mediánem doby do progrese onemocnění 1 rok. V přibližně 60 % případů je rezistence vázána na sekundární mutaci T790M, pro kterou lze považovat inhibitory EGFR-TK cílené na T790M za další léčebnou možnost. Mezi další potenciální mechanismy rezistence, které byly hlášeny při léčbě látkami blokující signální cesty pro EGFR patří: signální bypass, jako je amplifikace genu pro HER2 a MET a mutace PIK3CA. V 5-10 % případů byla též hlášena fenotypová transformace na malobuněčný plicní karcinom. Cirkulující nádorová DNA (ctDNA) Ve studii IFUM byl hodnocen stav mutace ve vzorcích nádorové tkáně a ctDNA získané z plazmy za použití Therscreen EGFR RGQ PCR soupravy (Qiagen). Vzorky ctDNA a nádorové tkáně byly hodnotitelné u 652 pacientů z 1060 vybraných pacientů. Výskyt objektivní odpovědi (ORR) u pacientů, kde byla stanovena pozitivní mutace v nádorové tkáni i ctDNA byl 77 % (95% CI: 66 % až 86 %) a u pacientů, u kterých byla mutace pozitivní pouze v nádorové tkáni, 60 % (95% CI: 44 % až 74 %). Tabulka 2 Souhrn základního stavu mutace nádoru a ctDNA vzorků u všech vybraných pacientů s oběma hodnotitelnými vzorky Kritérium Definice IFUM frekvence% (CI) IFUMn Senzitivita Podíl M+ nádorů, které jsou M+ v ctDNA 65,7 (55,8; 74,7) 105 Specifita Podíl M- nádorů, které jsou M- v ctDNA 99,8 (99,0; 100,0) 547 Tyto údaje jsou v souladu s předem plánovanou explorativní analýzou v podskupině japonských pacientů ve studii IPASS (Goto 2012). V této studii byla ctDNA použitá k analýze mutace EGFR za použití soupravy „EGFR Mutation Test“ (DxS) (n = 86) získávána ze séra, nikoliv plazmy. V této studii byla senzitivita stanovení 43,1 %, specifita 100 %. Klinická účinnost a bezpečnost První linie léčby Randomizovaná klinická studie IPASS fáze III, první linie, provedená u 1217 pacientů z Asie 1 s pokročilým (stadium IIIB nebo IV) NSCLC, histologicky potvrzeným adenokarcinomem, dříve mírní kuřáci (zanechali kouření před ≥ 15 roky a kouřili ≤ 10 roků) nebo nekuřáci (viz tabulka 3). 1 Čína, Hong-Kong, Indonésie, Japonsko, Filipíny, Singapur, Thaiwan, Thajsko. Tabulka 3 Výsledky účinnosti pro gefitinib vs. karboplatina/paklitaxel ze studie IPASS Populace n Výskyt objektivní odpovědi a 95%interval spolehlivosti (CI) pro rozdíl mezi léčbami a Primární cílový parametr účinnostiPřežití bez progrese a,b Celkové přežití a,b Celá 1217 43,0 % vs 32,2%[5,3 %; 16,1%] HR 0,74[0,65; 0,85]5,7 m vs 5,8 m p<0,0001 HR 0,90[0,79; 1,02]18,8 m vs 17,4m p=0,1087 Pozitivní aktivační mutace EGFR 261 71,2 % vs 47,3%[12,0 %; 34,9%] HR 0,48[0,36; 0,64]9,5 m vs 6,3 m p<0,0001 HR 1,00[0,76; 1,33]21,6 m vs 21,9 m Bez aktivační mutace EGFR 176 1,1 % vs 23,5%[-32,5 %; -13,3%] HR 2,85[2,05; 3,98]1,5 m vs 5,5 m p<0,0001 HR 1,18[0,86; 1,63]11,2 m vs 12,7 m Mutace EGFR neznámá 780 43,3 % vs 29,2%[7,3 %; 20,6%] HR 0,68[0,58; 0,81]6,6 m vs 5,8 m p<0,0001 HR 0,82[0,70; 0,96]18,9 m vs. 17,2 m a Uvedené hodnoty jsou pro gefitinib vs. karboplatina/paklitaxel. b ”m” je medián v měsících. Čísla v hranatých závorkách jsou pro 95% interval spolehlivosti pro HR. n počet randomizovaných pacientů HR poměr rizik (poměr rizik < 1 je ve prospěch gefitinibu) Hodnocení kvality života se lišilo podle stavu mutace EGFR. U pacientů s pozitivní mutací EGFR došlo u významně většího počtu pacientů léčených gefitinibem ke zlepšení kvality života a příznaků karcinomu plic ve srovnání s karboplatinou/paklitaxelem (viz tabulka 4). Tabulka 4 Výsledky hodnocení kvality života pro gefitinib vs. karboplatina/paklitaxel ve studii IPASS Populace n FACT-L výskyt zlepšení QoL a % LCS výskyt zlepšení symptomů a % Celá 1151 (48,0 % vs 40,8 %)p=0,0148 (51,5 % vs 48,5 %)p=0,3037 Pozitivní aktivační mutace EGFR 259 (70,2 % vs 44,5 %)p<0,0001 (75,6 % vs 53,9 %)p=0,0003 Bez aktivační mutace EGFR 169 (14,6 % vs 36,3 %)p=0,0021 (20,2 % vs 47,5 %)p=0,0002 Výsledky “Trial outcome index” podporovaly výsledky FACT-L a LCS a Uvedené hodnoty jsou pro gefitinib vs karboplatina/paklitaxel n Počet pacientů hodnotitelných v analýze kvality života. QoL Kvalita života. FACT-L Funkční hodnocení protinádorové léčby – plíce. LCS Podškála pro plicní nádory Ve studii IPASS prokázal gefitinib u pacientů bez předchozí léčby a s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s aktivační mutací pro EGFR tyrosinkinázu lepší PFS, ORR, QoL a zlepšení symptomů a nevýznamný rozdíl v celkovém přežití ve srovnání s kombinací karboplatina/paklitaxel. Předléčení pacienti Randomizovaná klinická studie INTEREST fáze III byla provedená u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, kteří dříve podstoupili chemoterapii na bázi platiny. V celé populaci nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl pro celkové přežití, přežití bez progrese a výskyt objektivní odpovědi pro gefitinib a docetaxel (75 mg/m 2 ) (viz tabulka 5). Tabulka 5 Výsledky účinnosti pro gefitinib vs. docetaxel ve studii INTEREST Populace n Výskyt objektivní odpovědi a 95%interval spolehlivosti pro rozdíl mezi léčbami a Přežití bez progrese a,b Primární cílový parametr účinnosti celkové přežití a,b Celá 1466 9,1 % vs 7,6 %[-1,5 %; 4,5 %] HR 1,04[0,93; 1,18]2,2 m vs 2,7 m p=0,4658 HR 1,020[0,905; 1,150]7,6 m vs 8,0 m p=0,7332 Pozitivní aktivační mutace EGFR 44 42,1 % vs 21,1 %[-8,2 %; 46,0%] HR 0,16[0,05; 0,49]7,0 m vs 4,1 m p=0,0012 HR 0,83[0,41; 1,67]14,2 m vs 16,6 m p=0,6043 Bez aktivační mutace EGFR 253 6,6 % vs 9,8 %[-10,5 %; 4,4 %] HR 1,24[0,94; 1,64]1,7 m vs 2,6 m p=0,1353 HR 1,02[0,78; 1,33]6,4 m vs 6,0 m p=0,9131 Asijské etnikum c 323 19,7 % vs 8,7 %[3,1 %; 19,2 %] HR 0,83[0,64; 1,08]2,9 m vs 2,8 m p=0,1746 HR 1,04[0,80; 1,35]10,4 m vs 12,2 m p=0,7711 Neasijské etnikum 1143 6,2 % vs 7,3 %[-4,3 %; 2,0 %] HR 1,12[0,98; 1,28]2,0 m vs 2,7 m p=0,1041 HR 1,01[0,89; 1,14]6,9 m vs 6,9 m p=0,9259 a Uvedené hodnoty jsou pro gefitinib vs. docetaxel. b ”m” je medián v měsících. Čísla v hranatých závorkách jsou pro 96% interval spolehlivosti pro celkové přežití pro HR v celé populaci a pro 95% interval spolehlivosti pro HR pro ostatní případy. c Interval spolehlivosti zcela pod hranicí “noninferiority” 1,154. n Počet randomizovaných pacientů. HR poměr rizik (poměr rizik < 1 je ve prospěch gefitinibu) Obrázky 1 a 2 Výsledky účinnosti v podskupinách neasijského etnika ve studii INTEREST (n = počet randomizovaných pacientů) Randomizovaná klinická studie ISEL fáze III byla provedena u pacientů s pokročilým NSCLC, kteří byli již dříve léčeni jedním až dvěma režimy chemoterapie a neodpovídali na poslední režim nebo režim netolerovali. Gefitinib a nejlepší podpůrná léčba byly srovnávány s placebem plus nejlepší podpůrnou léčbou. Gefitinib neprodloužil přežití v celé populaci. Výsledky přežití se lišily podle vztahu ke kouření a podle rasové příslušnosti (viz tabulka 6). Tabulka 6 Výsledky účinnosti pro gefitinib vs. placebo ve studii ISEL Populace n Výskyt objektivní odpovědi a 95%interval spolehlivosti pro rozdíl mezi léčbami a Doba do selhání léčby a,b Primární cílový parametr účinnosti celkové přežití a,b,c Celá 1692 8,0 % vs 1,3 %[4,7 %; 8,8 %] HR 0,82[0,73; 0,92]3,0 m vs 2,6 m p=0,0006 HR 0,89[0,77; 1,02]5,6 m vs 5,1 m p=0,0871 Pozitivní aktivační mutace EGFR 26 37,5 % vs 0 %[-15,1 %; 61,4 %] HR 0,79[0,20, 3,12]10,8 m vs 3,8m p=0,7382 HR NCNR vs 4,3 m Bez aktivační mutace EGFR 189 2,6 % vs 0 %[-5,6 %; 7,3 %] HR 1,10[0,78; 1,56]2,0 m vs 2,6 m p=0,5771 HR 1,16[0,79; 1,72]3,7 m vs 5,9 m p=0,4449 Nekuřák 375 18,1 % vs 0 %[12,3 %; 24,0 %] HR 0,55[0,42; 0,72]5,6 m vs 2,8 m p<0,0001 HR 0,67[0,49; 0,92]8,9 m vs 6,1 m p=0,0124 Kuřák 1317 5,3 % vs 1,6 %[1,4 %; 5,7 %] HR 0,89[0,78; 1,01]2,7 m vs 2,6 m p=0,0707 HR 0,92[0,79; 1,06]5,0 m vs 4,9 m p=0,2420 Asijské etnikum d 342 12,4 % vs 2,1 %[4,0 %; 15,8 %] HR 0,69[0,52; 0,91]4,4 m vs 2,2 m p=0,0084 HR 0,66[0,48; 0,91]9,5 m vs 5,5 m p=0,0100 Neasijské etnikum 1350 6,8 % vs 1,0 %[3,5 %; 7,9 %] HR 0,86[0,76; 0,98]2,9 m vs 2,7 m HR 0,92[0,80; 1,07]5,2 m vs 5,1 m p=0,0197 p=0,2942 a Zobrazené hodnoty jsou pro gefitinib vs. placebo. b ”m” je medián v měsících. Čísla v hranatých závorkách jsou pro 95% interval spolehlivosti pro HR. c Stratifikovaný log-rank test pro celou populaci, jinak cox model proporcionálních rizik. d Asijská populace s vyloučením pacientů indického původu je charakterizována podle rasového původu, a nikoliv podle místa narození. n Počet randomizovaných pacientů. NC Nebylo počítáno pro celkové přežití HR, neboť počet příhod byl příliš malý. NR nedosaženo/nedosáhl HR poměr rizik (poměr rizik < 1 je ve prospěch gefitinibu) Studie IFUM byla jednoramenná multicentrická studie provedená u pacientů kavkazské (bělošské) rasy (n = 106) s NSCLC s aktivační senzibilizující mutací EGFR k potvrzení teze, že aktivita gefitinibu je podobná u kavkazské (bělošské) i asijské populace. Výskyt objektivní odpovědi (ORR) byl podle zkoušejících 70 % a medián přežití bez progrese (PFS) byl 9,7 měsíce. Tyto údaje jsou podobné údajům hlášeným ve studii IPASS. Stav mutace EGFR a klinické charakteristiky Multivariační analýzou u 786 pacientů kavkazské populace ze studií s gefitinibem* (viz tabulka 7) bylo prokázáno, že klinické charakteristiky nekuřák/nekuřačka, histologicky adenokarcinom a ženské pohlaví jsou nezávislými předpovědními charakteristikami pro přítomnost aktivované mutace EGFR. Asijské etnikum má též vyšší výskyt nádorů s aktivovanou mutací EGFR. Tabulka 7 Souhrn multivariační logistické regresní analýzy zaměřené na identifikaci charakteristik, které nezávisle predikují přítomnost mutací EGFR u 786 pacientů kavkazské (bělošské) populace* Faktory predikující přítomnost aktivační mutace EGFR p- hodnota Pravděpodobnost aktivační mutace EGFR Pozitivní predikční hodnota (9,5% celé populace má pozitivní aktivační mutaci EGFR (M+)) Kouření <0,0001 6,5krát vyšší u nekuřáků než u kuřáků 28/70 (40 %) nekuřáků je M+47/716 (7 %) kuřáků je M+ Histologie <0,0001 4,4krát vyšší u adenokarcinomu než u jiných typů 63/396 (16 %) pacientů s histologicky adenokarcinomem je M+12/390 (3 %) pacientů s histologicky jiným typem je M+ Pohlaví 0,0397 1,7krát vyšší u žen než u mužů 40/235 (17 %) žen je M+35/551 (6 %) mužů je M+ * Z následujících klinických studií: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE