CABAZITAXEL ACCORD 20MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, taxany, ATC kód: L01CD04 Mechanismus účinku Kabazitaxel je cytostatikum, které navozuje přerušení sítě mikrotubulů v buňkách.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Kabazitaxel se váže na tubulin a podporuje seskupení tubulinu do mikrotubulů, přičemž současně inhibuje jejich rozpad. To vede ke stabilizaci mikrotubulů a následně k inhibici mitotických a interfázních buněčných funkcí. Farmakodynamické účinky Kabazitaxel vykazuje široké spektrum protinádorové aktivity proti pokročilým lidským nádorům xenogenně transplantovaným myším. Kabazitaxel je účinný u nádorů citlivých na docetaxel. Kromě toho má kabazitaxel prokazatelný účinek u nádorových modelů nereagujících na chemoterapii včetně docetaxelu. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost kabazitaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem byla hodnocena v randomizované otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III (studie EFC6193) u pacientů s metastazujícím kastračně-rezistentním karcinomem prostaty dříve léčených režimem obsahujícím docetaxel. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo celkové přežití (overall survival, OS). Sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu přežití do progrese [progression free survival, PFS (definovaná jako doba od randomizace do progrese nádoru), progrese prostatického specifického antigenu (PSA), progrese bolesti, nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co se objevilo nejdříve)], výskyt odpovědi nádoru (tumour response rate) na základě kriterií hodnocení odpovědi u solidních tumorů (RECIST -response evaluation criteria in solid tumours), progresi PSA (definovanou jako ≥ 25% zvýšení u pacientů neodpovídajících na léčbu resp. > 50% u pacientů odpovídajících na léčbu), odpověď PSA (pokles sérových hladin PSA o nejméně 50 %), progresi bolesti při použití stupnice intenzity současné bolesti (PPI - present pain intensity) pomocí McGill-Melzackova dotazníku a analgetickým skóre (AS)], a odpovědi z hlediska bolesti (definovaná jako vyšší než 2bodové snížení od mediánu PPI ve výchozím stavu bez současného zvýšení AS nebo jako snížení používání analgetik o ≥ 50 % od průměrného AS ve výchozím stavu bez jakéhokoli současného zvýšení bolesti). Do studie bylo randomizováno celkem 775 pacientů, kteří dostávali buď kabazitaxel 25 mg/m 2 intravenózně každé 3 týdny nejvýše po dobu 10 cyklů spolu s prednisonem či prednisolonem 10 mg perorálně denně (n = 378), nebo mitoxantron 12 mg/m 2 intravenózně každé 3 týdny nejvýše po dobu 10 cyklů spolu s prednisonem či prednisolonem 10 mg perorálně denně (n = 377). Studie zahrnovala pacienty starší 18 let s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty, měřitelným buď dle kritérií RECIST nebo neměřitelným, s rostoucími hladinami PSA nebo s nově se objevujícími lézemi a výkonnostním statusem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 až 2. Pacienti museli mít následující hodnoty: neutrofily >1 500/mm 3 , trombocyty > 100 000/mm 3 , hemoglobin > 10 g/dl, kreatinin < 1,5 x ULN, celkový bilirubin < 1 x ULN, AST a ALT < 1,5 x ULN. Do studie nebyli zařazeni pacienti s městnavým srdečním selháním v anamnéze nebo s infarktem myokardu prodělaným v průběhu uplynulých 6 měsíců nebo pacienti s léčbou nezvládnutými srdečními arytmiemi, anginou pectoris a/nebo hypertenzí. Demografické údaje, včetně věku, rasy a výkonnostního statusu ECOG (0 až 2), byly v obou léčebných skupinách vyrovnané. Ve skupině léčené kabazitaxelem byl průměrný věk 68 let, rozpětí (46–92), a rasová distribuce následující: 83,9 % bělošská, 6,9 % asijská/orientální, 5,3 % černošská a 4 % jiná populace. Střední počet cyklů byl 6 ve skupině s kabazitaxelem a 4 ve skupině s mitoxantronem. Počet pacientů, kteří dokončili léčbu v rámci studie (10 cyklů), byl 29,4 % ve skupině s kabazitaxelem a 13,5 % ve srovnávací skupině. V porovnání s mitoxantronem byla doba celkového přežití signifikantně delší ve skupině s kabazitaxelem (15,1 měsíce oproti 12,7 měsíce), přičemž riziko úmrtí bylo o 30 % nižší než u mitoxantronu (viz tabulka 3 a obrázek 1). Podskupina 59 pacientů dostala v minulosti kumulativní dávku docetaxelu < 225 mg/m² (29 pacientů ve skupině léčené kabazitaxelem, 30 pacientů ve skupině s mitoxantronem). Nebyl zjištěn žádný signifikantní rozdíl v celkovém přežití (HR (95% CI) 0,96 (0,49–1,86)). Tabulka 3 – Účinnost kabazitaxelu ve studii EFC6193 při léčbě pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty Kabazitaxel + prednison n=378 mitoxantron + prednison n=377 Celkové přežití Počet úmrtí (%) 234 (61,9 %) 279 (74 %) Medián doby přežití (měsíce) (95% CI) 15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7) Poměr rizik (Hazard Ratio, HR) 1 (95% CI) 0,70 (0,59-0,83) hodnota p <0,0001 1 odhad HR na základě Coxova modelu; poměr rizika menší než jedna svědčí ve prospěch kabazitaxelu Obrázek 1: Kaplan Meierovy křivky celkového přežití (EFC6193) Ve skupině s kabazitaxelem bylo zjištěno zlepšení PFS při srovnání s mitoxantronem, a to 2,8 (2,4– 3,0) měsíce oproti 1,4 (1,4–1,7), HR (95% CI) 0,74 (0,64–0,86), p<0,0001. U pacientů léčených kabazitaxelem byl signifikantně vyšší míra odpovědi nádoru, a to 14,4 % (95% CI: 9,6-19,3), ve srovnání s 4,4 % (95% CI: 1,6-7,2) u pacientů léčených mitoxantronem, p=0,0005. Sekundární cílové parametry zahrnující PSA byly ve skupině s kabazitaxelem pozitivní. Medián doby do progrese PSA u pacientů léčených kabazitaxelem byl 6,4 měsíce (95% CI: 5,1–7,3) v porovnání s 3,1 měsíce (95% CI: 2,2–4,4) ve skupině s mitoxantronem, HR 0,75 měsíce (95% CI: 0,63–0,90), p=0,0010. Odpověď PSA byla dosažena u 39,2 % (95% CI: 33,9–44,5) pacientů léčených kabazitaxelem oproti 17,8 % pacientů léčených mitoxantronem (95% CI: 13,7-22,0), p=0,0002. Mezi oběma rameny studie nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl z hlediska progrese bolesti a odpovědi bolesti na léčbu. V mezinárodní multicentrické randomizované otevřené klinické studii non-inferiority fáze III (studie EFC11785), bylo 1200 pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, dříve léčených režimem obsahující docetaxel, randomizováno do skupiny dostávající kabazitaxel v dávce 25 mg/m 2 (n=602) nebo 20 mg/m 2 (n=598). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (OS). Studie splnila primární cíl a prokázala, že kabazitaxel v dávce 20 mg/m 2 dosáhl non-inferiority pro celkové přežití ve srovnání s dávkou 25 mg/m 2 (viz tabulka 4). Statisticky signifikantně vyšší procento (p<0,001) pacientů vykázalo odpověď PSA ve skupině léčené dávkou 25 mg/m 2 (42,9 %) ve srovnání se skupinou léčenou dávkou 20 mg/m 2 (29,5 %). Statisticky signifikantně vyšší riziko PSA progrese bylo pozorováno u pacientů ze skupiny s dávkou 20 mg/m 2 ve srovnání se skupinou s dávkou 25 mg/m 2 (HR 1,195; 95%CI: 1,025 až 1,393). Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl s ohledem na další sekundární cílové parametry studie (přežití bez progrese (PFS), odpověď nádoru a bolesti, progrese nádoru a bolesti a čtyři podkategorie dotazníku FACT-P). Tabulka 4 - Celkové přežití ve studii EFC11785, rameno kabazitaxelu 25 mg/m 2 oproti kabazitaxelu 20 mg/m 2 (analýza Intent-to-treat) – primární cílový parametr účinnosti CBZ20+PRED n=598 CBZ25+PRED n=602 Celkové přežití Počet úmrtí, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2 %) Medián přežití (95% CI) (měsíců) 13,4 (12,19 to 14,88) 14,5 (13,47 to 15,28) Poměr rizik (Hazard Ratio) a oproti CBZ25+PRED 1,024 - 1-stranný 98.89% UCI 1,184 - 1-stranný 95% LCI 0,922 - CBZ20=kabazitaxel 20 mg/m 2 , CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m 2 , PRED=prednison/prednisolon CI=interval spolehlivosti, LCI=dolní limit intervalu spolehlivosti, UCI=horní limit intervalu spolehlivosti a Poměr rizik je odhadován za použití Coxova regresního modelu relativního rizika. Poměr rizik < 1 indikuje nižší riziko kabazitaxelu 20 mg/m 2 ve srovnání s 25 mg/m 2 . Bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 25 mg/m 2 pozorovaný ve studii EFC11785 byl kvalitativně i kvantitativně podobný profilu pozorovanému ve studii EFC6193. Studie EFC11785 demonstrovala lepší bezpečnostní profil pro kabazitaxel v dávce 20 mg/m 2 . Tabulka 5 - Souhrn dat o bezpečnosti pro kabazitaxel ramene 25 mg/m 2 oproti ramenu 20 mg/m 2 ve studii EFC11785 CBZ20+PRED n=580 CBZ25+PRED n=595 Medián počtu cyklů/ mediántrvání léčby 6/ 18 týdnů 7/ 21 týdnů Počet pacientů s redukcí dávkyn (%) Od 20 do 15 mg/m 2 : 58 (10,0 %)Od 15 do 12 mg/m 2 : 9 (1,6 %) Od 25 do 20 mg/m 2 : 128 (21,5 %)Od 20 do 15 mg/m 2 : 19 (3,2 %)Od 15 do 12 mg/m 2 : 1 (0,2 %) Nežádoucí účinky všech stupňů a (%) Průjem 30,7 39,8 Nauzea 24,5 32,1 Únava 24,7 27,1 Hematurie 14,1 20,8 Astenie 15,3 19,7 Snížená chuť k jídlu 13,1 18,5 Zvracení 14,5 18,2 Zácpa 17,6 18,0 Bolest zad 11,0 13,9 Klinická neutropenie 3,1 10,9 Infekce močových cest 6,9 10,8 Periferní senzorickáneuropatie 6,6 10,6 Dysgeusie 7,1 10,6 Nežádoucí účinky stupně ≥ 3 b (%) Klinická neutropenie 2,4 9,6 Febrilní neutropenie 2,1 9,2 Hematologické abnormality c (%) Neutropenie stupně ≥ 3 41,8 73,3 Anemie stupně ≥ 3 9,9 13,7 Trombocytopenie stupně ≥ 3 2,6 4,2 CBZ20=kabazitaxel 20 mg/m 2 , CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m 2 , PRED=prednison/prednisolon a Nežádoucí účinky všech stupňů s incidencí vyšší než 10 % b Nežádoucí účinky stupně ≥ 3 s incidencí vyšší než 5 % c Založeno na laboratorních hodnotách V prospektivní, nadnárodní, randomizované, aktivně kontrolované a otevřené studii fáze IV (LPS14201/studie CARD) bylo 255 pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC), dříve léčených režimem obsahujícím docetaxel a léčivou látkou cílenou na androgenní receptor (abirateron nebo enzalutamid, s progresí onemocnění během 12 měsíců od zahájení léčby) randomizováno do skupiny dostávající buď kabazitaxel v dávce 25 mg/m 2 každé 3 týdny spolu s prednisonem/prednisolonem v dávce 10 mg denně (n=129) nebo léčivou látku cílenou na androgenní receptor (abirateron 1000 mg jednou denně spolu s prednisonem/ prednisolonem v dávce 5 mg dvakrát denně nebo enzalutamidem v dávce 160 mg jednou denně) (n= 126). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez radiografické progrese (radiographic progression free-survival, rPFS), jak je definováno Pracovní skupinou pro rakovinu prostaty-2 (PCWG2). Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití, přežití bez progrese, odpověď PSA a odpověď nádoru. Demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly mezi léčebnými rameny vyvážené. Na počátku byl celkový věkový medián 70 let, 95 % pacientů mělo ECOG PS 0 až 1 a medián Gleasonova skóre byl 8. Celkem 61 % pacientů absolvovalo předchozí léčbu pomocí léčivé látky cílené na androgenní receptor po předchozí léčbě docetaxelem. Studie splnila svůj hlavní cíl: rPFS bylo významně delší s kabazitaxelem ve srovnání s léčivou látkou cílenou na androgenní receptor (8,0 měsíců oproti 3,7), se 46% snížením rizika radiografické progrese ve srovnání s léčivou látkou cílenou na androgenní receptor (viz Tabulka 6 a Graf 2). Tabulka 6 - Účinnost kabazitaxelu ve studii CARD při léčbě pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (analýza Intent to–treat) – Přežití bez radiografické progrese (rPFS) kabazitaxel +prednison/prednisolon+ G-CSFn=129 léčivá látka cílená na androgenní receptor: abirateron + prednison/prednisolon neboenzalutamid n=126 Počet událostí k datu uzávěrky (%) 95 (73,6 %) 101 (80,2 %) Medián rPFS (měsíce) (95% CI) 8,0 (5,7 až 9,2) 3,7 (2,8 až 5,1) Poměr rizik (Hazard Ratio, HR) (95%CI) 0,54 (0,40 až 0,73) Hodnota p 1 < 0,0001 1stratifikovaný log-rank test, práh významnosti = 0,05 Obrázek 2 – Primární cílový parametr: Kaplan-Meierova křivka radiografické PFS (ITT populace) Značky označují cenzurovaná data. Plánované podskupinové analýzy pro rPFS založené na stratifikačních faktorech v randomizaci prokázaly u pacientů, kteří dostávali léčivou látku cílenou na androgenní receptor před léčbou docetaxelem poměr rizika 0,61 (95% CI: 0,39 až 0,96) a poměr rizika 0,48 (95% CI: 0,32 to 0,70) u pacientů, kteří dostali léčivou látku cílenou na androgenní receptor až po léčbě docetaxelem. Kabazitaxel byl statisticky lepší ve srovnání s látkami cílenými na androgenní receptor pro každý z α-chráněných klíčových sekundárních parametrů, včetně celkového přežití (13,6 měsíců v rameni s kabazitaxelem oproti 11,0 měsícům v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, HR 0,64, 95%CI: 0,46 až 0,89; p=0,008), přežití bez progrese (4,4 měsíce v rameni s kabazitaxelem oproti 2,7 měsícům v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, poměr rizik 0,52; 95%CI: 0,40 až 0,68), potvrzená PSA odpověď (36,3 % v rameni s kabazitaxelem oproti 14,3 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, p=0,0003) a nejlepší odpověď tumoru (36,5 % v rameni s kabazitaxelem oproti 11,5 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, p=0,004). Bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 25 mg/m 2 získaný ve studii CARD byl celkově konzistentní s profily získanými ve studiích TROPIC a PROSELICA (viz bod 4.8 ). Incidence nežádoucích účinků ≥ 3. stupně byla 53,2 % v rameni s kabazitaxelem oproti 46,0 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor. Incidence nežádoucích účinků ≥ stupeň 3 byla 31,7 % v rameni s kabazitaxelem oproti 37,1 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor. Incidence pacientů, kteří trvale ukončili léčbu ve studii z důvodu nežádoucích účinků byla 19,8 % v rameni s kabazitaxelem oproti 8,1 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor. Incidence pacientů, u kterých výskyt nežádoucích účinků vedl ke smrti byla 5,6 % v rameni s kabazitaxelem oproti 10,5 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s kabazitaxelem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinom prostaty (viz bod 4.2 pro informace o použití v pediatrické populaci). Kabazitaxel byl hodnocen otevřenou, multicentrickou studií fáze 1/2 u 39 pediatrických pacientů (ve věku mezi 4 a 18 lety ve fázi 1 a mezi 3 a 16 lety ve fázi 2 studie). Fáze 2 této studie neprokázala účinnost kabazitaxelu v monoterapii u pediatrické populace s recidivujícím nebo refrakterním difuzním nádorem mozkového kmene a gliomem vysokého stupně malignity léčených dávkou 30 mg/m².