JULUCA 50MG/25MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace, ATC kód: J05AR21 Mechanismus účinku Dolutegravir inhibuje HIV integrázu vazbou na aktivní místo integrázy a blokováním transferových postupů integrace retrovirové deoxyribonukleové kyseliny (DNA), což je důležité pro replikační cyklus HIV. Rilpivirin je diarylpyrimidin nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NNRTI) HIV-1.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Účinnost rilpivirinu je způsobena nekompetitivní inhibicí reverzní transkriptázy (RT) HIV-1. Rilpivirin neinhibuje lidské buněčné DNA polymerázy α, β a γ. Farmakodynamické účinky Antivirová účinnost v buněčných kulturách IC50 pro dolutegravir proti různým laboratorním kmenům byla 0,5 nmol za použití PBMC; za použití MT-4 buněk byla v rozmezí 0,7–2 nmol. Podobné IC50 byly pozorovány u klinických izolátů bez velkého rozdílu mezi subtypy; v panelu 24 izolátů HIV-1 subtypů A, B, C, D, E, F a G a skupiny O byla průměrná hodnota IC50 0,2 nmol (rozmezí 0,02–2,14). Průměrná IC50 u 3 HIV-2 izolátů byla 0,18 nmol (rozmezí 0,09–0,61). Rilpivirin vykazoval účinnost proti laboratorním kmenům divokého typu viru HIV-1 v skutečně infikovaných T-buněčných liniích s mediánem IC50 pro HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirin in vitro vykázal omezenou účinnost proti HIV-2 s hodnotou IC50 v rozmezí 2 510 až 10 830 nM. U rilpivirinu se prokázala také antivirová účinnost proti širokému spektru HIV-1 primárních izolátů skupiny M (subtypy A, B, C, D, F, G, H) s IC50 v rozmezí 0,07 až 1,01 nM a primárních izolátů skupiny O s IC50 v rozmezí 2,88 až 8,45 nM. Účinky lidského séra a sérových proteinů Ve 100% lidském séru byla průměrná bílkovinná změna dolutegraviru 75násobná, což vedlo k hodnotě IC90 upravené pro bílkoviny 0,064 µg/ml. Snížení antivirové účinnosti rilpivirinu bylo pozorováno v přítomnosti 1 mg/ml alfa-1-kyselého glykoproteinu, lidského sérového albuminu o koncentraci 45 mg/ml a 50% lidského séra, což prokazuje poměr mediánů IC50 1,8; 39,2, resp. 18,5. Rezistence Rezistence in vitro Pro zhodnocení rezistence in vitro bylo použito sériové pasážování. U dolutegraviru se vybrané mutace se substitucí na pozicích S153Y a F během 112denního pasážování laboratorních kmenů HIV-1 IIIB objevovaly pomalu. Tyto mutace nebyly selektovány u pacientů léčených dolutegravirem v klinických studiích. Při použití kmene NL432 byly selektovány mutace integrázy E92Q [násobná změna (FC) 3] a G193E (FC 3). Tyto mutace byly selektovány u pacientů léčených dolutegravirem s dříve existující rezistencí k raltegraviru (uvedeno jako sekundární mutace u dolutegraviru). V dalších selekčních pokusech za použití klinických izolátů subtypu B byla u všech 5 izolátů (od 20 týdnů dále) pozorována mutace R263K. U subtypu C (n = 2) a A/G (n = 2) izolátů byla selektována integrázová substituce R263K u jednoho izolátu a G118R u dvou izolátů. R263K byla v klinickém programu fáze III hlášena od dvou již dříve antiretrovirotiky léčených, INI dosud neléčených jednotlivých jedinců se subtypy B a C, avšak bez vlivu na citlivost k dolutegraviru in vitro. G118R snižuje citlivost k dolutegraviru při cílené mutagenezi (FC 10), nebyla však detekována u pacientů dostávajících dolutegravir v programu fáze III. Primární mutace pro raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q a T66I) neovlivňují jako jednotlivé mutace in vitro citlivost k dolutegraviru. Jsou-li v experimentu při cílené mutagenezi k těmto primárním mutacím (s výjimkou Q148) přidány mutace uvedené jako sekundární mutace spojené s inhibitory integrázy (pro raltegravir/elvitegravir), je citlivost dolutegraviru stále nezměněna na úrovni divokého typu. V případě mutací Q148 je zvyšování FC dolutegraviru pozorováno se zvýšením počtu sekundárních mutací. Vliv mutace Q148 (H/R/K) byl konzistentní s in vitro pokusy s pasážováním kmenů s cílenou mutagenezí. V sériovém pasážování s kmenem NL432 s cílenou mutací N155H nebo E92Q nebyla pozorována další selekce rezistence (FC nezměněna, přibližně 1). Naproti tomu při zahájení s kmeny obsahujícími mutaci Q148H (FC 1) byly pozorovány různé sekundární mutace s následným zvýšením FC na hodnoty > 10. Klinicky relevantní hodnota fenotypové hranice (cut-off FC vs. divoký typ viru) nebyla stanovena; genotypová rezistence byla lepším parametrem pro predikci výstupu. Kmeny rezistentní k rilpivirinu byly vyselektovány v buněčných kulturách počínaje divokým typem HIV-1 různých původů a subtypů až po NNRTI rezistentní HIV-1. Nejčastěji pozorované aminokyselinové mutace, které se vyskytly, zahrnovaly: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M230I. Rezistence k rilpivirinu byla stanovena jako násobná změna v hodnotě EC50 (FC) nad biologickou limitní hodnotou (BCO) vzorku. Rezistence in vivo Během 48 týdnů v souhrnu studií SWORD-1 (201636) a SWORD-2 (201637) se srovnatelnými údaji splnily kritéria virologického selhání vedoucího k ukončení léčby (CVW) dva subjekty léčené kombinací dolutegraviru a rilpivirinu a dva subjekty, které pokračovaly v léčbě stávajícím antiretrovirovým režimem (CAR). Během 148 týdnů dosáhlo CVW celkem 11 subjektů užívajících kombinaci dolutegraviru s rilpivirinem, viz tabulka 3. E138E/A a M230M/L, substituce spojené s NNRTI byly v době ukončení léčby detekovány u tří a u dvou subjektů. Tabulka 3: Souhrn rezistencí podle lékové skupiny u subjektů ze studií SWORD s potvrzeným virologickým selháním vedoucím k ukončení léčby, ze skupin s časnou i pozdní změnou léčby Režim léčby / Délka expozice (týdny) * HIV-1 RNA (počet kopií/ml)(časový bod) Mutace podle lékové skupiny (FC) *** INI NNRTI SVW CVW** BL VW BL VW DTG+RPV / 36 88(24. týden) 466(24. týden, UNS) G193E G193E (1,02) žádné žádné DTG+RPV / 47 1 059 771(36. týden) 1 018(36. týden, UNS) žádné žádné žádné K101K/E (0,75) DTG+RPV / 21 162(64. týden) 217(76. týden) L74I NR V108I NR DTG+RPV / 17 833(64. týden) 1 174(64. týden, UNS) N155N/H G163G/R V151V/I (NR) žádné žádné Režim léčby / Délka expozice (týdny) * HIV-1 RNA (počet kopií/ml)(časový bod) Mutace podle lékové skupiny (FC) *** INI NNRTI SVW CVW** BL VW BL VW DTG+RPV / 88 278(76. týden) 2 571(88. týden) žádné žádné žádné E138E/A (1,61) DTG+RPV / 92 147(88. týden) 289(88. týden, UNS) ND žádné NR K103N (5,24) DTG+RPV / 105 280(88. týden) 225(100. týden) žádné žádné žádné žádné DTG+RPV / 105 651(100. týden) 1 105(100. týden, UNS) G193E NR K101E, E138A K101E, E138A, M230M/L(31) DTG+RPV / 120 118(112. týden) 230(112. týden, UNS) E157Q G193E, T97T/A E157Q, G193E (1,47) žádné M230M/L (2) DTG+RPV / 101 4 294(136. týden) 7 247(136. týden, UNS) NR NR NR E138A, L100L/I (4,14) * U jednoho subjektu byl test na rezistenci v době virologického selhání neúspěšný, proto nejsouinformace zahrnuty v této tabulce.** CVW byla splněna, když byla virová nálož měřená po 1. dnu studie ve 2 konsekutivních stanoveních ≥ 50 kopií/ml, a při druhém z nich > 200 kopií/ml.*** Základní stanovení poskytuje jen genotypová data, nikoli fenotypová.CAR = stávající antiretrovirový režim; DTG+RPV = dolutegravir plus rilpivirinSVW = podezření na splnění kritérií virologického selhání pro ukončení léčby; CVW = potvrzené splnění kritérií virologického selhání pro ukončení léčby; BL = výsledky testů rezistence při zařazení do studie; VW = výsledky testů rezistence v době dosažení CVW; UNS = neplánovaná návštěva (unscheduled visit); ND = výchozí test nebyl proveden, protože nebyl odebrán vzorek PBMC / plné krve; žádné = nebyla pozorována žádná rezistence; NR = data nejsou reportována kvůli selhání testunebo nedostupnosti vzorku. U dříve neléčených pacientů dostávajících dolutegravir + 2 NRTI ve fázích IIb a III nebyl pozorován vývoj rezistence ke skupině inhibitorů integrázy nebo k NRTI (n = 876, sledování 48–96 týdnů). U pacientů, u nichž léčba dříve selhala, ale kteří dosud nebyli léčeni třídou inhibitorů integrázy (studie SAILING), byly pozorovány substituce pro inhibitory integrázy u 4/354 pacientů (sledování po 48 týdnů) léčených dolutegravirem, což bylo způsobeno kombinací s investigátorem vybraným základním režimem (BR). Z těchto čtyř měli dva jedinci jedinečnou integrázovou substituci R263K s maximem FC 1,93; jeden jedinec měl polymorfní integrázovou substituci V151V/I s maximem FC 0,92 a jeden jedinec měl preexistující integrázové mutace a předpokládá se, že byl již dříve léčen inhibitorem integrázy nebo byl při přenosu nakažen virem rezistentním k inhibitorům integrázy. Mutace R263K byla selektována také in vitro (viz výše). Podle souhrnné analýzy rezistence ve 48. týdnu z klinických studií fáze III provedených u dříve neléčených pacientů mělo 62 (z celkových 72) virologických selhání ve skupině s rilpivirinem údaje o rezistenci na počátku a v době selhání. V této analýze byly mutace spojené s rezistencí (RAM) k NNRTI, které se vyvinuly alespoň při 2 virologických selháních rilpivirinu: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. Ve studiích přítomnost mutací V90I a V189I na počátku neovlivňovala odpověď. Substituce E138K se objevila nejčastěji během léčby rilpivirinem obvykle v kombinaci se substitucí M184I. V analýze ve 48. týdnu mělo 31 ze 62 virologických selhání rilpivirinu současně RAM k NNRTI a NRTI; 17 z těchto 31 mělo kombinaci E138K a M184I. Nejčastější mutace byly totožné v analýzách ve 48. týdnu a v 96. týdnu. Podle souhrnné analýzy od 48. do 96. týdne se vyskytlo 24 (3,5 %) dalších virologických selhání ve skupině s rilpivirinem a 14 (2,1 %) dalších virologických selhání ve skupině s efavirenzem. Zkřížená rezistence INI cíleně mutované viry Účinnost dolutegraviru byla stanovena proti panelu 60 INI rezistentních cíleně mutovaných virů HIV-1 (28 s jednou substitucí a 32 se 2 nebo více substitucemi). Jednotlivé INI rezistentní substituce T66K, I151L a S153Y vykázaly více než dvojnásobné snížení citlivosti k dolutegraviru (rozmezí: 2,3násobné až 3,6násobné od porovnání). Kombinace vícenásobných substitucí T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R nebo K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 a substituce na E138/G140/Q148 vykázaly více než dvojnásobné snížení citlivosti k dolutegraviru (rozmezí: 2,5násobné až 21násobné od porovnání). NNRTI cíleně mutované viry V panelu 67 HIV-1 rekombinantních laboratorních kmenů s jednou aminokyselinovou substitucí na pozici RT spojenou s NNRTI rezistencí zahrnujícím nejčastěji nacházené K103N a Y181C vykázal rilpivirin antivirovou účinnost (FC ≤ BCO) proti 64 (96 %) z těchto kmenů. Jednotlivé aminokyselinové substituce spojené se ztrátou citlivosti k rilpivirinu byly: K101P, Y181I a Y181V. Substituce K103N nevedla sama o sobě ke snížení citlivosti k rilpivirinu, ale kombinace K103N a L100I vedla k sedminásobnému snížení citlivosti k rilpivirinu. Po zvážení všech dostupných in vitro a in vivo údajů ovlivňují účinek rilpivirinu pravděpodobně následné aminokyselinové substituce, jsou-li přítomné na počátku: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I nebo M230L. Rekombinantní klinické izoláty Sedm set pět izolátů rezistentních k raltegraviru izolovaných od pacientů léčených raltegravirem bylo analyzováno na citlivost k dolutegraviru. Dolutegravir měl < 10 FC proti 94 % ze 705 klinických izolátů. Rilpivirin si zachoval citlivost (FC ≤ BCO) proti 62 % ze 4 786 HIV-1 rekombinantních klinických izolátů rezistentních k efavirenzu a/nebo nevirapinu. Dříve neléčení dospělí pacienti infikovaní HIV-1 V 96. týdnu souhrnné analýzy virologických selhání s výchozí virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml a rezistencí k rilpivirinu (n = 5) měli jedinci zkříženou rezistenci k efavirenzu (n = 3), etravirinu (n = 4) a nevirapinu (n = 1). Účinky na EKG Vliv rilpivirinu v doporučené dávce 25 mg jednou denně na interval QTcF byl hodnocen v randomizované placebem a aktivně (moxifloxacin 400 mg jednou denně) kontrolované zkřížené studii u 60 zdravých dobrovolníků s 13 měřeními v rovnovážném stavu během 24 hodin. Rilpivirin v doporučené dávce 25 mg jednou denně není spojen s klinicky významným vlivem na QTc. Při hodnocení supraterapeutických dávek rilpivirinu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně u zdravých dobrovolníků byly maximální průměrné rozdíly časově shodné (95% horní interval spolehlivosti) v QTcF oproti placebu, po korekci na výchozí stav, 10,7 (15,3), resp. 23,3 (28,4) ms. Podání rilpivirinu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně v rovnovážném stavu vedlo k navýšení průměrné Cmax přibližně 2,6násobně, resp. 6,7násobně, oproti průměrné Cmax pozorované s doporučenou dávkou rilpivirinu 25 mg jednou denně (viz bod 4.4 ). Pro dolutegravir nebyly pozorovány žádné relevantní účinky na QTc interval u dávek přesahujících klinickou dávku přibližně trojnásobně. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost při přechodu z antiretrovirového režimu (obsahujícího 2 NRTI a buď INI, NNRTI nebo PI) na duální režim sestávající se z dolutegraviru 50 mg a rilpivirinu 25 mg byly hodnoceny ve 2 identických 48týdenních randomizovaných otevřených multicentrických noninferiorních studiích v paralelním uspořádání SWORD-1 (201636) a SWORD-2 (201637). Jedinci byli zařazeni, pokud dostávali jejich první nebo druhý antiretrovirový režim bez anamnézy virologického selhání, nebylo-li podezření na rezistenci nebo známá rezistence k jakémukoli antiretrovirotiku a byli stabilně suprimováni (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) alespoň 6 měsíců před screeningem. Jedinci byly randomizováni 1:1, aby pokračovali v jejich CAR nebo jim byla léčba změněna na dvousložkový režim dolutegravir+ rilpivirin podávaný jednou denně. Primárním ukazatelem účinnosti ve studiích SWORD byl podíl jedinců s hladinou HIV-1 RNA v plazmě <50 kopií/ml ve 48. týdnu (Snapshot algoritmus u ITT-E populace). Podle souhrnné analýzy byly charakteristiky podobné mezi léčebnými rameny s mediánem výchozího věku jedinců 43 let (28 % ve věku 50 let a starších, 3 % ve věku 65 let a starších), 22 % žen, 20 % jiných než bělochů, a 77 % bylo CDC třídy A. Medián počtu CD4+ buněk byl asi 600 buněk/mm 3 s 11 % jedinců majícími počet CD4+ buněk méně než 350 buněk/mm 3 . Podle souhrnné analýzy dostávalo před randomizací 54 % jedinců NNRTI, 26 % PI a 20 % INI jako výchozí třetí léčivo. Souhrnná primární analýza prokázala, že dolutegravir + rilpivirin jsou noninferiorní ke CAR s tím, že 95 % jedinců v obou ramenech dosáhlo primárního výsledku < 50 kopií/ml HIV-1 RNA ve 48. týdnu podle Snapshot algoritmu (tabulka 4). Primární výstupy a jiné výsledky (včetně výsledků podle klíčových výchozích charakteristik) ze souhrnu studií SWORD-1 a SWORD-2 jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4 Virologické výstupy z randomizované léčby ve 48. týdnu (Snapshot algoritmus) Souhrnné údaje SWORD-1 a SWORD-2*** DTG + RPV N = 513n (%) CARN = 511 n (%) HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 486 (95 %) 485 (95 %) Rozdíl v léčbě* -0,2 (-3,0; 2,5) Bez virologické odpovědi** 3 (< 1 %) 6 (1 %) Důvody Údaje v okně ne < 50 kopií/ml 0 2 (<1 %) Ukončení kvůli nedostatečné účinnosti 2 (< 1 %) 2 (<1 %) Ukončení z jiných důvodů, když ne < 50 kopií/ml 1 (< 1 %) 1 (<1 %) Změna ART 0 1 (<1 %) Bez virologických údajů ve 48. týdnu 24 (5 %) 20 (4 %) Důvody Ukončení účasti ve studii/užívání studovanéholéku kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtí 17 (3 %) 3 (< 1 %) Ukončení účasti ve studii/užívání studovaného léku z jiných důvodů 7 (1 %) 16 (3 %) Chybějící údaje při návštěvě, ale stále ve studii 0 1 (< 1 %) HIV-1 RNA < 50 kopií/ml podle výchozích charakteristik n/N (%) n/N (%) Výchozí hodnota CD4+ (buněk/mm 3 ) 51/58 (88 %) 46/52 (88 %) < 350 ≥ 350 435/455 (96 %) 439/459 (96 %) Výchozí třetí třída léčby INI 99/105 (94 %) 92/97 (95 %) NNRTI 263/275 (96 %) 265/278 (95 %) PI 124/133 (93 %) 128/136 (94 %) Pohlaví Muži 375/393 (95 %) 387/403 (96 %) Ženy 111/120 (93 %) 98/108 (91 %) Rasa Běloši 395/421 (94 %) 380/400 (95 %) Afroameričané/afrického původu/jiní 91/92 (99 %) 105/111 (95 %) Věk (roky) < 50 350/366 (96 %) 348/369 (94 %) ≥ 50 136/147 (93 %) 137/142 (96 %) * Upraveno podle výchozích stratifikačních faktorů a posuzováno s použitím noninferiorního limitu – 8 %.** Noninferiorita dolutegraviru plus rilpivirinu k CAR v podílu jedinců klasifikovaných jako virologicky neodpovídající byla prokázána s použitím noninferiorního limitu 4 %. Upravený rozdíl (95% CI) -0,6 (-1,7; 0,6).*** Výsledky souhrnné analýzy jsou v souladu s jednotlivými studiemi, pro něž byly rozdíly v podílu dosažení primárního výstupu HIV-1 RNA v plazmě < 50 kopií/ml ve 48. týdnu (na základě Snapshot algoritmu) u DTG + RPV oproti CAR -0,6 (95% CI: -4,3; 3,0) ve studii SWORD-1 a 0,2 (95%CI: -3,9; 4,2) ve studii SWORD-2, s přítomnou hranicínoninferiority -10 %.N = počet jedinců v každém rameniCAR = současný antiretrovirový režim; DTG + RPV = dolutegravir plus rilpivirin;INI = inhibitor integrázy; NNRTI = nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy; PI = inhibitor proteázy V souhrnu studií SWORD-1 a SWORD-2 mělo ve 148. týdnu na základě Snapshot algoritmu 84 % subjektů, které od začátku studie užívaly dolutegravir s rilpivirinem, v plazmě HIV-1 RNA < 50 kopií/ml. Ze subjektů, které nejprve zůstaly na stávajícím antiretrovirovém režimu a byly převedeny na kombinaci dolutegraviru a rilpivirinu v 52. týdnu, mělo na základě Snapshot algoritmu 90 % ve 148. týdnu v plazmě HIV-1 RNA < 50 kopií/ml, což je údaj srovnatelný s mírou odpovědi na léčbu (89 %) ve 100. týdnu (podobná délka expozice) pozorovanou u subjektů, které dostávaly dolutegravir s rilpivirinem od začátku studie. Účinek na kosti V substudii DEXA u jedinců, kteří přešli na léčbu dolutegravirem a rilpivirinem, se průměrná kostní minerální denzita (BMD) zvýšila z výchozí do 48. týdne (1,34 % celkový proximální femur a 1,46 % lumbální páteř) ve srovnání s těmi, kteří pokračovali v léčbě antiretrovirovým režimem obsahujícím TDF (0,05 % celkový proximální femur a 0,15 % lumbální páteř). Příznivý účinek na podíl zlomenin nebyl studován. Těhotenství Pro kombinaci dolutegraviru a rilpivirinu v těhotenství nejsou dostupné žádné údaje o účinnosti a bezpečnosti. Rilpivirin v kombinaci se základním režimem byl hodnocen v klinické studii u 19 těhotných žen během druhého a třetího trimestru a po porodu. Farmakokinetické údaje prokázaly, že celková expozice (AUC) rilpivirinu, jako součásti antiretrovirového režimu, byla přibližně o 30 % nižší během těhotenství ve srovnání s obdobím po porodu (6-12 týdnů). Z 12 jedinců, kteří ukončili studii, bylo 10 jedinců na konci studie suprimovaných; u dalších dvou jedinců byl vzestup virové nálože pozorován po porodu, u 1 jedince v souvislosti s podezřením na suboptimální adherenci. Ani u jednoho z 10 dětí narozených matkám, které dokončily studii a pro něž byl dostupný výsledek na přítomnost viru HIV, se nevyskytl přenos z matky na dítě. Ve srovnání se známým profilem bezpečnosti rilpivirinu u dospělých infikovaných HIV-1 nebyly zjištěny nové bezpečnostní nálezy. Podle omezených údajů od malého počtu žen, které dostávaly 50 mg dolutegraviru jednou denně v kombinaci se základním režimem, byla celková expozice (AUC) dolutegraviru o 37 % nižší ve 2. trimestru těhotenství a o 29 % nižší ve 3. trimestru těhotenství ve srovnání s expozici po porodu (6-12 týdnů). Z 29 jedinců, kteří dokončili studii, bylo 27 na konci studie suprimovaných. Nebyl identifikován žádný přenos z matky na dítě. Zatímco u 24 kojenců bylo potvrzeno, že nejsou infikováni, u 5 nebylo možno stav stanovit vzhledem k nekompletnímu testování, viz bod 5.2 . Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Juluca u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekce HIV (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).