KAFTRIO 37,5MG/25MG/50MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód: R07AX32 Mechanismus účinku ELX a TEZ jsou korektory CFTR, které se váží na různá místa proteinu CFTR a mají aditivní účinek při usnadnění zpracování a přenosu CFTR v buňce, čímž zvyšují množství proteinu CFTR na buněčném povrchu, ve srovnání s jednotlivými molekulami samostatně.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ IVA umocňuje pravděpodobnost otevírání kanálu tvořeného CFTR proteinem (gating) na buněčném povrchu. Kombinovaným účinkem ELX, TEZ a IVA je zvýšené množství a funkce CFTR na buněčném povrchu, což vede ke zvýšené aktivitě CFTR, měřeno transportem chloridových iontů zprostředkovaným CFTR. Test transportu chloridových iontů zprostředkovaného CFTR na buňkách štítné žlázy potkana kmene Fischer (FRT) exprimujících mutantní CFTR Odpověď mutantního proteinu CFTR (v podobě transportu chloridových iontů) na IVA/TEZ/ELX byla stanovena pomocí elektrofyziologických studií provedených v Ussingově komůrce s využitím panelu buněčných linií FRT transfekovaných jednotlivými mutacemi CFTR. Použití IVA/TEZ/ELX zvýšilo transport chloridových iontů v buňkách FRT exprimujících vybrané mutace CFTR. Prahová hodnota odpovědi CFTR (v podobě transportu chloridových iontů) in vitro byla stanovena jako čistý nárůst o nejméně 10 % normálu oproti výchozí hodnotě, protože je prediktivní, nebo lze očekávat, že předpoví klinickou odpověď. U jednotlivých mutací nekoreluje velikost čisté změny oproti výchozímu stavu v transportu chloridových iontů zprostředkovaném CFTR in vitro s velikostí klinické odpovědi. Na základě in vitro údajů získaných s využitím FRT buněk je pravděpodobné, že přítomnost jedné mutace CFTR odpovídající na podání IVA/TEZ/ELX povede u CF ke klinické odpovědi. Tabulka 5 uvádí seznam mutací CFTR zahrnutých do indikace k léčbě přípravkem Kaftrio. Výskyt mutací CFTR uvedených v této tabulce nemá nahrazovat diagnózu cystické fibrózy, ani nemá být jediným určujícím faktorem při předepisování léčby. Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických neboin vitro údajů 293A→G E264V H939R N1088D S108F 314del9 E282D H939R;H949L‡ N1195T S158N 546insCTA E292K H954P N1303I S182R 548insTAC E384K H1054D N1303K * S308P 711+3A→G * E403D H1079P P5L † S341P 1140-1151dup E474K H1085P P67L * S364P 1461insGAT E527G H1085R P111L S434P 1507_1515del9 E588V H1375N P140S S492F 2055del9 E822K H1375P P205S S519G 2183A→G E831X I86M P439S S531P 2789+5G→A * E1104K I105N P499A S549I 2851A/G E1104V I125T P574H S549N 3007del6 E1126K I148L P750L S549R* 3132T→G E1221V I148N P798S S557F 3141del9 E1228K I175V P988R S589I 3143del9 E1409K I331N P1013H S589N 3272-26A→G *† E1433K I336K P1013L S624R 3331del6 F87L I336L P1021L S686Y 3410T→C F191V I444S P1021T S737F Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických neboin vitro údajů 3523A→G3601A→C3761T→G3791C/T3849+10kbC→T *† 3850G→A3978G→C A46D A62P A107G A120T A141D A155P A234D A234V A238V A309D A349V A357T A455E *† A455V A457T A462P A534E A554E A566D A872E A1006E A1025D A1067P A1067T A1067V A1081V A1087P A1319E A1374D A1466S C225R C491R C590Y C866Yc.1367_1369dupTTG D58HD58V D110E D110H D110N D192G D192N D373N D426N D443YD443Y;G576A;R668C ‡ D529GD565G D567N D579G D614GD651H D651N F200IF311delF311LF312delF433L F508C;S1251 N ‡ F508del * F508del;R1438W ‡ F575YF587I F587L F693L(TTG) F932S F1016S F1052V F1074L F1078S F1099L F1107L G27EG27R G126D G178E G178R G194R G194V G213EG213E;R668C ‡ G213VG226R G239R G253R G314E G314R G424S G437D G461R G461V G463V G480C G480D G480S G500D G545R G551A G551D * G551R G551SG576A;R668C ‡ G576A;S1359Y ‡ G622DG622V G628A G628RG85E *† G930E G970D G970S G970VG1047D I497S I502T I506L I506VI506V;D1168G ‡ I521S I530N I556V I586V I601F I618N I618T I980K I1023R I1139V I1203V I1234L I1234V I1269N I1366N I1366T K162E K464E K464N K522E K522Q K951E K1060T L15PL15P;L1253F ‡ L32PL88S L102R;F1016S ‡ L137PL159S L165S L167R L206W *† L210P L293P L327P L333F L333H L346P L441P L453S L467F L558F L619S L633P L636P L927PL967F;L1096R ‡ L973FL1011S L1065R L1077P *† L1227SL1324P L1335P P1372T Q30P Q98P Q98R Q151K Q179K Q237E Q237H Q237PQ359K;T360K ‡ Q359RQ372H Q493L Q493R Q552P Q1012P Q1209P Q1291H Q1291R Q1313K Q1352H R31L R74QR74Q;R297Q ‡ R74Q;V201M;D1270N ‡ R74WR74W;D1270N ‡ R74W;R1070W;D1270N ‡ R74W;S945L ‡ R74W;V201M ‡ R74W;V201M;D1270N ‡ R74W;V201M;L997F ‡ R75LR75Q;L1065P ‡ R75Q;N1088D ‡ R75Q;S549N ‡ R117C † R117C;G576A;R668C ‡ R117GR117H * R117L R117L;L997F ‡ R117PR248K R258G R297Q R334L R334Q R334W † R347H * R347L R347P R352Q R352W R516S R553Q R555G R600SR709Q R751L S821G S898R S912LS912L;G1244V ‡ S912TS945L *† S955P S977FS977F;R1438W ‡ S1045YS1118F S1159F S1159P S1188L S1251N S1255P T338I T351I T351ST351S;R851L ‡ T388MT465I T501A T582S T908N T990I T1036N * T1057R T1086A T1086I T1246I T1299I T1299K V11I V93D V201M V232A V232D V317A V322M V392G V456A V456F V520IV562I;A1006E ‡ V562LV591A V603F V920L V920M V1008D V1010D V1153E V1240G V1293G V1293I V1415F W202CW361R W496R Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických neboin vitro údajů D806G D924N D979A D979V D985H D985Y D993A D993G D993Y D1152A D1152H *† D1270N * D1270Y D1312G D1377H D1445N E56K E60K E92K E116K E116QE193K E217G G1047R G1061R G1069R G1123R G1173S G1237V G1244E G1244R G1247R G1249E G1249R G1265V G1298V G1349DG149R;G576A;R668C ‡ H139LH139R H146R H199Q H199Y H609LH620P H620Q L1388P L1480P M150K M150R M152L M152V M265R M348K M394L M469V M498I M952I M952T M961L M1101K *† M1137R M1137V M1210K N186K N187K N396YN418S N900K R792G R792Q R810G R851L R933G R1048G R1066C † R1066G R1066H *† R1070P R1070Q R1070W R1162Q R1239S R1283G R1283M R1283S R1438W S13F S13P S18I S18NS50P W1098C W1282G W1282R Y89C Y109H Y109N Y122C Y161C Y161D Y161S Y301C Y563N Y913S Y919C Y1014C Y1032C Y1032N Y1073C Y1092H Y1381H Existují pacienti s CF, u nichž se vyskytují dvě vzácné non-F508del CFTR mutace neuvedené v tabulce 5. Pokud se u nich nevyskytují dvě mutace třídy I (nulové mutace, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR) (viz bod 4.1 ), mohou odpovídat na léčbu. V těchto případech, pokud lékař usoudí, že potenciální přínosy převažují nad potenciálními riziky, může být zváženo použití přípravku Kaftrio, které má probíhat pod pečlivým lékařským dohledem.Každá jednotlivá diagnóza CF má být stanovena na základě doporučených diagnostických postupů a klinického posouzení, protože existuje značná variabilita fenotypu u pacientů se stejným genotypem.⁎ Mutace podpořené klinickými údaji.† Mutace podpořené údaji z reálné praxe u ≥ 5 pacientů.‡ Komplexní/složené mutace, kde se na jedné alele genu pro CFTR vyskytuje více mutací; ty jsou přítomny nezávisle na přítomnosti mutací na druhé alele.Mutace bez anotace jsou zahrnuty na základě testu provedeného na buňkách FRT, v němž pozitivní odpověď svědčío klinické odpovědi. Farmakodynamické účinky Účinky na množství chloridových iontů v potu Ve studii 445-102 (pacienti s mutací F508del na jedné alele a mutací na druhé alele, která předurčuje buď žádnou produkci CFTR proteinu, nebo CFTR protein, který netransportuje chloridové ionty a neodpovídá na jiné modulátory CFTR [IVA a TEZ/IVA] in vitro) bylo ve 4. týdnu pozorováno snížení hladiny chloridových iontů v potu oproti výchozí hodnotě a toto snížení přetrvalo po dobu 24 týdnů léčby. Léčebný rozdíl v průměrné absolutní změně množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s placebem byl -41,8 mmol/l (95% CI: -44,4; -39,3; p < 0,0001). Ve studii 445-103 (pacienti homozygotní nosiči mutace F508del) byl léčebný rozdíl v průměrné absolutní změně množství chloridových iontů v potu ve 4. týdnu oproti výchozí hodnotě IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s TEZ/IVA v kombinaci s IVA -45,1 mmol/l (95% CI: -50,1; -40,1; p < 0,0001). Ve studii 445-104 (pacienti heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace na druhé alele s defektem otevírání kanálu nebo reziduální aktivitou CFTR) byla průměrná absolutní změna množství chloridových iontů v potu v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě ve skupině užívající IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA -22,3 mmol/l (95% CI: -24,5; -20,2; p < 0,0001). Léčebný rozdíl IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s kontrolní skupinou (skupina IVA nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA) byl -23,1 mmol/l (95% CI: -26,1; -20,1; p < 0,0001). Ve studii 445-106 (pacienti ve věku od 6 let do méně než 12 let, kteří jsou homozygotní nosiči mutace F508del nebo heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí) byla průměrná absolutní změna množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu (n = 60) oproti výchozí hodnotě (n = 62) -60,9 mmol/l (95% CI: -63,7; -58,2) * . Průměrná absolutní změna množství chloridových iontů v potu ve 12. týdnu (n = 59) oproti výchozí hodnotě byla -58,6 mmol/l (95% CI: -61,1; -56,1). * Ne všichni účastníci zahrnutí do analýzy měli k dispozici údaje pro všechny následné návštěvy, především od 16. týdne dále. Možnost shromažďovat údaje ve 24. týdnu byla ztížena pandemií COVID-19. Údaje z 12. týdne byly pandemií ovlivněny méně. Ve studii 445-116 (pacienti ve věku od 6 let do méně než 12 let, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí) měla léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s placebem za následek pokles množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu. Průměrný léčebný rozdíl (stanovený metodou nejmenších čtverců) absolutní změny množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě ve skupině s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA oproti skupině s placebem byl -51,2 mmol/l (95% CI: -55,3; -47,1; nominální hodnota p < 0,0001). Ve studii 445-124 (pacienti ve věku od 6 let s kvalifikující mutací non-F508del CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX [viz tabulka 6]) byla průměrná absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě v porovnání s placebem -28,3 mmol/l (95% CI: -32,1; -24,5 mmol/l; p < 0,0001). Účinky na kardiovaskulární systém Účinek na QT interval Při dávkách do 2násobku maximální doporučené dávky ELX a do 3násobku maximální doporučené dávky TEZ a IVA nebyl u zdravých jedinců interval QT/QTc prodloužen v klinicky významném rozsahu. Srdeční frekvence Ve studii 445-102 bylo u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX pozorováno průměrné snížení srdeční frekvence o 3,7 až 5,8 tepů za minutu (beats per minute, bpm) oproti výchozí hodnotě (76 bpm). Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA u pacientů s CF byla prokázána v šesti studiích fáze 3. Pacienti zahrnutí v těchto studiích byli homozygotními nosiči mutace F508del nebo heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí (MF), defektem otvírání kanálu, nebo reziduální aktivitou CFTR na druhé alele. Do studie 445-124 byli zařazeni pacienti s alespoň jednou kvalifikující mutací non-F508del CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX (viz tabulka 6). Studie 445-102 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v délce 24 týdnů u pacientů s mutací F508del na jedné alele a MF mutací na druhé alele. Pacienti s CF vhodní pro účely této studie museli být buď nositeli mutací třídy I předurčující nulovou produkci CFTR (zahrnující nonsense mutace, kanonické sestřihové mutace, frameshift mutace (inzerce, delece) spočívající v malém (≤ 3 nukleotidy) nebo větším (> 3 nukleotidy) posunu čtecího rámce), nebo missense mutací, které vedou k produkci CFTR proteinu, který neumožňuje transport chloridových iontů a neodpovídá na IVA a TEZ/IVA in vitro. Nejčastější alely s minimální funkcí hodnocené ve studii byly G542X, W1282X, R553X a R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A a 1898+1G→A; 3659delC a 394delTT; CFTRdele2,3; a N1303K, I507del, G85E, R347P a R560T. Pro podávání placeba nebo IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA bylo randomizováno celkem 403 pacientů ve věku od 12 let (průměrný věk 26,2 roku). Pacienti měli ppFEV 1 při screeningu v rozmezí 40 - 90 %. Průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie byla 61,4 % (rozmezí: 32,3 %; 97,1 %). Studie 445-103 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie v délce 4 týdnů u pacientů, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del. Celkem 107 pacientům ve věku od 12 let (průměrný věk 28,4 roku) byl nasazen TEZ/IVA v kombinaci s IVA během otevřeného zaváděcího (run-in) období v délce 4 týdnů, a poté byli randomizováni a byl jim podán buď IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA během dvojitě zaslepeného období léčby v délce 4 týdnů. Pacienti měli ppFEV1 při screeningu mezi 40-90 %. Průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie, po zaváděcím období užívání, byla 60,9 % (rozmezí: 35,0 %; 89,0 %). Studie 445-104 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie v délce 8 týdnů u pacientů, kteří byli heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace na druhé alele s defektem otevírání kanálků (gating) nebo reziduální aktivitou CFTR (RF). Celkem 258 pacientům ve věku od 12 let (průměrný věk 37,7 roku) byl podávaný buď IVA (F/gating), nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA (F/RF) během otevřeného zaváděcího (run-in) období v délce 4 týdnů a pacientům s genotypem F/R117H byl podáván IVA během zaváděcího období. Pacienti byli poté randomizováni k léčbě buď IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, nebo pokračující léčbě modulátorem CFTR, který dostávali během zaváděcího období. Pacienti měli při screeningu ppFEV1 mezi 40-90 %. Průměrná výchozí hodnota ppFEV1, po zaváděcím období, byla 67,6 % (rozmezí: 29,7 %, 113,5 %). Studie 445-106 byla otevřená studie v délce 24 týdnů u pacientů, kteří byli homozygotní nosiči mutace F508del nebo heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí. Celkem 66 pacientům ve věku od 6 let do méně než 12 let (průměrný věk na začátku studie 9,3 let) byly podávány dávky založené na tělesné hmotnosti. Pacientům s tělesnou hmotností < 30 kg na začátku studie byly podávány dvě tablety IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ráno a jedna tableta IVA 75 mg večer. Pacientům s tělesnou hmotností ≥ 30 kg na začátku studie byly podávány dvě tablety IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ráno a jedna tableta IVA 150 mg večer. Hodnota ppFEV1 při screeningu byla u pacientů ≥ 40 % a jejich tělesná hmotnost ≥15 kg. Průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie byla 88,8 % (rozmezí: 39,0 %; 127,1 %). Studie 445-116 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v délce 24 týdnů u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let (průměrný věk na počátku studie 9,2 let) kteří byli heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí. Celkem 121 pacientů bylo randomizováno do skupiny buď s placebem nebo s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Pacientům, kterým byl podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA a na začátku studie měli tělesnou hmotnost < 30 kg, byly podávány dvě tablety IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ráno a jedna tableta IVA 75 mg večer. Pacientům, kteří měli na začátku studie tělesnou hmotnost ≥ 30 kg, byly podávány dvě tablety IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ráno a jedna tableta IVA 150 mg večer. Při screeningu měli pacienti hodnotu ppFEV1 ≥ 70 % [průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie 89,3 % (rozmezí: 44,6 %; 121,8 %)], výsledný LCI2,5 ≥ 7,5 [průměr LCI2,5 na začátku studie 10,01 (rozmezí: 6,91; 18,36)] a vážili ≥ 15 kg. Studie 445-124 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie s paralelními skupinami v délce 24 týdnů u pacientů ve věku od 6 let. Pro studii byli způsobilí pacienti s alespoň jednou kvalifikující mutací non-F508del CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX (viz tabulka 6), u kterých se nevyskytovala vylučující (jiná na IVA/TEZ/ELX odpovídající) mutace. Tabulka 6: Způsobilé mutace CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX 2789+5G>A D1152H L997F R117C T338I 3272-26A>G G85E M1101K R347H V232D 3849+10kbC>T L1077P P5L R347P A455E L206W R1066H S945L Do studie bylo zařazeno celkem 307 pacientů, kterým byla podávána dávka podle jejich věku a tělesné hmotnosti. Pacientům ve věku od 6 let do méně než 12 let s tělesnou hmotností na začátku studie < 30 kg (n = 31) byl podáván ELX 100 mg jednou denně / TEZ 50 mg jednou denně / IVA 75 mg každých 12 hodin. Pacientům ve věku od 6 let do méně než 12 let s tělesnou hmotností na začátku studie ≥ 30 kg byl podáván ELX 200 mg jednou denně / TEZ 100 mg jednou denně / IVA 150 mg každých 12 hodin. Pacientům ve věku od 12 let na začátku studie byl podáván ELX 200 mg jednou denně / TEZ 100 mg jednou denně / IVA 150 mg každých 12 hodin. Při screeningu měli pacienti ve věku od 6 let hodnotu ppFEV1 ≥ 40 % a ≤ 100 %. Průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie byla 67,7 % (rozmezí: 34,0 %; 108,7 %). Pacienti v těchto studiích pokračovali v léčbě CF (např. bronchodilatancii, inhalačními antibiotiky, dornázou alfa a hypertonickým roztokem chloridu sodného), ale přerušili veškerou předešlou léčbu modulátory CFTR s výjimkou hodnocených léčivých přípravků. Pacienti měli potvrzenou diagnózu CF. Studie CFD-016 byla observační, retrospektivní studie hodnotící klinické výstupy z reálné praxe u pacientů ve věku od 6 let. U pacientů se vyskytovala alespoň jedna mutace odpovídající na IVA/TEZ/ELX a nevyskytovala se u nich mutace F508del. Bylo hodnoceno celkem 422 pacientů s celkem 82 mutacemi non-F508del odpovídajícími na IVA/TEZ/ELX. Průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie byla 74,15 %. Pacienti, kteří měli infekci plic s kolonizací mikroorganismy přispívajícími k rychlejšímu zhoršení stavu plic, včetně, ale ne výhradně, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa nebo Mycobacterium abscessus, nebo kteří měli při screeningu zvýšenou hodnotu jaterních testů (ALT, AST, ALP nebo GGT ≥ 3 × ULN nebo celkový bilirubin ≥ 2× ULN), byli ze studií 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 a 445-124 vyloučeni. Pacienti ve studiích 445-102 a 445-103 byli způsobilí k převedení do otevřené prodloužené studie v délce 192 týdnů (studie 445-105). Pacienti ve studiích 445-104, 445-106, 445-116 a 445-124 byli způsobilí k převedení do samostatných otevřených prodloužených studií. Studie 445-102 Ve studii 445-102 byla primárním cílovým parametrem průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV1 ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě. Léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA ve srovnání s placebem měla za následek statisticky významné zlepšení hodnoty ppFEV1 o 14,3 procentního bodu (95% CI: 12,7; 15,8; p < 0,0001) (viz tabulka 7). Průměrné zlepšení hodnoty ppFEV1 bylo pozorováno při prvním hodnocení 15. den a bylo zachováno po celé léčebné období trvající 24 týdnů. Zlepšení hodnot ppFEV1 bylo pozorováno bez ohledu na věk, hodnotu ppFEV1 na začátku studie, pohlaví a zeměpisnou oblast. Celkem 18 pacientů užívajících IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA mělo na začátku studie ppFEV1 < 40 procentních bodů. Bezpečnost a účinnost v této podskupině byly shodné s těmi, které byly pozorovány v celkové populaci. Průměrný léčebný rozdíl v této podskupině u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s pacienty s placebem pro absolutní změnu hodnoty ppFEV1 do 24. týdne byl 18,4 procentního bodu (95% CI: 11,5; 25,3). Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledků naleznete v tabulce 7. Tabulka 7: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-102 ) Analýza Statistika Placebo N = 203 IVA/TEZ/ELXv kombinaci s IVAN = 200 Primární Výchozí hodnota ppFEV1 Průměr (SD) 61,3 (15,5) 61,6 (15,0) Absolutní změna hodnoty Léčebný rozdíl (95% CI) NA 14,3 (12,7; 15,8) ppFEV1 od výchozí Hodnota p NA p < 0,0001 hodnoty do 24. týdne Změna v rámci skupiny -0,4 (0,5) 13,9 (0,6) (procentní body) (SE) Klíčová sekundární Absolutní změna hodnoty Léčebný rozdíl (95% CI) NA 13,7 (12,0; 15,3) ppFEV1 ve 4. týdnu oproti Hodnota p NA p < 0,0001 výchozí hodnotě (procentní Změna v rámci skupiny -0,2 (0,6) 13,5 (0,6) body) (SE) Počet případů plicní exacerbace od začátku studie do 24. týdne * Počet příhod (výskyt příhodza rok † )Poměr frekvence (95% CI)Hodnota p 113 (0,98)NA NA 41 (0,37)0,37 (0,25; 0,55)p < 0,0001 Výchozí hladinachloridových iontů v potu (mmol/l) Průměr (SD) 102,9 (9,8) 102,3 (11,9) Absolutní změna hladiny Léčebný rozdíl (95% CI) NA -41,8 chloridových iontů v potu Hodnota p NA (-44,4; -39,3) od začátku studie do Změna v rámci skupiny -0,4 (0,9) p < 0,0001 24. týdne (mmol/l) (SE) -42,2 (0,9) Absolutní změna hladiny Léčebný rozdíl (95% CI) NA -41,2 chloridových iontů ve Hodnota p NA (-44,0; -38,5) 4. týdnu oproti výchozí Změna v rámci skupiny 0,1 (1,0) p < 0,0001 hodnotě (SE) -41,2 (1,0) Výchozí skóre respiračnídomény CFQ-R (body) Průměr (SD) 70,0 (17,8) 68,3 (16,9) Absolutní změna skóre Léčebný rozdíl (95% CI) NA 20,2 (17,5; 23,0) respirační domény CFQ-R Hodnota p NA p < 0,0001 od začátku studie do Změna v rámci skupiny -2,7 (1,0) 17,5 (1,0) 24. týdne (body) (SE) Absolutní změna skóre Léčebný rozdíl (95% CI) NA 20,1 (16,9; 23,2) respirační domény CFQ-R Hodnota p NA p < 0,0001 ve 4. týdnu oproti výchozí Změna v rámci skupiny -1,9 (1,1) 18,1 (1,1) hodnotě (SE) Výchozí hodnota BMI(kg/m 2 ) Průměr (SD) 21,31 (3,14) 21,49 (3,07) Tabulka 7: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-102 ) Analýza Statistika Placebo N = 203 IVA/TEZ/ELXv kombinaci s IVAN = 200 Absolutní změna v hodnotěBMI od začátku studie do24. týdne (kg/m 2 ) Léčebný rozdíl (95% CI)Hodnota pZměna v rámci skupiny(SE) NA NA0,09 (0,07) 1,04 (0,85; 1,23)p < 0,00011,13 (0,07) ppFEV 1 : hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); SE: směrodatná chyba (standard error); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index)* Plicní exacerbace byla definována jako změna v antibiotické terapii (i.v., inhalační nebo perorální) v důsledku výskytu 4 nebo více z 12 předem určených sinopulmonálních známek/příznaků.† Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok byla vypočtená z údajů ze 48 týdnů za rok. Studie 445-103 Ve studii 445-103 byla primárním cílovým parametrem průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV1 ve 4. týdnu dvojitě zaslepeného léčebného období oproti výchozí hodnotě. Léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA ve srovnání s TEZ/IVA v kombinaci s IVA měla za následek statisticky významné zlepšení hodnoty ppFEV1 o 10,0 procentních bodů (95% CI: 7,4; 12,6; p < 0,0001) (viz tabulka 8). Zlepšení hodnot ppFEV1 bylo pozorováno bez ohledu na věk, pohlaví, hodnotu ppFEV1 na začátku studie a zeměpisnou oblast. Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledků v celkové hodnocené populaci viz tabulka 8. V post hoc analýze pacientů s nedávným použitím (N = 66) a bez nedávného použití (N = 41) modulátoru CFTR bylo pozorováno zlepšení ppFEV 1 o 7,8 procentního bodu (95% CI: 4,8; 10,8), respektive 13,2 procentního bodu (95% CI): 8,5; 17,9). Tabulka 8: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-103) Analýza * Statistika TeEZ/IVAv kombinaci s IVAN = 52 IVA/TEZ/ELXv kombinaci s IVAN = 55 Primární Výchozí hodnota ppFEV1 Průměr (SD) 60,2 (14,4) 61,6 (15,4) Absolutní změna hodnoty ppFEV1 ve 4. týdnu oproti výchozí hodnotě (procentníbody) Léčebný rozdíl (95% CI)Hodnota pZměna v rámci skupiny (SE) NA NA0,4 (0,9) 10,0 (7,4; 12,6)p < 0,000110,4 (0,9) Klíčová sekundární Výchozí hladina chloridových iontů v potu (mmol/l) Průměr (SD) 90,0 (12,3) 91,4 (11,0) Absolutní změna hladinychloridových iontů ve4. týdnu oproti výchozí hodnotě (mmol/l) Léčebný rozdíl (95% CI)Hodnota pZměna v rámci skupiny (SE) NA NA1,7 (1,8) -45,1 (-50,1; -40,1)p < 0,0001-43,4 (1,7) Výchozí skóre respiračnídomény CFQ-R (body) Průměr (SD) 72,6 (17,9) 70,6 (16,2) Tabulka 8: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-103) Analýza * Statistika TeEZ/IVAv kombinaci s IVAN = 52 IVA/TEZ/ELXv kombinaci s IVAN = 55 Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R ve4. týdnu oproti výchozíhodnotě (body) Léčebný rozdíl (95% CI)Hodnota pZměna v rámci skupiny (SE) NA NA-1,4 (2,0) 17,4 (11,8; 23,0)p < 0,000116,0 (2,0) ppFEV 1 : hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); SE: směrodatná chyba (standard error); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised) * Výchozí hodnoty pro primární a klíčové sekundární cílové parametry jsou definovány jako hodnoty na konci zaváděcího (run-in) období TEZ/IVA v kombinaci s IVA v délce 4 týdny Studie 445-104 Ve studii 445-104 byla primárním cílovým parametrem průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV1 v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě v rámci skupiny IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA měla za následek statisticky významné zlepšení hodnoty ppFEV1 oproti výchozí hodnotě o 3,7 procentního bodu (95% CI: 2,8; 4,6; p < 0,0001) (viz tabulka 9). Celkové zlepšení hodnot ppFEV1 bylo pozorováno bez ohledu na věk, pohlaví, hodnotu ppFEV1 na začátku studie, zeměpisnou oblast a skupiny genotypů (F/gating nebo F/RF). Souhrn primárních a sekundárních výsledků v celkové hodnocené populaci viz tabulka 9. V analýze podskupiny pacientů s genotypem F/gating byl léčebný rozdíl IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA (N = 50) v porovnání s IVA (N = 45) pro průměrnou absolutní změnu hodnoty ppFEV 1 5,8 procentního bodu (95% CI: 3,5; 8,0). V analýze podskupiny pacientů s genotypem F/RF byl léčebný rozdíl IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA (N = 82) v porovnání s TEZ/IVA v kombinaci s IVA (N = 81) pro průměrnou absolutní změnu hodnoty ppFEV1 2,0 procentní body (95% CI: 0,5; 3,4). Výsledky podskupin genotypů F/gating a F/RF pro zlepšení hladiny chloridových iontů v potu a skóre respirační domény CFQ-R byly v souladu s celkovými výsledky. Tabulka 9: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie445-104) Analýza* Statistika Kontrolní skupina † N = 126 IVA/TEZ/ELXv kombinaci s IVAN = 132 Primární Výchozí hodnota ppFEV1 Průměr (SD) 68,1 (16,4) 67,1 (15,7) Absolutní změna hodnoty ppFEV1 v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě (procentníbody) Změna v rámci skupiny(95% CI)Hodnota p 0,2 (-0,7; 1,1)NA 3,7 (2,8; 4,6)p < 0,0001 Klíčová a další sekundární Absolutní změna hodnoty ppFEV1 v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě v porovnánís kontrolní skupinou (procentní body) Léčebný rozdíl (95% CI)Hodnota p NA NA 3,5 (2,2; 4,7)p < 0.0001 Výchozí hladina chloridových iontů v potu (mmol/l) Průměr (SD) 56,4 (25,5) 59,5 (27,0) Tabulka 9: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie445-104) Analýza* Statistika Kontrolní skupina † N = 126 IVA/TEZ/ELXv kombinaci s IVAN = 132 Absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu v 8. týdnu oproti výchozíhodnotě (mmol/l) Změna v rámci skupiny(95% CI)Hodnota p 0,7 (-1,4; 2,8)NA -22,3(-24,5; -20,2)p < 0.0001 Absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě v porovnánís kontrolní skupinou (mmol/l) Léčebný rozdíl (95% CI)Hodnota p NA NA -23,1(-26,1; -20,1)p < 0.0001 Výchozí skóre respiračnídomény CFQ-R (body) Průměr (SD) 77,3 (15,8) 76,5 (16,6) Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R v 8. týdnu oproti výchozíhodnotě (body) Změna v rámci skupiny(95% CI) 1,6(-0,8; 4,1) 10,3(8,0; 12,7) Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě (body) v porovnánís kontrolní skupinou Léčebný rozdíl (95% CI) NA 8,7 (5,3; 12,1) ppFEV 1 : hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised)* Výchozí hodnoty pro primární a sekundární cílové parametry jsou definovány jako hodnoty na konci zaváděcího (run-in) období IVA nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA v délce 4 týdny† Skupina IVA nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA Studie 445-105 Otevřená prodloužená studie 445-105 v délce 192 týdnů hodnotila bezpečnost a účinnost dlouhodobé léčby IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Pacientům, kteří přešli ze studií 445-102 (N = 399) a 445-103 (N = 107), byl podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Ve studii 445-105 bylo u pacientů z kontrolních skupin v základních studiích zjištěno zlepšení cílových parametrů účinnosti, které odpovídalo zlepšení pozorovanému u osob, kterým byl v základních studiích podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Pacienti z kontrolních skupin i pacienti, kterým byl podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v základních studiích, vykazovali trvalé zlepšení. Sekundární cílové parametry účinnosti jsou shrnuty v tabulce 10. Tabulka 10: Sekundární analýza účinnosti ve studii 445-105, úplný analyzovaný soubor (osoby s F/MF a F/F) 192. týden ve studii 445-105 Placebo ve445-102N = 203 IVA/TEZ/ELX ve445-102 TEZ/IVA ve445-103N = 52 IVA/TEZ/ELX ve445-103 Analýza Statistika N = 196 N = 55 Absolutní změna n 136 133 32 36 hodnoty ppFEV 1 oproti výchozí hodnotě * (procentní body) Průměr stanovený metodou nejmenších 15,3 13,8 10,9 10,7 čtverců 95% CI (13,7; 16,8) (12,3; 15,4) (8,2; 13,6) (8,1; 13,3) Absolutní změna n 133 128 31 38 hladiny chloridových iontů v potu oproti výchozí hodnotě * (mmol/l) Průměr stanovený metodou nejmenších čtverců -47,0 -45,3 -48,2 -48,2 95% CI (-50,1; -43,9) (-48,5; -42,2) (-55,8; -40,7) (-55,1; -41,3) Počet případů Počet příhod 385 71 plicní exacerbace během kumulativního období účinnosti trojkombinace † Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok(95% CI) 0,21 (0,17; 0,25) 0,18 (0,12; 0,25) Absolutní změna n 144 139 32 42 hodnoty BMI oproti výchozí hodnotě * (kg/m 2 ) Průměr stanovený metodou 1,81 1,74 1,72 1,85 nejmenších čtverců 95% CI (1,50; 2,12) (1,43; 2,05) (1,25; 2,19) (1,41; 2,28) Absolutní změna n 144 139 32 42 tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě * (kg) Průměr stanovenýmetodou 6,6 6,0 6,1 6,3 nejmenších čtverců 95% CI (5,5; 7,6) (4,9; 7,0) (4,6; 7,6) (4,9; 7,6) Absolutní změna n 148 147 33 42 skóre respirační domény CFQ-R oproti výchozí hodnotě * (body) Průměr stanovený metodou nejmenších 15,3 18,3 14,8 17,6 čtverců 95% CI (12,3; 18,3) (15,3; 21,3) (9,7; 20,0) (12,8; 22,4) Tabulka 10: Sekundární analýza účinnosti ve studii 445-105, úplný analyzovaný soubor (osoby s F/MF a F/F) ppFEV 1 : hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fobrosis questionnaire - revised); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); n = velikost dílčího vzorku* Výchozí hodnota = výchozí hodnota v základní studii† U subjektů, které byly randomizovány do skupiny IVA/TEZ/ELX, zahrnuje kumulativní období účinnosti trojkombinace údaje ze základních studií až po 192 týdnů léčby ve studii 445-105 (N = 255, včetně 4 pacientů, kteří nepřešli do studie 445-105). U osob, které byly randomizovány do skupiny placebo nebo TEZ/IVA, zahrnuje kumulativní období účinnosti trojkombinace pouze údaje za 192 týdnů léčby ve studii 445-105(N = 255). Studie 445-124 Byla hodnocena bezpečnost a účinnost IVA/TEZ/ELX u 307 pacientů s CF ve věku od 6 let bez mutace F508del, ale s kvalifikující mutací CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX (studie 445-124). Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii 445-124 byla průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV1 od výchozí hodnoty do 24. týdne. Sekundárními cílovými parametry byly absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu, skóre respirační domény CFQ-R, růstové parametry (BMI, tělesná hmotnost) a počet případů plicní exacerbace. Souhrn primárních a sekundárních parametrů účinnosti uvádí tabulka 11. Tabulka 11: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie445-124) Analýza Statistika Placebo N = 102 IVA/TEZ/ELX N = 205 Primární Absolutní změna hodnoty ppFEV1 ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě(procentní body) Léčebný rozdíl (95% CI)Hodnota pZměna v rámci skupiny (SE) NA NA-0,4 (0,8) 9,2 (7,2; 11,3)p < 0,00018,9 (0,6) Sekundární Absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu ve 24. týdnu oprotivýchozí hodnotě (mmol/l) Léčebný rozdíl (95% CI)Hodnota pZměna v rámci skupiny (SE) NA NA0,5 (1,6) -28,3 (-32,1; -24,5)p < 0,0001-27,8 (1,1) Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R ve 24. týdnu oprotivýchozí hodnotě (body) Léčebný rozdíl (95% CI)Hodnota pZměna v rámci skupiny (SE) NA NA-2,0 (1,6) 19,5 (15,5; 23,5)p < 0,000117,5 (1,2) Absolutní změna hodnoty BMI ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě (kg/m 2 ) Léčebný rozdíl (95% CI)Hodnota pZměna v rámci skupiny (SE) NA NA 0,35(0,09) 0,47 (0,24, 0,69)p < 0,00010,81 (0,07) Absolutní změna tělesné hmotnosti ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě(kg) Léčebný rozdíl (95% CI)Hodnota pZměna v rámci skupiny (SE) NA NA1,2 (0,3) 1,3 (0,6; 1,9)p < 0,00012,4 (0,2) Tabulka 11: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie445-124) Analýza Statistika Placebo N = 102 IVA/TEZ/ELX N = 205 Počet případů plicní exacerbace do 24. týdne Poměr frekvence (95% CI)Hodnota pPočet příhod Odhadnutá frekvence příhod zarok NA NA 400,63 0,28 (0,15; 0,51)p < 0,0001210,17 BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); CI: interval spolehlivosti (confidence interval), IVA: ivakaftor; N: celková velikost vzorku; p: pravděpodobnost ( probability ); ppFEV 1 : hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); SE: směrodatná chyba (standard error), TEZ:tezakaftor Studie CFD-016 Do studie CFD-016 bylo zařazeno 422 pacientů s CF s homozygotní mutací non-F508del, kteří byli nosiči alespoň jedné mutace CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě údajů získaných in vitro s využitím FRT. Po době sledování s mediánem 1,31 roku byla průměrná změna hodnoty ppFEV 1 4,53 % (95% CI: 3,5; 5,56). Téměř u všech podskupin podle mutace CFTR, které zahrnovaly ≥ 5 pacientů, došlo během daného období ke zlepšení hodnoty ppFEV1, kromě podskupiny s mutací R74W. Pediatrická populace Pediatričtí pacienti ve věku od 6 let do < 12 let Studie 445-106 Ve studii 445-106 byly primární cílové parametry bezpečnost a snášenlivost hodnoceny po dobu 24 týdnů u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let. Sekundárními cílovými parametry bylo hodnocení farmakokinetiky a účinnosti. Souhrn sekundárních výsledků účinnosti naleznete v tabulce 12. Tabulka 12: Sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (N = 66) (studie 445-106) Analýza Výchozí hodnoty Průměr (SD) Absolutní změna v rámci skupiny (95% CI) ve12. týdnu Absolutní změna v rámci skupiny (95% CI) ve24. týdnu * ppFEV1 (procentní body) n = 6288,8 (17,7) n = 599,6 (7,3; 11,9) n = 5910,2 (7,9; 12,6) Skóre respirační domény CFQ-R(body) n = 6580,3 (15,2) n = 655,6 (2,9; 8,2) n = 657,0 (4,7; 9,2) Z-skóre BMI k věku n = 66-0,16 (0,74) n = 580,22 (0,13; 0,30) † n = 330,37 (0,26; 0,48) ‡ Z-skóre tělesné hmotnosti k věku n = 66-0,22 (0,76) n = 580,13 (0,07; 0,18) † n = 330,25 (0,16; 0,33) ‡ Z-skóre výšky k věku n = 66-0,11 (0,98) n = 58-0,03 (-0,06; 0,00) † n = 33-0,05 (-0,12; 0,01) ‡ Počet případů plicní exacerbace †† N/A N/A n = 664 (0,12) § LCI2,5 n = 539,77 (2,68) n = 48-1,83 (-2,18; -1,49) n = 50-1,71 (-2,11; -1,30) SD: směrodatná odchylka (standard deviation); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); ppFEV 1 : hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index); N/A: neuplatňuje se (not applicable); LCI: očišťovací index plic (lung clearance index);n: velikost dílčího vzorku* Ne všichni účastníci zahrnutí do analýzy měli k dispozici údaje pro všechny následné návštěvy, především od 16. týdne dále. Možnost shromažďovat údaje ve 24. týdnu byla ztížena pandemií COVID-19. Údaje z 12. týdne byly pandemií ovlivněny méně.† Vyšetření ve 12. týdnu.‡ Vyšetření ve 24. týdnu.†† Plicní exacerbace byla definována jako změna v antibiotické terapii (i.v., inhalační nebo perorální) v důsledku výskytu 4 nebo více z 12 předem určených sinopulmonálních známek/příznaků.§ Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok byla vypočtená z údajů ze 48 týdnů za rok. Studie 445-107 Studie 445-107 je dvoufázová (část A a část B) otevřená prodloužená studie v délce 192 týdnů na hodnocení bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby IVA/TEZ/ELX u pacientů, kteří dokončili studii 445-106. Cílové parametry účinnosti byly uvedeny jako sekundární cílové parametry. Závěrečná analýza této studie byla provedena u 64 pediatrických pacientů ve věku od 6 let. Během dalších 192 týdnů léčby byla zaznamenána setrvalá zlepšení hodnot ppFEV1, množství chloridových iontů v potu, skóre respirační domény CFQ-R a LCI2.5, což bylo konzistentní s výsledky pozorovanými ve studii 445-106. Studie 445-116 Ve studii 445-116 měla léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let za následek statisticky významné zlepšení primárního cílového parametru (LCI2,5) v průběhu 24 týdnů. Průměrný léčebný rozdíl (stanovený metodou nejmenších čtverců) absolutní změny LCI2,5 ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě ve skupině IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA oproti placebu byl -2,26 (95% CI: -2,71; -1,81; p < 0,0001). Studie 445-124 Ve studii 445-124 byla hodnocena bezpečnost a účinnost IVA/TEZ/ELX u pacientů s CF ve věku od 6 let bez mutace F508del. U 31 pacientů ve věku 6-12 let byla provedena post hoc analýza účinnosti, 23 z těchto pacientů dostávalo IVA/TEZ/ELX. Průměrná změna (SD) oproti výchozí hodnotě byla 10,2 % (16,2) v případě ppFEV 1 a -37,7 (18,8) mmol/l v případě hladiny chloridových iontů v potu. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s cystickou fibrózou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).