IVACAFTOR ACCORD 150MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód: R07AX02 Mechanismus účinku Ivakaftor v monoterapii Ivakaftor je potenciátorem CFTR, tj.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ v podmínkách in vitro ivakaftor zvyšuje otevírání kanálu CFTR, čímž podporuje transport chloridových iontů u specifikovaných mutací ovlivňujících otevírání kanálu (uvedených v bodě 4.1) se sníženou pravděpodobností otevírání kanálu ve srovnání s normálním CFTR. Ivakaftor také potencuje pravděpodobnost otevírání kanálu R117H-CFTR, který má jak nízkou pravděpodobnost otevírání (gating), tak sníženou amplitudu proudu v kanálu (vodivost). Mutace G970R způsobuje defektní sestřih exonu, což vede k tomu, že na buněčném povrchu je malé až žádné množství proteinu CFTR. Tím lze vysvětlit výsledky pozorované u subjektů s touto mutací ve studii 770-111 (viz Farmakodynamické účinky a Klinická účinnost a bezpečnost). Reakce in vitro pozorované v experimentech s jednotlivými kanálky metodou terčíkového zámku na membráně z buněk hlodavců exprimujících mutantní formy CFTR neodpovídají nutně farmakodynamické odpovědi in vivo (např. množství chloridových iontů v potu) nebo klinickému přínosu. Přesný mechanismus, který vede k tomu, že ivakaftor potencuje otevírací aktivitu u normálních a některých mutantních forem CFTR v tomto systému, nebyl zcela objasněn. Farmakodynamické účinky Ivakaftor v monoterapii Ve studiích 770-102 a 770-103 u pacientů s mutací G551D na jedné alele genu CFTR vedlo podávání ivakaftoru k rychlému (15 dní), výraznému (průměrná změna množství chloridových iontů v potu oproti počáteční hodnotě po 24 týdnech činila -48 mmol/l [95% interval spolehlivosti (confidence interval, CI): -51, -45], respektive -54 mmol/l [95% CI: -62, -47]) a trvalému (i po 48 týdnech) snížení koncentrace chloridových iontů v potu. V části 1 studie 770-111 u pacientů s mutací v genu CFTR ovlivňující otevírání kanálu jinou než G551D vedla léčba ivakaftorem k rychlé (15 dní) a výrazné průměrné změně množství chloridových iontů v potu oproti počáteční hodnotě, která po 8 týdnech léčby činila -49 mmol/l (95% CI: -57, -41). U pacientů s mutací G970R v genu CFTR však byla průměrná (směrodatná odchylka [standard deviation, SD]) absolutní změna v množství chloridových iontů v potu v 8. týdnu -6,25 (6,55) mmol/l. V části 2 studie byly pozorovány podobné výsledky jako v části 1. Při následné návštěvě po 4 týdnech (za 4 týdny od ukončení podávání ivakaftoru) měly průměrné hodnoty množství chloridových iontů v potu v každé skupině tendenci k návratu k hodnotám před léčbou. Ve studii 770-110 u pacientů s CF ve věku od 6 let, kteří měli mutaci R117H v genu CFTR, byl léčebný rozdíl v průměrné změně množství chloridových iontů v potu po 24 týdnech léčby oproti počáteční hodnotě -24 mmol/l (95% CI: -28, -20). V analýzách podskupin podle věku byl léčebný rozdíl u pacientů ve věku od 18 let -21,87 mmol/l (95% CI: -26,46; -17,28) a u pacientů ve věku od 6 do 11 let -27,63 mmol/l (95% CI: -37,16; -18,10). Do této studie byli zařazeni dva pacienti ve věku od 12 do 17 let. Klinická účinnost a bezpečnost Ivakaftor v monoterapii Studie 770-102 a 770-103: studie u pacientů s CF s mutací ovlivňující otevírání kanálu G551D Účinnost ivakaftoru byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, multicentrických studiích fáze III u klinicky stabilních pacientů s CF, kteří měli mutaci G551D v genu CFTR nejméně na jedné alele a měli FEV1 ≥ 40 % předpokládaných hodnot. V obou studiích byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 do skupin, ve kterých bylo podáváno buď 150 mg ivakaftoru, nebo placebo, a to každých 12 hodin s jídlem s obsahem tuku po dobu 48 týdnů a souběžně s jejich předepsanou léčbou CF (například s tobramycinem, dornasou alfa). Používání inhalovaného hypertonického roztoku chloridu sodného nebylo povoleno. Studie 770-102 hodnotila 161 pacientů ve věku od 12 let; 122 (75,8 %) pacientů mělo mutaci F508del na druhé alele. Na začátku studie užívali pacienti ve skupině s placebem některé léčivé přípravky s vyšší frekvencí než pacienti ve skupině s ivakaftorem. Tyto léčivé přípravky zahrnovaly dornasu alfa (73,1 % oproti 65,1 %), salbutamol (53,8 % oproti 42,2 %), tobramycin (44,9 % oproti 33,7 %) a salmeterol/flutikazon (41,0 % oproti 27,7 %). Na začátku činila průměrná předpokládaná hodnota FEV 1 63,6 % (rozmezí: 31,6 % až 98,2 %) a průměrný věk byl 26 let (rozmezí: 12 až 53 let). Studie 770-103 hodnotila 52 pacientů ve věku při screeningu od 6 do 11 let; průměrná tělesná hmotnost (SD) byla 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) pacientů mělo mutaci F508del na druhé alele. Na začátku činila průměrná předpokládaná hodnota FEV1 84,2 % (rozmezí: 44,0 % až 133,8 %) a průměrný věk byl 9 let (rozmezí: 6 až 12 let); 8 (30,8 %) pacientů ve skupině s placebem a 4 (15,4 %) pacienti ve skupině s ivakaftorem měli hodnotu FEV1 nižší než 70 % předpokládané hodnoty na začátku. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla v obou studiích průměrná absolutní změna v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV1 po 24 týdnech léčby oproti počáteční hodnotě. Léčebný rozdíl mezi ivakaftorem a placebem v průměrné absolutní změně (95% CI) v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV1 po 24 týdnech oproti počáteční hodnotě činil 10,6 procentních bodů (8,6; 12,6) ve studii 770-102 a 12,5 procentních bodů (6,6; 18,3) ve studii 770-103. Léčebný rozdíl mezi ivakaftorem a placebem v průměrné relativní změně (95% CI) v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV1 po 24 týdnech oproti počáteční hodnotě činil 17,1 % (13,9; 20,2) ve studii 770-102 a 15,8 % (8,4; 23,2) ve studii 770-103. Průměrná změna FEV1 po 24 týdnech oproti počáteční hodnotě (v litrech) činila 0,37 l ve skupině s ivakaftorem a 0,01 l ve skupině s placebem ve studii 770-102 a 0,30 l ve skupině s ivakaftorem a 0,07 l ve skupině s placebem ve studii 770-103. V obou studiích byla zlepšení FEV1 na začátku rychlá (po 15 dnech) a trvalá po dobu 48 týdnů. Léčebný rozdíl mezi ivakaftorem a placebem v průměrné absolutní změně (95% CI) v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV1 po 24 týdnech oproti počáteční hodnotě činil u pacientů ve věku od 12 do 17 let 11,9 procentních bodů (5,9; 17,9) ve studii 770-102. Léčebný rozdíl mezi ivakaftorem a placebem v průměrné absolutní změně (95% CI) v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV1 po 24 týdnech oproti počáteční hodnotě činil 6,9 procentních bodů (-3,8; 17,6) ve studii 770-103, u pacientů s počáteční předpokládanou hodnotou FEV1 vyšší než 90 %. Výsledky týkající se klinicky významných sekundárních cílových parametrů jsou uvedeny v tabulce 6. Tabulka 6: Vliv ivakaftoru na další cílové parametry účinnosti ve studiích 770-102 a 770-103 Cílový parametr Studie 770-102 Studie 770-103 Léčebný rozdíl a (95% CI) Hodnota p Léčebný rozdíl a (95% CI) Hodnota p Průměrná absolutní změna oproti počáteční hodnotě ve skóre respirační domény v CFQ-R b (body) c Po 24 týdnech 8,1(4,7; 11,4) < 0,0001 6,1(-1,4; 13,5) 0,1092 Po 48 týdnech 8,6(5,3; 11,9) < 0,0001 5,1(-1,6; 11,8) 0,1354 Relativní riziko plicní exacerbace Po 24 týdnech 0,40 d 0,0016 NA NA Po 48 týdnech 0,46 d 0,0012 NA NA Průměrná absolutní změna tělesné hmotnosti oproti počáteční hodnotě (kg) K 24. týdnu 2,8(1,8; 3,7) < 0,0001 1,9(0,9; 2,9) 0,0004 K 48. týdnu 2.7(1,3; 4,1) 0,0001 2,8(1,3; 4,2) 0,0002 Průměrná absolutní změna BMI oproti počáteční hodnotě (kg/m 2 ) K 24. týdnu 0,94(0,62; 1,26) < 0,0001 0,81(0,34; 1,28) 0,0008 K 48. týdnu 0,93(0,48; 1,38) < 0,0001 1.09(0,51; 1,67) 0,0003 Průměrná změna oproti počáteční hodnotě v z-skóre z-skóre tělesné hmotnosti k věku ke 48. týdnu e 0,33(0,04; 0,62) 0,0260 0,39(0,24; 0,53) < 0,0001 z-skóre BMI k věku ke48. týdnu e 0,33(0,002; 0,65) 0,0490 0,45(0,26; 0,65) < 0,0001 CI: interval spolehlivosti; NA: neanalyzováno z důvodu nízké incidence příhod a Léčebný rozdíl = účinek ivakaftoru – účinek placeba b CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu hodnotící míru kvality života spojenou se zdravím specifickou pro onemocnění CF c Údaje pro studii 770-102 byly shromážděny z CFQ-R pro dospělé/dospívající a z CFQ-R pro děti ve věku od 12 do 13 let; údaje pro studii 770-103 byly získány z CFQ-R pro děti ve věku od 6 do 11 let. d Poměr rizik pro dobu do první plicní exacerbace e U pacientů mladších 20 let (růstové diagramy CDC) Studie 770-111: studie u pacientů s CF s mutací ovlivňující otevírání kanálu jinou než G551D Studie 770-111 sestávala ze dvou částí: randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, zkřížené studie fáze III (část 1) následované otevřeným prodloužením trvajícím 16 týdnů (část 2). V této studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost ivakaftoru u pacientů s CF ve věku od 6 let, kteří měli mutaci G970R nebo mutaci ovlivňující otevírání kanálu v genu CFTR jinou než G551D (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P nebo G1349D). V části 1 byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 do skupin, ve kterých bylo podáváno buď 150 mg ivakaftoru, nebo placebo, a to každých 12 hodin s jídlem s obsahem tuku po dobu 8 týdnů a souběžně s jejich předepsanou léčbou CF. Po vymývacím (wash-out) období trvajícím 4 až 8 týdnů přešli pacienti na dalších 8 týdnů na druhou léčbu. Používání inhalovaného hypertonického solného roztoku nebylo povoleno. V části 2 byl všem pacientům podáván ivakaftor, jak bylo indikováno v části 1, po dobu dalších 16 týdnů. Nepřetržitá léčba ivakaftorem trvala 24 týdnů u pacientů randomizovaných do léčebné sekvence s placebem/ivakaftorem části 1 a 16 týdnů u pacientů randomizovaných do léčebné sekvence s ivakaftorem/placebem části 1. Do studie bylo zařazeno třicet devět pacientů (průměrný věk 23 let) s počáteční předpokládanou hodnotou FEV 1 ≥ 40 % (průměrná předpokládaná hodnota FEV 1 78 % [rozmezí: 43 % až 119 %]). Šedesát dva procent (24/39) z těchto pacientů bylo nositeli mutace F508del na druhé alele CFTR. Celkem 36 pacientů pokračovalo do části 2 (18 v každé léčebné sekvenci). V části 1 studie 770-111 byla průměrná v procentech vyjádřená předpokládaná hodnota FEV1 na začátku studie u pacientů užívajících placebo 79,3 %, zatímco u pacientů léčených ivakaftorem byla tato hodnota 76,4 %. Průměrné celkové hodnoty po zahájení studie byly 76,0 %, resp. 83,7 %. Průměrná absolutní změna v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV1 po 8 týdnech oproti počáteční hodnotě (primární cílový parametr účinnosti) byla 7,5 % při léčbě ivakaftorem a -3,2 % při léčbě placebem. Pozorované léčebné rozdíly (95% CI) mezi ivakaftorem a placebem byl 10,7 % (7,3; 14,1) (P < 0,0001). Účinek ivakaftoru v celkové populaci ve studii 770-111 (zahrnující sekundární cílové parametry absolutní změny v BMI v 8. týdnu léčby a absolutní změny ve skóre respirační domény v dotazníku CFQ-R po 8 týdnech léčby) a ve skupinách podle jednotlivých mutací (absolutní změny množství chloridových iontů v potu a v procentech vyjádřených předpokládaných hodnotách FEV1 v 8. týdnu) je uveden v tabulce 7. Na základě klinické (v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV1) a farmakodynamické (množství chloridových iontů v potu) odpovědi na ivakaftor nemohla být stanovena účinnost u pacientů s mutací G970R. Tabulka 7: Vliv ivakaftoru z hlediska parametrů účinnosti v celkové populaci a u pacientů se specifickými mutacemi CFTR Absolutní změna vprocentech vyjádřených předpokládaných hodnotFEV1 BMI(kg/m 2 ) Skóre respirační domény vCFQ-R (body) Po 8 týdnech K 8. týdnu Po 8 týdnech Všichni pacienti (n = 39)Výsledky uvedeny jako průměrná (95% CI) změna oproti počáteční hodnotě u pacientů léčených ivakaftorem vs. placebem: 10,7 (7,3; 14,1) 0,66 (0,34; 0,99) 9,6 (4,5; 14,7) Skupiny pacientů podle typů mutací (n)Výsledky uvedeny jako průměrná (minimum, maximum) změna oproti počáteční hodnotě u pacientů léčených ivakaftorem k 8. týdnu*: Mutace (n) Absolutní změna množství chloridových iontů v potu (mmol/l) Absolutní změna v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV1 (procentní body) K 8. týdnu K 8. týdnu G1244E (5)G1349D (2)G178R (5)G551S (2)G970R# (4)S1251N (8)S1255P (2)S549N (6)S549R (4) -55 (-75, -34)-80 (-82, -79)-53 (-65, -35)-68 † -6 (-16, -2)-54 (-84, -7)-78 (-82, -74)-74 (-93, -53)-61 †† (-71, -54) 8 (-1, 18)20 (3, 36)8 (-1, 18)3†3 (-1, 5)9 (-20, 21)3 (-1, 8)11 (-2, 20)5 (-3, 13) * Statistické testování nebylo provedeno z důvodu nízkého počtu jednotlivých mutací ve skupinách. † Odráží výsledky od jednoho pacienta s mutací G551S s údajem k časovému bodu v 8. týdnu. †† n = 3 v případě analýzy absolutní změny množství chloridových iontů v potu. # Způsobuje defektní sestřih exonu, což vede k tomu, že na buněčném povrchu je malé až žádné množství proteinu CFTR. V části 2 studie 770-111 byla průměrná (SD) absolutní změna v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV1 po 16 týdnech (u pacientů randomizovaných v části 1 do léčebné sekvence s ivakaftorem/placebem) nepřetržité léčby ivakaftorem 10,4 % (13,2 %). Průměrná (SD) absolutní změna v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV1 při následné návštěvě za 4 týdny od ukončení podávání ivakaftoru oproti 16. týdnu v části 2 byla -5,9 % (9,4 %). U pacientů randomizovaných v části 1 do léčebné sekvence s placebem/ivakaftorem byla po dalších 16 týdnech léčby ivakaftorem další průměrná (SD) změna v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV1 3,3 % (9,3 %). Průměrná (SD) absolutní změna v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV1 při následné návštěvě za 4 týdny od ukončení podávání ivakaftoru oproti 16. týdnu v části 2 byla -7,4 % (5,5 %). Studie 770-104: studie u pacientů s CF s mutací F508del v genu CFTR Studie 770-104 (část A) byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s ivakaftorem (v dávce 150 mg každých 12 hodin) fáze II s paralelními skupinami trvající 16 týdnů u 140 pacientů s CF ve věku od 12 let, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR a měli FEV1 ≥ 40 % předpokládaných hodnot, randomizovaných v poměru 4:1. Průměrná absolutní změna v procentech vyjádřených předpokládaných hodnot FEV1 po 16 týdnech oproti počáteční hodnotě (primární cílový parametr účinnosti) byla 1,5 procentních bodů ve skupině s ivakaftorem a -0,2 procentního bodu ve skupině s placebem. Odhadovaný léčebný rozdíl ivakaftoru oproti placebu činil 1,7 procentních bodů (95% CI: -0,6; 4,1); tento rozdíl nebyl statisticky významný (P = 0,15). Studie 770-105: otevřené prodloužení studie Ve studii 770-105 byli pacienti, kteří dokončili léčbu placebem ve studiích 770-102 a 770-103, převedeni na ivakaftor, zatímco pacienti, kteří byli léčeni ivakaftorem, jej nadále dostávali po dobu minimálně 96 týdnů, tj. délka léčby ivakaftorem byla nejméně 96 týdnů ve skupině pacientů placebo/ivakaftor a nejméně 144 týdnů ve skupině pacientů ivakaftor/ivakaftor. Sto čtyřicet čtyři (144) pacientů ze studie 770-102 bylo zařazeno do studie 770-105, 67 do skupiny placebo/ivakaftor a 77 do skupiny ivakaftor/ivakaftor. Čtyřicet osm (48) pacientů ze studie 770-103 bylo zařazeno do studie 770-105, 22 do skupiny placebo/ivakaftor a 26 do skupiny ivakaftor/ivakaftor. V tabulce 8 jsou uvedeny výsledky průměrné (SD) absolutní změny v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV1 pro obě skupiny pacientů. Počáteční předpokládané hodnoty FEV1 vyjádřené v procentech u pacientů ve skupině placebo/ivakaftor byly získány ze studie 770-105, zatímco u pacientů ve skupině ivakaftor/ivakaftor byly počáteční hodnoty získány ze studií 770-102 a 770-103. Tabulka 8: Účinek ivakaftoru na předpokládanou hodnotu FEV1 vyjádřenou v procentech ve studii 770-105 Původní studie a léčebná skupina Trvání léčbyivakaftorem (týdny) Absolutní změna v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV1 (procentníbody) oproti počáteční hodnotě n Průměr (SD) Studie 770-102 Ivakaftor 48 * 77 9,4 (8,3) 144 72 9,4 (10,8) Placebo 0* 67 -1,2 (7,8) † 96 55 9,5 (11,2) Studie 770-103 Ivakaftor 48 * 26 10,2 (15,7) 144 25 10,3 (12,4) Placebo 0* 22 -0,6 (10,1) † 96 21 10,5 (11,5) * Léčba probíhala během zaslepené, kontrolované studie fáze III trvající 48 týdnů. † Změna oproti počáteční hodnotě před zahájením studie po 48 týdnech léčby placebem. Při porovnání průměrné (SD) absolutní změny v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV1 s počáteční hodnotou ze studie 770-105 u pacientů ve skupině ivakaftor/ivakaftor (n = 72), kteří přešli ze studie 770-102, byla průměrná (SD) absolutní změna v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV1. 0,0 % (9,05), zatímco u pacientů ve skupině ivakaftor/ivakaftor (n = 25), kteří přešli ze studie 770-103, byla tato hodnota 0,6 % (9,1). To ukazuje, že pacienti ve skupině ivakaftor/ivakaftor udrželi zlepšení v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV1, pozorované ve 48. týdnu původní studie (den 0 až 48. týden), až do 144. týdne. Ve studii 770-105 (48. týden až 144. týden) nebyla pozorována žádná další zlepšení. Anualizovaná míra plicní exacerbace u pacientů ve skupině placebo/ivakaftor ze studie 770-102 byla v úvodní studii, kdy pacienti užívali placebo, vyšší (1,34 příhod/rok) než v průběhu následné studie 770-105, kdy pacienti přešli na léčbu ivakaftorem (0,48 příhod/rok od 1. dne do 48. týdne a 0,67 příhod/rok od 48. týdne do 96. týdne). Anualizovaná míra plicní exacerbace u pacientů ve skupině ivakaftor/ivakaftor ze studie 770-102 byla 0,57 příhod/rok od 1. dne až do 48. týdne, když pacienti užívali ivakaftor. Po přechodu pacientů do studie 770-105 byla anualizovaná míra plicní exacerbace 0,91 příhod/rok od 1. dne do 48. týdne a 0,77 příhod/rok od 48. týdne do 96. týdne. U pacientů, kteří přešli ze studie 770-103, byl počet příhod obecně nízký. Studie 770-110: studie u pacientů s CF s mutací R117H v genu CFTR Ve studii 770-110 bylo hodnoceno 69 pacientů ve věku od 6 let; 53 (76,8 %) pacientů mělo mutaci F508del na druhé alele. Potvrzené R117H poly-T varianty byly 5T u 38 pacientů a 7T u 16 pacientů. Na začátku studie byla průměrná předpokládaná hodnota FEV 1 73 % (rozmezí: 32,5 % až 105,5 %) a průměrný věk byl 31 let (rozmezí: 6 až 68 let). Průměrná absolutní změna v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV1 po 24 týdnech oproti počáteční hodnotě (primární cílový parametr účinnosti) byla 2,57 procentních bodů ve skupině s ivakaftorem a 0,46 procentních bodů ve skupině s placebem. Odhadovaný léčebný rozdíl ivakaftoru oproti placebu byl 2,1 procentního bodu (95% CI: - 1,1; 5,4). Předem plánovaná analýza podskupin byla provedena u pacientů ve věku od 18 let (26 pacientů léčených placebem a 24 pacientů ivakaftorem). Léčba ivakaftorem vedla k průměrné absolutní změně v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV1 po 24 týdnech o 4,5 procentních bodů ve skupině s ivakaftorem oproti -0,46 procentních bodů ve skupině s placebem. Odhadovaný léčebný rozdíl ivakaftoru oproti placebu byl 5,0 procentních bodů (95% CI: 1,1; 8,8). V analýze podskupin u pacientů s potvrzenou genetickou variantou R117H-5T byl rozdíl v průměrné absolutní změně v procentech vyjádřené předpokládané hodnoty FEV 1 po 24 týdnech oproti počáteční hodnotě mezi ivakaftorem a placebem 5,3 % (95% CI: 1,3; 9,3). U pacientů s potvrzenou genetickou variantou R117H-7T byl léčebný rozdíl mezi ivakaftorem a placebem 0,2 % (95% CI: -8,1; 8,5). V případě sekundárních parametrů účinnosti nebyly pozorovány žádné léčebné rozdíly mezi ivakaftorem a placebem u absolutní změny BMI ve 24. týdnu nebo doby do první plicní exacerbace. Léčebné rozdíly byly pozorovány v absolutní změně skóre respirační domény v dotazníku CFQ-R ve 24. týdnu (léčebný rozdíl ivakaftoru oproti placebu byl 8,4 [95% CI: 2,2; 14,6] bodů) a průměrné změně množství chloridových iontů v potu oproti počáteční hodnotě (viz Farmakodynamické účinky).