KORJUNY 10MCG Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiné monoklonální protilátky a konjugáty protilátka–léčivo, ATC kód: L01FX03 Mechanismus účinku Katumaxomab je trifunkční hybridní potkaní-myší monoklonální protilátka, která je specificky zacílena na epiteliální buněčnou adhezní molekulu (EpCAM) a antigen CD3. Antigen EpCAM je exprimován u většiny nádorových onemocnění, zejména u karcinomů.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Antigen CD3 je exprimován na zralých T-buňkách jako součást receptoru T-buněk. Třetí funkční vazebné místo v Fc oblasti katumaxomabu umožňuje interakci s akcesorními imunitními buňkami prostřednictvím Fc-gama receptorů. Díky vazebným vlastnostem katumaxomabu se nádorové buňky, T-buňky a akcesorní imunitní buňky dostávají do těsné blízkosti. Tím je vyvolána koordinovaná imunitní odpověď vůči nádorovým buňkám, která zahrnuje různé mechanismy účinku, jako je aktivace T-buněk, T-buňkami zprostředkované usmrcení nádorových buněk pomocí systému granzymů/perforinů, buněčná cytotoxicita závislá na protilátkách (ADCC), komplementem zprostředkovaná cytotoxicita (CDC) a fagocytóza. To vede ke zničení nádorových buněk v peritoneální dutině, čímž se odstraní hlavní příčina maligního ascitu. Farmakodynamické účinky Protinádorová aktivita katumaxomabu byla prokázána in vitro i in vivo. Účinné usmrcení nádorových buněk zprostředkované katumaxomabem in vitro bylo pozorováno u cílových buněk s nízkou i vysokou expresí antigenu EpCAM, a to nezávisle na typu primárního nádoru. Protinádorová aktivita katumaxomabu in vivo byla potvrzena na imunologicky oslabeném modelu karcinomu vaječníků u myší, kde byl vývoj nádoru zpomalen intraperitoneální léčbou katumaxomabem a mononukleárními buňkami lidské periferní krve. Klinická účinnost Účinnost katumaxomabu byla hodnocena v jedné klinické studii fáze II/III. Pacienti jiné než bělošské rasy nebyli do této klinické studie zařazeni. Studie IP-REM-AC-01 Pivotní, dvouramenná, randomizovaná, otevřená klinická studie fáze II/III, do které bylo zařazeno 258 pacientů se symptomatickým maligním ascitem způsobeným EpCAM pozitivními karcinomy, z nichž 170 bylo randomizováno k léčbě katumaxomabem. Přítomnost EpCAM pozitivních buněk v tekutině ascitu byla stanovena pomocí imunohistochemického testu (IHC). Pacienti byli do studie zařazeni, pokud tekutina ascitu obsahovala ≥ 400 EpCAM pozitivních buněk/10 6 v rámci analyzovaných buněk ascitu. Tato studie srovnávala paracentézu s katumaxomabem se samotnou paracentézou (kontrolní skupina). Katumaxomab byl podáván pacientům, u nichž standardní léčba nebyla dostupná nebo již nebyla proveditelná, a kteří vykazovali výkonnostní skóre dle Karnofského ve výši nejméně 60 bodů. Katumaxomab byl podán ve čtyřech intraperitoneálních infuzích se zvýšenými dávkami 10, 20, 50 a 150 mikrogramů ve dnech 0, 3, 7 a 10. Ve dnech infuze (dny 0, 3, 7, 10) zůstali pacienti hospitalizováni nejméně po dobu 24 hodin (viz bod 4.2 ). Mezi randomizovanými pacienty (n=258) bylo 79 % žen (100 % ve skupině s karcinomem vaječníků, 59 % ve skupině s jiným neovariálním karcinomem). Průměrný věk byl 58,5 roku ve skupině s karcinomem vaječníků a 58,8 roku ve skupině s jiným neovariálním karcinomem. Celkově 99 % pacientů tvořili běloši. Nejčastějším typem nádorového onemocnění ve skupině s jiným neovariálním karcinomem byl karcinom žaludku (51 %), následovaný karcinomem prsu (10 %). Ostatní typy nádorů (tlustého střeva, pankreatu, plic, endometria, jiné) se jednotlivě vyskytovaly u < 10 % pacientů ve skupině s jiným neovariálním karcinomem. V této studii bylo primárním cílovým parametrem účinnosti přežití bez punkce v hlavním období studie, kdy byla studie randomizovaná a kontrolovaná, což byl složený cílový parametr definovaný jako doba do první potřeby léčebné punkce ascitu nebo úmrtí, podle toho, co nastalo dříve. Výsledky pro parametr přežití bez punkce jsou uvedeny v tabulce 3. Kaplanovy-Meierovy odhady pro přežití bez punkce jsou uvedeny na obrázku 1. Tabulka 3 Výsledky týkající se účinnosti (přežití bez punkce) ve studii IP-REM-AC-01 Karcinom vaječníků Jiný neovariální karcinom Katumaxomab Kontrolní skupina Katumaxomab Kontrolní skupina Pacienti, n 85 44 85 44 Pacienti s příhodami, n (%) 58 (68,2) 42 (95,5) 73 (85,9) 40 (90,9) PuFS [dny], medián 48 11 30 14 95% interval spolehlivosti 37; 59 9; 20 20; 45 8; 17 p-hodnota (log rank test) < 0,0001 < 0,0001 HR (95% interval spolehlivosti) Nevypočten Nevypočten Pacienti, kteří dokončili studii k datu plánovaného ukončení studie bez léčebné punkce, byli cenzorováni k datu plánovaného ukončení studie. Pacienti, kteří ukončili svoji účast ve studii po randomizaci, ale před dosažením cílového parametru punkce nebo úmrtí, byli cenzorováni k datu předčasného ukončení účasti ve studii. HR: poměr rizik; PuFS: přežití bez punkce Doba (ve dnech) do příhody Léčba: Doba (ve dnech) do příhody Léčba: katumaxomab (n = 85) kontrolní skupina (n = 44) katumaxomab (n = 85) kontrolní skupina (n = 44) Odhadovaná pravděpodobnost přežití bez punkce (%) Odhadovaná pravděpodobnost přežití bez punkce (%) Obrázek 1 Kaplanovy-Meierovy odhady přežití bez punkce ve studii IP-REM-AC-01 Karcinom vaječníků Jiný neovariáln í karcinom Ve srovnání se samotnou paracentézou (kontrolní skupina) prodloužila léčba s paracentézou a katumaxomabem u pacientů s maligním ascitem způsobeným EpCAM pozitivními karcinomy přežití bez punkce z 11 na 48 dnů u pacientek s karcinomem vaječníků a ze 14 na 30 dnů u pacientů s jiným neovariálním karcinomem. Po ukončení hlavního období studie byli pacienti dále sledováni až do jejich úmrtí, aby bylo možné vyhodnotit celkové přežití. Pacienti, kteří byli léčeni paracentézou (kontrolní skupina), mohli po ukončení hlavního období studie přejít na paracentézu a katumaxomab, nicméně tito pacienti byli i přes převedení na tento léčebný postup započítáni jako kontrolní pacienti. U pacientů, kteří byli léčeni paracentézou a katumaxomabem, nedošlo ke zkrácení celkové doby přežití ve srovnání s pacienty, kterým byla provedena pouze paracentéza (tabulka 4). Tabulka 4 Celkové přežití ve studii IP-REM-AC-01 Paracentéza + katumaxomab (n =170) Paracentéza (kontrolní skupina) 1 (n =88) Poměr rizik 0,798 95% interval spolehlivosti pro poměr rizik [0,606; 1,051] Míra přežití po dobu 6 měsíců 27,5 % 17,1 % Míra přežití po dobu jednoho roku 11,4 % 2,6 % Medián celkového přežití (ve dnech) 72 71 1 Převedení pacienti byli započítáni jako kontrolní pacienti, přestože byli převedeni na léčbu paracentézou a katumaxomabem. Jednalo se o 45 z 88 (51 %) pacientů v kontrolním rameni. Imunogenita Indukce protilátek proti katumaxomabu je vlastním účinkem myších monoklonálních protilátek. Z údajů o katumaxomabu získaných z pivotní studie vyplývá, že < 10 % pacientů mělo před čtvrtou infuzí pozitivní protilátky proti katumaxomabu. Za jeden měsíc po poslední infuzi katumaxomabu byly protilátky proti katumaxomabu přítomny u 95 % pacientů. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Korjuny u všech podskupin pediatrické populace při léčbě maligního ascitu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).