KRAZATI 200MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX77 Mechanismus účinku Adagrasib je selektivní, ireverzibilní inhibitor KRAS (homolog virového onkogenu odvozeného od Kirstenova potkaního sarkomu) G12C, který se kovalentně váže na mutovaný cystein v KRAS G12C a uzamyká mutovaný KRAS protein v jeho neaktivní konformaci vázané na GDP, což zabraňuje navazující signalizaci závislé na KRAS.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Adagrasib inhibuje růst a viabilitu nádorových buněk v buňkách obsahujících mutace KRAS G12C a vede k regresi u KRAS G12C pozitivních neklinických modelů nádorů s minimální aktivitou mimo cíl. Srdeční elektrofyziologie Na základě vztahu koncentrace-QTcF byla průměrná (90% CI) změna QTcF (ΔQTcF) oproti výchozímu stavu 17,93 ms (15,13–20,73 ms) při populačním geometrickém průměru maximální koncentrace v ustáleném stavu (C max,ss ) u pacientů po podávání adagrasibu v dávce 600 mg dvakrát denně. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost adagrasibu byla hodnocena ve studii KRYSTAL-1 (studie 849-001), multicentrické, jednoramenné otevřené vícečetné expanzní kohortové studii. Pacienti s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s mutací KRAS G12C, kteří dříve podstoupili léčbu v režimu s platinou a inhibitorem kontrolních bodů imunitní odpovědi byli zařazeni do pivotní kohorty účinnosti, kohorty A. Identifikace mutace KRAS G12C byla prospektivně provedena z nádorové tkáně v místních laboratořích pomocí sekvenování nové generace (NGS), polymerázové řetězové reakce (PCR) nebo Sangerova sekvenování. Pacienti s aktivními mozkovými metastázami, karcinomatózní meningitidou, anamnézou významné hemoptýzy nebo krvácení z poslední doby nebo předchozí léčbou inhibitorem KRAS G12C byli z pivotní kohorty vyloučeni. Pacienti užívali adagrasib v dávce 600 mg perorálně dvakrát denně v monoterapii až do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění. Primárním cílovým parametrem účinnosti pro kohortu A byla míra objektivní odpovědi (objective response rate, ORR) v souladu s RECIST v1.1. a sekundárním cílovým parametrem bylo trvání odpovědi (duration of response, DOR). Oba cílové parametry byly vyhodnoceny v zaslepeném nezávislém centrálním hodnocení. Celkem 116 pacientů bylo zařazeno a léčeno adagrasibem s mediánem 5,7 měsíce a průměrně 7,0 měsíce. Medián věku byl 64,0 roku (rozmezí: 25 až 89 let), 56,0 % bylo žen, 83,6 % bylo bělochů, 7,8 % bylo černochů, 4,3 % bylo Asijců a 4,3 % bylo ostatních. Výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) byl 0 (15,5 %) nebo 1 (83,6 %). Histologicky byl nádor u 97,4 % pacientů adenokarcinom a 88,8 % pacientů mělo metastazující onemocnění. Medián počtu předchozích systémových terapií byl 2 (rozmezí: 1 až 7), 43,1 % bylo léčeno 1 linií, 34,5 % bylo léčeno 2 liniemi, 10,3 % bylo léčeno 3 liniemi a 12,1 % bylo léčeno 4 nebo více liniemi; 98,3 % podstoupilo předchozí léčbu platinou i přechozí léčbu protilátkami proti PD-1/PD-L1. Místem onemocnění byly plíce 86,2 %, lymfatické uzliny 58,6 %, kost 43,1 %, mozek 29,3 %, játra 20,7 %, nadledviny 19,8 % a jiné 30,2 %. Výsledky účinnosti shrnuje tabulka 4. Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studii KRYSTAL-1 u pacientů s pokročilým NSCLC s mutací KRAS G12C, kteří dříve podstoupili léčbu v režimu s platinou a inhibitorem kontrolních bodů imunitní odpovědi Cílový parametr Adagrasib (n = 116) Míra objektivní odpovědi (95% CI) a,b 41,4 (32,3; 50,9) Míra kompletní odpovědi, % 0,9 Míra částečné odpovědi, % 40,5 Trvání odpovědi a,b Počet pacientů s objektivní odpovědí 48 Medián v měsících (95% CI) 8,5 (6,2; 13,8) Podíl odpovědí ≥ 6 měsíců, % c 58,3 CI = interval spolehlivosti a Vyhodnoceno v zaslepeném nezávislém centrálním hodnocení b Uzávěrka sběru údajů: 15. říjen 2021 c Hlášený podíl pacientů s trváním odpovědi přesahující stanovený čas Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s adagrasibem u všech podskupin pediatrické populace k léčbě všech solidních a hematologických malignit (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Podmínečná registrace přípravku Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.