⚠️ Upozornění
v těhotenství, pokud je k dispozici jiná vhodná alternativní léčba (viz body
4.3
a
4.6
).
u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny podmínky programu prevence početí (viz body
4.3
a
4.6
).
Léčba bipolární poruchy a profylaxe záchvatů migrény
v těhotenství (viz body
4.3
a
4.6
).
u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny podmínky programu prevence početí (viz body
4.3
a
4.6
).
Podmínky programu prevence početí:
Předepisující lékař musí zajistit, aby
v každém případě byly vyhodnoceny individuální okolnosti, včetně diskuse s pacientkou, aby se zajistilo její zapojení, aby byly prodiskutovány terapeutické možnosti a pacientka porozuměla rizikům a opatřením nezbytným k minimalizaci rizika.
u všech pacientek byla zhodnocena možnost otěhotnění.
pacientka porozuměla a pochopila rizika vrozených malformací a neurovývojových poruch, včetně závažnosti těchto rizik pro děti exponované valproátu in utero.
pacientka porozuměla nutnosti podstoupit těhotenský test před zahájením léčby a v průběhu léčby, podle potřeby.
pacientka byla poučena ohledně antikoncepce a byla schopna používat účinnou antikoncepci (další informace naleznete v podbodu Antikoncepce v tomto upozornění v rámečku) bez přerušení po celou dobu léčby valproátem.
pacientka porozuměla potřebě pravidelného (alespoň jednou ročně) přehodnocování léčby specialistou se zkušenostmi s léčbou epilepsie, bipolární poruchy nebo migrény
pacientka porozuměla nutnosti konzultace se svým lékařem, jakmile plánuje těhotenství, aby se zajistila včasná konzultace a převedení na jiné alternativní léčebné možnosti před početím a přerušením
používání antikoncepce.
pacientka porozuměla, že v případě těhotenství je třeba se neprodleně poradit se svým lékařem.
pacientka obdržela příručku pro pacientky.
pacientka potvrdila, že rozumí rizikům a nezbytným opatřením v souvislosti s léčbou valproátem (roční formulář potvrzující poučení o riziku).
Tyto podmínky se týkají také žen, které nejsou v současné době sexuálně aktivní, pokud předepisující lékař zvážil, že nemá přesvědčivé důkazy o nemožnosti otěhotnění.
Dívky
Předepisující lékař musí zajistit, že rodiče/pečovatelé dívky rozumí nutnosti kontaktovat specialistu, jakmile u dívky, užívající valproát, nastane menarché.
Předepisující lékař musí zajistit, že rodičům/pečovatelům dívky, u níž nastalo menarché, byly poskytnuty veškeré informace o riziku vrozených malformací a neurovývojových poruch, včetně
závažnosti těchto rizik u dětí exponovaných valproátu in utero.
U pacientek, u nichž nastalo menarché, musí předepisující specialista každoročně přehodnocovat potřebu léčby valproátem a zvažovat alternativní léčebné možnosti. Pokud je valproát jedinou vhodnou léčbou, je třeba prodiskutovat potřebu použití účinné antikoncepce a všechny další podmínky programu prevence početí. Specialista musí vynaložit veškeré úsilí, aby převedl dívku na alternativní léčbu před dosažením její dospělosti.
Těhotenský test
Před zahájením léčby valproátem musí být vyloučeno těhotenství. Léčba valproátem nesmí být zahájena u žen ve fertilním věku bez negativního výsledku těhotenského testu (těhotenský test z krevní plasmy) potvrzeného zdravotníkem, aby se vyloučilo neúmyslné použití v těhotenství.
Antikoncepce
Ženy ve fertilním věku, kterým je předepsán valproát, musí používat účinnou antikoncepci bez přerušení po celou dobu léčby valproátem. Těmto pacientkám musí být poskytnuty veškeré informace o prevenci početí a doporučeno poradenství, pokud nepoužívají účinnou antikoncepci. Má se použít alespoň jedna účinná metoda antikoncepce (nejlépe nezávislá na uživatelce, jako je nitroděložní tělísko nebo implantát) nebo dvě doplňkové formy antikoncepce, včetně bariérové metody. V každém případě mají být při výběru metody antikoncepce posouzeny individuální okolnosti včetně diskuse s pacientkou, aby se zajistilo její zapojení a dodržování zvolených opatření. I v případě, že pacientka má amenoreu, musí dodržovat všechna doporučení ohledně účinné antikoncepce.
Přípravky obsahující estrogen
Současné užívání s přípravky obsahujícími estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující estrogen, může potenciálně vést ke snížení účinnosti valproátu (viz bod
4.5
). Předepisující lékaři mají sledovat klinickou odpověď (kontrola záchvatů) při zahájení nebo přerušení léčby přípravky
obsahujícími estrogen.
Každoroční přehodnocení léčby specialistou
Specialista má alespoň jednou ročně zhodnotit, jestli je valproát pro pacientku nejvhodnější léčbou. Specialista má s pacientkou prodiskutovat roční formulář potvrzující poučení o riziku při zahájení léčby a během každoročního přehodnocení a zaručit, že pacientka rozumí jeho obsahu.
Plánování těhotenství
Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie přehodnotit léčbu valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré úsilí k přechodu na vhodnou alternativní léčbu před početím a před přerušením používání antikoncepce (viz bod
4.6
). Není- li změna léčby možná, má být žena dále poučena o rizicích valproátu pro nenarozené dítě pro podporu jejího informovaného rozhodování ohledně plánování rodičovství.
Pokud žena s bipolární poruchou nebo migrénou plánuje otěhotnět, musí se poradit se specialistou se zkušenostmi s léčbou bipolární poruchy nebo migrény a léčba valproátem musí být přerušena a podle
potřeby nahrazena jinou alternativní léčbou v době před početím a před přerušením používání kontracepce.
V případě těhotenství
Pokud žena užívající valproát otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby byla přehodnocena léčba valproátem a zváženy alternativní možnosti léčby. Pacientky exponované valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být odesláni ke specialistovi se zkušenostmi v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl poradenství ohledně expozice v těhotenství (viz bod
4.6
).
Lékárník musí zajistit, že
při každém výdeji valproátu je pacientce poskytnuta karta pacienta a že pacientka rozumí jejímu obsahu.
pacientky jsou upozorněny, aby v případě plánování těhotenství nebo podezření na těhotenství nepřerušovaly léčbu valproátem, ale okamžitě kontaktovaly specialistu.
Edukační materiály
V rámci pomoci zdravotnickým pracovníkům a pacientkám vyvarovat se expozice valproátu během těhotenství, poskytuje držitel rozhodnutí o registraci edukační materiály, aby zdůraznil upozornění a poskytl doporučení ohledně užívání valproátu u žen ve fertilním věku a detaily programu prevence početí. Příručka pro pacientky a karta pacienta musí být poskytnuty všem ženám ve fertilním věku užívajícím valproát.
Roční formulář potvrzující poučení o riziku musí být použit při zahájení léčby a při každoročním přehodnocení léčby valproátem prováděném specialistou.
Použití u mužů
Retrospektivní observační studie naznačuje zvýšené riziko neurovývojových poruch (NDD) u dětí narozených mužům léčeným valproátem během 3 měsíců před početím ve srovnání s dětmi mužů léčených lamotriginem nebo levetiracetamem (viz bod
4.6
).
V rámci preventivních opatření mají předepisující lékaři informovat pacienty (muže) o tomto
potenciálním riziku (viz bod
4.6
) a diskutovat o nutnosti zvážit účinnou antikoncepci, a to i pro partnerku, při užívání valproátu a po dobu nejméně 3 měsíců po ukončení léčby. Muži nemají darovat sperma během léčby a po dobu alespoň 3 měsíců po ukončení léčby.
Pacienti (muži) léčení valproátem mají být pravidelně kontrolováni svým předepisujícím lékařem, aby zhodnotil, zda valproát zůstává pro pacienta nejvhodnější léčbou. U pacientů (mužů), kteří plánují počít dítě, mají být zváženy a prodiskutovány vhodné alternativy léčby. V každém případě mají být
posouzeny individuální okolnosti. Doporučuje se vyhledat radu specialisty se zkušenostmi s léčbou epilepsie, bipolární poruchy nebo migrény.
Pro pacienty (muže) a zdravotnické pracovníky jsou k dispozici edukační materiály. Pacientům (mužům) má být poskytnuta příručka pro pacienty mužského pohlaví.
Poškození jater
Opatření pro časnou detekci poruchy funkce jater
Před zahájením léčby a pak opakovaně během prvních 6 měsíců terapie je třeba provést vyšetření jaterních funkcí, zejména u vysoce rizikových pacientů a u pacientů s jaterním onemocněním v anamnéze. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat (viz také bod
4.8
).
Testy jaterních funkcí musí zahrnovat testy odrážející syntézu proteinů, zejména protrombinový čas, transaminázy a/nebo bilirubin a/nebo degradační produkty fibrinogenu. Zpočátku se může objevit zvýšení transamináz, které je obvykle přechodné a odpovídá na snížení dávky.
U pacientů s biochemickými abnormalitami je třeba opakované klinické vyšetření a sledování testů jaterních funkcí (včetně protrombinového času) do té doby, než dojde k návratu do normálního stavu. Při potvrzení abnormálně nízkého protrombinového času, zejména ve spojení s dalšími biologickými abnormalitami (výrazný pokles fibrinogenu a koagulačních faktorů, zvýšení hladiny bilirubinu a transamináz) je třeba léčbu valproátem ukončit.
Vzhledem k tomu, že laboratorní výsledky nemusí být vždy změněny, neměl by se lékař výlučně spoléhat pouze na vyšetření krve. Pro klinické zhodnocení je nezbytná anamnéza a klinický stav pacienta. Pokud je třeba, je možné zvážit úpravu dávky.
Je třeba ukončit současné užívání salicylátů, neboť se metabolizují stejnou metabolickou cestou a tím zvyšují riziko jaterního selhání (viz bod
4.5
).
Ošetřující lékař musí vzít v úvahu, že v izolovaných případech může dojít k přechodnému zvýšení jaterních enzymů bez poruchy jaterní funkce, zejména na začátku léčby.
Byla hlášena závažná porucha funkce jater, v některých případech s fatálním zakončením.
Nejrizikovější jsou děti, zejména děti do 3 let, trpící vážnými epileptickými záchvaty. Riziko poškození jater se výrazně zvyšuje, když je kyselina valproová kombinována s několika antikonvulzivy nebo pokud je současně přítomno poškození mozku, mentální retardace, kongenitální metabolické a/nebo degenerativní onemocnění. U této skupiny pacientů má být kyselina valproová podávána se zvláštní opatrností a v monoterapii.
Ve většině případů je poškození jater pozorováno během prvních šesti měsíců léčby, zejména mezi druhým a dvanáctým týdnem. Od 3 let věku významně klesá incidence tohoto onemocnění.
Průběh onemocnění může být fatální. Současný rozvoj hepatitidy a pankreatitidy zvyšuje riziko letálního průběhu.
Pro správnou diagnózu v časném stadiu jaterní nedostatečnosti jsou více nápomocné klinické příznaky než laboratorní vyšetření.
Při podezření na těžkou poruchu funkce jater nebo pankreatitidu je třeba okamžitě valproát vysadit. Pokud pacient současně užívá léčivé přípravky, které jsou metabolizovány stejnou cestou a mohou způsobit podobné nežádoucí účinky, je třeba preventivně tyto léčivé přípravky také vysadit. V izolovaných případech se navzdory výše uvedenému opatření může klinický stav zhoršit.
Možné příznaky
Pro časnou diagnózu je třeba si uvědomit možné klinické příznaky. V úvahu je třeba vzít, zejména u rizikových pacientů, následující příznaky a známky, které mohou předcházet poškození jater:
nespecifické příznaky, které se objevují náhle, např. astenie, ztráta chuti k jídlu, malátnost, edém, anorexie, letargie a ospalost, někdy provázené opakovaným zvracením a bolestmi břicha,
žloutenka
u pacientů s epilepsií recidiva záchvatů.
Tyto příznaky jsou indikací pro okamžité ukončení podávání tohoto léčivého přípravku. Pacientům (nebo rodině v případě dětí) je třeba vysvětlit, aby okamžitě hlásili svému lékaři výskyt jakýchkoli podobných příznaků. V takových případech je třeba ihned provést příslušná klinická vyšetření a laboratorní vyšetření jaterních funkcí.
Poškození pankreatu
Velmi vzácně byly hlášeny případy těžké pankreatitidy, některé s fatálním zakončením. Riziko fatálního zakončení je nejvyšší u malých dětí, riziko se snižuje s rostoucím věkem. Rizikovými faktory těžké pankreatitidy mohou být těžké záchvaty nebo těžká neurologická poškození se současně podávanou
antikonvulzívní terapií. Jestliže se vyskytne jaterní selhání společně s pankreatitidou, riziko fatálních následků se zvyšuje. Pacienty je třeba poučit, aby v případě, že se objeví příznaky pankreatitidy (např.
bolest břicha, nauzea, zvracení), okamžitě navštívili lékaře. U těchto pacientů je třeba provést pečlivé lékařské vyšetření (včetně vyšetření sérové amylázy). V případě rozvoje pankreatitidy musí být léčba
valproátem ihned přerušena. Pacienty s pankreatitidou v anamnéze je třeba pečlivě klinicky sledovat (viz také bod
4.8
).
Zvýšení tělesné hmotnosti
Valproát často způsobuje zvýšení tělesné hmotnosti, které může být významné a progresivní. Pacient má být informován o riziku zvýšení tělesné hmotnosti na začátku terapie. Má být zvolena vhodná strategie
k minimalizaci takového rizika (viz bod
4.8
).
Systémový lupus erythematodes
Vzácně může valproát indukovat systémový lupus erythematodes nebo již existující lupus erythematodes zhoršit. U pacientů s tímto onemocněním lze valproát podávat pouze po pečlivém zvážení rizik a přínosů léčby.
Závažné kožní nežádoucí účinky a angioedém
V souvislosti s léčbou valproátem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) jako Stevensův-
Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN) a léková reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS), erythema multiforme a angioedém. Pacienti mají být informováni o známkách a příznacích závažných kožních projevů a pečlivě sledováni. V případě, že jsou pozorovány známky SCAR nebo angioedému, je nutné okamžité vyšetření, a pokud se diagnóza SCAR nebo
angioedému potvrdí, léčba musí být ukončena.
Karbapenemy
Současné podávání valproátu a karbapenemů se nedoporučuje (viz bod
4.5
).
Hyperamonemie
Z důvodu rizika hyperamonemie při užívání valproátu (viz také bod
4.8
) je třeba při podezření na
enzymatický defekt v oblasti cyklu močoviny provést před zahájením léčby metabolické vyšetření. U pacientů, u kterých se objeví příznaky, jako je apatie, somnolence, zvracení, hypotenze nebo zvýšení frekvence záchvatů, je třeba vyšetřit sérovou hladinu valproátu a amoniaku a případně snížit dávku
valproátu.
Hormony štítné žlázy
V závislosti na plasmatické koncentraci může valproát vytěsnit hormony štítné žlázy z jejich vazby na plasmatické bílkoviny a zvýšit jejich metabolismus, což může vést k falešnému podezření na hypotyreozu.
Sebevražda/sebevražedné myšlenky
U pacientů, kterým byla podávána antiepileptika v různých indikacích, byly hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných klinických studií kontrolovaných placebem, ve kterých byla hodnocena antiepileptika, rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování (viz také bod
5.1
). Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u kyseliny valproové.
Proto mají být u pacientů sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) mají být upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování, mají vyhledat lékařskou pomoc.
Pacienti s diabetes mellitus
Jelikož je valproát eliminován zejména ledvinami, zčásti ve formě ketonů, může se objevit falešně pozitivní výsledek vyšetření moči u pacientů s diabetem.
Epilepsie
Náhlé ukončení léčby valproátem může vést ke zvýšení frekvence záchvatů.
Dlouhodobá terapie
Během dlouhodobé léčby v kombinaci s jinými antiepileptiky, zejména fenytoinem, se mohou objevit příznaky a známky poškození mozku (encefalopatie) – zvýšení četnosti záchvatů, nedostatek elánu, stupor, svalová slabost, motorické poruchy (parkinsonismus, dystonie, choreatické dyskineze), závažné změny
v EEG) (viz bod
4.5
).
Hematologické vyšetření
Z důvodu zjištění možných krvácivých komplikací je třeba před zahájením léčby a také před chirurgickým výkonem a v případě modřin nebo spontánního krvácení provést příslušné krevní testy (krevní obraz včetně počtu trombocytů, doby krvácení, testy koagulace) (viz také bod
4.8
). Opatrnosti je třeba, pokud prodloužený tromboplastinový čas (nižší Quickův test) je spojen s dalšími změnami laboratorních výsledků, jako je snížená hladina fibrinogenu, snížené koagulační faktory, zvýšený bilirubin nebo zvýšení jaterních enzymů.
Poškození kostní dřeně
Je třeba pečlivě kontrolovat pacienty s poškozením kostní dřeně.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin může být zapotřebí snížit dávku. Dávku je třeba upravit podle klinické odpovědi, neboť kontrola plasmatické koncentrace může být zavádějící.
Deficit karnitinpalmitoyltransferázy (CPT) II
Při terapii valproátem je třeba pacienty s deficitem karnitinpalmitoyltrasferázy (CPT) II upozornit na zvýšené riziko rozvoje rhabdomyolýzy.
Pacienti se známou nebo suspektní mitochondriální poruchou
Valproát může vyvolat nebo zhoršit klinické projevy základních mitochondriálních onemocnění, které jsou způsobeny mutacemi mitochondriální DNA i nukleárního genu kódujícího POLG. U pacientů s dědičnými neurometabolickými syndromy způsobenými mutacemi genu pro mitochondriální enzym polymerázu γ (POLG), například Alpersův-Huttenlocherův syndrom, se ve zvýšené míře vyskytuje valproátem indukované akutní jaterní selhání a s ním související případy úmrtí.
Na poruchy související s POLG je třeba pomýšlet u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou nebo u pacientů s projevy, které by mohly svědčit pro poruchu spojenou s POLG. Jedná se mimo jiné o encefalopatii nejasného původu, refrakterní epilepsii (fokální, myoklonickou), status epilepticus při přijetí, vývojové opoždění, regresi psychomotorického vývoje, axonální senzoricko-motorickou neuropatii, myopatii, cerebelární ataxii, oftalmoplegii nebo komplikovanou migrénu s okcipitální aurou. Testování na mutace POLG je třeba provádět v souladu se současnou klinickou praxí diagnostického hodnocení těchto poruch (viz bod
4.3
).
Zhoršení záchvatů
Stejně jako u jiných antiepileptik může i při užívání valproátu u některých pacientů dojít místo zlepšení k reverzibilnímu zhoršení četnosti a závažnosti záchvatů (včetně status epilepticus) nebo k výskytu záchvatu nového typu. V případě zhoršení záchvatů musí pacienti okamžitě kontaktovat svého lékaře (viz bod
4.8
).
Sorbitol
Tento léčivý přípravek obsahuje 4,7 mg, 7,7 mg, resp. 12,7 mg sorbitolu v jedné enterosolventní měkké
tobolce.
Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou. Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně.
