TRYNGOLZA 80MG Injekční roztok v předplněném peru

Farmakoterapeutická skupina: Látky upravující hladinu lipidů, jiné látky upravující hladinu lipidů, kód anatomicko-terapeuticko-chemické (anatomical therapeutic chemical, ATC) klasifikace: dosud nepřidělen Mechanismus účinku Olezarsen je konjugát protisměrného (antisense) oligonukleotidu a triantenárního N-acetylgalaktosaminu (GalNAc3), který způsobuje degradaci messengerové ribonukleové kyseliny (mRNA) apolipoproteinu C3 (apoC-III) prostřednictvím selektivní vazby na jeho mRNA, což vede ke štěpení mRNA apoC-III zprostředkovanému ribonukleázou H1 (RNázou H1).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Olezarsen je dokonale komplementární k místu na chromozomu 11, pozice 116 833 046 až 116 833 065, odpovídajícímu genu apoC-III podle Ensembl verze 109 (GRCh38 build) genomu homo sapiens. To vede ke specifickému snížení hladiny sérového apoC-III proteinu a následnému snížení hladiny triglyceridů v plazmě. Studie naznačují, že apoC-III reguluje jak metabolismus triglyceridů, tak jaterní clearance chylomikronů a dalších lipoproteinů bohatých na triglyceridy. Farmakodynamické účinky Účinky olezarsenu na lipidové parametry V klinickém hodnocení fáze 3 u pacientů s FCS (hodnocení Balance) došlo při podávání olezarsenu ke snížení hladin apoC-III, triglyceridů (TG), chylomikronových triglyceridů, apolipoproteinu B-48 (apoB-48), celkového cholesterolu (TC) a cholesterolu v lipoproteinech o jiné než vysoké hustotě (non high-density lipoprotein cholesterol, non-HDL-C). Došlo také ke zvýšení hladin cholesterolu v lipoproteinech o vysoké hustotě (high-density lipoprotein, HDL), celkové hladiny apolipoproteinu B (apoB) a cholesterolu v lipoproteinech o nízké hustotě (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C). Průměrné hladiny LDL-C zůstaly v rozmezí normálu (tj.< 70 mg/dl) u 74 % pacientů. Elektrofyziologie srdce Při použití dávky odpovídající 1,5násobku maximální doporučené dávky olezarsenu nebylo pozorováno žádné klinicky významné prodloužení korigovaného intervalu QT. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost olezarsenu byly sledovány v randomizovaném, multicentrickém, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení (hodnocení Balance), která zahrnovala 66 dospělých pacientů s FCS. Pacienti byli vyšetřeni a zařazeni do studie na základě doložených variant ztráty funkce různých genů, o kterých je známo, že způsobují úplný nebo částečný nedostatek funkce lipoproteinové lipázy, enzymu, který hydrolyzuje TG transportované lipoproteiny bohatými na TG na volné mastné kyseliny. Po ≥ 4týdenním náběhovém období, kdy pacienti nadále dodržovali dietu s obsahem tuků ≤ 20 g za den, byli pacienti náhodně rozděleni v poměru 1:1 do kohorty A (50 mg) nebo kohorty B (80 mg) a každá kohorta byla dále randomizována v poměru 2:1 k podávání olezarsenu nebo placeba subkutánní injekcí po dobu 53týdenního léčebného období. Hlavními kritérii pro zařazení do hodnocení byly: diagnóza FCS potvrzená dokumentací homozygota, složeného heterozygota nebo dvojitého heterozygota pro mutace se ztrátou funkce v genech způsobujících typ I [jako je lipoproteinová lipáza (lipoprotein lipase, LPL), glykosylfosfatidylinositolem kotvený protein vázající lipoproteiny o vysoké hustotě, typ 1 (Glycosylphosphatidylinositol Anchored High Density Lipoprotein Binding Protein 1, GPIHBP1), apolipoprotein A5 (APOA5), apolipoprotein C2 (APOC2), glycerol-3-fosfátdehydrogenáza 1 (Glycerol-3-Phosphate Dehydrogenase 1, GPD1) nebo lipázový maturační faktor 1 (Lipase Maturation Factor 1, LMF1)]; a s anamnézou pankreatitidy nebo bez ní. Pankreatitida v anamnéze je definována jako zaznamenaná diagnóza akutní pankreatitidy nebo hospitalizace z důvodu silné bolesti břicha odpovídající akutní pankreatitidě bez alternativní diagnózy, během období 10 let před screeningem. Počet pacientů bez pankreatitidy v anamnéze zařazených do studie byl omezen na 35 % (tj. ≤ 21 z 60 plánovaných pacientů). Demografické a základní charakteristiky pacientů byly obecně podobné ve všech 3 léčebných skupinách. Celkem bylo do studie zařazeno 66 pacientů. Průměrný věk byl 45 let, 38 (58 %) pacientů byly ženy, 56 (85 %) pacientů byli běloši a 59 (89 %) pacientů bylo jiné, než hispánské nebo latinskoamerické etnické příslušnosti. Z celkového počtu 66 pacientů mělo 55 (83 %) mutaci se ztrátou funkce v genu pro LPL, včetně 40 (61 %) s homozygotní mutací v genu pro LPL, a 11 (17 %) mělo jiné příčinné varianty v genech APOA5, GPIHBP1, LMF1 a APOC2. Podíl pacientů s diabetem při zařazení do studie byl 32 % ve skupině užívající 80 mg olezarsenu a 14 % ve skupině užívající 50 mg olezarsenu v porovnání s 26 % ve skupině užívající placebo. Ve všech léčebných skupinách byli zařazení pacienti při vstupu do hodnocení léčeni statiny (24 %), omega-3 mastnými kyselinami (38 %), fibráty (46 %) nebo jinými terapiemi snižujícími hladinu lipidů (9 %). U pacientů na léčbě snižující hladinu lipidů bylo nutné udržovat stabilní dávky alespoň po dobu 4 týdnů před screeningem a zůstat na stabilní léčbě po celou dobu hodnocení. Všichni pacienti navíc museli po celou dobu trvání hodnocení dodržovat předepsanou dietu. Sedmdesát jedna procent (71 %) všech pacientů mělo v anamnéze doloženou akutní pankreatitidu v předchozích 10 letech. Průměrná hodnota (standardní odchylka [SD]) TG nalačno na začátku studie byla 2 629,5 (1 315,45) mg/dl). Používání olezarsenu vedlo ke statisticky významnému snížení hladin triglyceridů ve skupině s dávkou 80 mg v porovnání s placebem v rámci primárního cílového parametru účinnosti, definovaného jako procentuální změna hladiny triglyceridů nalačno od výchozího stavu do 6. měsíce (průměr 23., 25. a 27. týdne), viz Tabulka 2 níže. Dávka 50 mg olezarsenu není schváleným dávkovacím režimem pro FCS a další analýzy nejsou uvedeny. Tabulka 2: Průměrné hodnoty ve výchozím stavu (baseline, BL) a průměrné procentuální (%) změny v lipidových/lipoproteinových parametrech u pacientů s FCS podle metody nejmenších čtverců od výchozího stavu do 6. a 12. měsíce (hodnocení Balance) Parametr (mg/dl) Olezarsen 80 mgn = 22 Placebo n = 23 Olezarsen 80 mgvs. placebo BL %změna6. měsí c %změna12. měs íc BL %změna6. měsí c %změna12. měs íc Rozdíl v léčbě (95 % CI) v 6. měsíci ve 12. měsíci Triglyceridy 2 613,1 -32 -39 2 595,7 +12 +21 -43,5 * (-69,1; -17,9) -59,4 † (-90,7; -28,1) ApoC-III 27,5 -66 -64 27,7 +8 +17 -73,7 † (-94,6; -52,8) -81,3 † (-104,7; -57,9) ApoB-48 11,6 -59 -79 14,2 +25 -4 -84,0 † (-137,0; -31,0) -75,6(-153,2; +1,9) Parametr (mg/dl) Olezarsen 80 mgn = 22 Placebo n = 23 Olezarsen 80 mgvs. placebo BL %změna6. měsí c %změna12. měs íc BL %změna6. měsí c %změna12. měs íc Rozdíl v léčbě (95 % CI) v 6. měsíci ve 12. měsíci Non-HDL-C 262,9 -19 -28 271,3 +5 +12 -24,2 † (-40,5; -7,9) -39,7 † (-63,1; -16,3) Zkratky: apoB-48 = apolipoprotein B-48; apoC-III = apolipoprotein CIII; non-HDL-C = cholesterol v lipoproteinech o jiné než vysoké hustotě; n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; BL = výchozí stav Poznámka: Výsledky analýzy byly založeny na modelu analýzy kovariance s léčbou, dvěma randomizačními stratifikačními faktory, předchozí anamnézou pankreatitidy během 10 let před screeningem (ano vs. ne), předchozí léčbou nekonjugovaným ASO (ano vs. ne) jako fixními účinky a logaritmicky transformovanou výchozí hodnotou jako kovariátou. Chybějící údaje byly nahrazeny za použití imputace z washout období s placebem. 95 % intervaly spolehlivosti léčebných rozdílů byly vypočítány pomocí robustního odhadu rozptylu. * Dosažená statistická významnost (p-hodnota < 0,05). † Dosažená nominální významnost (p-hodnota < 0,05). Placebem upravená procentuální změna hladin TG oproti výchozí hodnotě ve 12. měsíci ve skupině léčené 80 mg olezarsenu byla nominálně významná (Tabulka 2). Po podávání olezarsenu v dávce 80 mg každé 4 týdny bylo při prvním hodnocení (5. týden) pozorováno snížení hladiny apoC-III nalačno. Placebem korigovaná procentuální změna oproti výchozímu stavu byla -57 %, -69 %, -74 % a -81 % v 1., 3., 6. a 12. měsíci, v uvedeném pořadí. Ve skupině léčené 80 mg olezarsenu bylo v 6. měsíci prokázáno snížení hladin apoB-48 a non-HDL-C a toto snížení se udrželo i ve 12. měsíci. Průměrné procentuální změny hladin TG oproti výchozímu stavu v průběhu času prokázaly konzistentní snižující účinek během 12měsíčního léčebného období (Obrázek 1). Týden Výchozí stav Průměr (±SEM) procentuální změny hladiny triglyceridů nalačno během času Obrázek 1: Procentuální změna hladiny triglyceridů nalačno v průběhu času (hodnocení Balance) Během 12měsíčního léčebného období byla incidence pankreatitidy u pacientů léčených 80 mg olezarsenu v porovnání s placebem nižší (ve skupině s 80 mg olezarsenu se u 1 pacienta vyskytla 1 příhoda potvrzené akutní pankreatitidy, zatímco ve skupině s placebem to bylo 11 příhod u 7 pacientů). Doba do prvního výskytu pankreatitidy byla delší ve skupině s olezarsenem 80 mg (357 dní) ve srovnání s placebem (9 dní). Průměrný počet příhod pankreatitidy na 100 pacientoroků byl 4,37 ve skupině s olezarsenem celkově (skupiny s dávkou 80 mg a 50 mg) v porovnání s 36,31 ve skupině s placebem. Průměrný podíl počtu příhod pankreatitidy ve skupinách s olezarsenem celkově a s placebem byl 0,12 (95 % CI: (0,022; 0,656). Starší pacienti V klinických hodnoceních bylo 111 (38 %) pacientů léčených olezarsenem ve věku ≥ 65 let. Mezi těmito pacienty a mladšími dospělými pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti a účinnosti. Imunogenita V hodnocení Balance s délkou léčby až 53 týdnů byly velmi často zjištěny protilátky proti lékům (anti-drug antibodies, ADA), přičemž u 18 z 43 (42 %) pacientů léčených olezarsenem se objevily ADA vyvolané léčbou. Nebyl pozorován žádný vliv ADA na farmkodynamiku, bezpečnost nebo účinnost; údaje jsou však omezené. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s olezarsenem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě FCS (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).