KYMRIAH 1,2X10^6-6X10^8BUNĚK Infuzní disperze

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XL04. Mechanismus účinku Tisagenlekleucel je autologní imunocelulární léčba rakoviny, která zahrnuje přeprogramování pacientových vlastních T-lymfocytů s použitím transgenu kódujícího anti-CD19 chimérický antigenní receptor (CAR) za účelem identifikace a eliminace buněk, které exprimují antigen CD19. CAR je tvořen jednořetězcovým fragmentem myší protilátky, který rozpozná protein CD19 a je fúzován k intracelulárním signalizačním doménám 4-1BB (CD137) a CD3-zeta. CD3-zeta řetězec je zásadní pro zahájení aktivace T-lymfocytů a protinádorové aktivity, zatímco 4-1BB zvyšuje expanzi a perzistenci tisagenlekleucelu. Po navázání na buňky, které exprimují CD19, CAR přenáší signál podporující expanzi T-lymfocytů a perzistenci tisagenlekleucelu. Klinická účinnost a bezpečnost Akutní lymfoblastická leukemie (ALL) Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Kymriah u pediatrických a mladých dospělých pacientů do 25 let věku včetně s relabující nebo refrakterní (r/r) B-lymfocytární ALL byla hodnocena u celkem 203 pacientů v jedné pivotní (B2202, n=79) a dvou podpůrných (B2205J, n=64, a B2101J, n=60) otevřených jednoramenných studiích fáze I/II. Před vstupem do studie nebo během studie byl všem pacientům krevní materiál odebrán leukaferézou a kryokonzervován. Pivotní studie B2202 (ELIANA) je multicentrická, jednoramenná klinická studie fáze II u pediatrických a mladých dospělých pacientů s r/r B-lymfocytární akutní lymfoblastickou leukemií. Z 97 zařazených pacientů v hlavní kohortě obdrželo infuzi přípravku Kymriah 79; pro 8 pacientů (8 %) nemohl být přípravek Kymriah vyroben; důvody pro vyřazení před podáním infuze přípravku Kymriah zahrnovaly úmrtí (n=7; 7 %) nebo nežádoucí příhody (n=3; 3 %) během čekání na výrobu přípravku Kymriah v klinické studii. Medián doby trvání sledování ve studii definovaný jako čas od podání infuze přípravku Kymriah do data ukončení nebo přerušení léčby před termínem ukončení sběru dat byl 28,5 měsíců (rozmezí: 0,4-65,5). Medián doby trvání od podání infuze přípravku Kymriah do termínu ukončení sběru dat byl 79,4 měsíců (rozmezí: 59,7-90,3). Klíčové základní informace u zařazených pacientů a u pacientů s infuzí jsou uvedeny v tabulce 2. Většina pacientů (69/79, 87 %) byla během čekání na přípravek Kymriah na přemosťovací terapii. Celkem 76 ze 79 pacientů (96 %), kterým byla podána infuze přípravku Kymriah, také podstoupilo po zařazení do studie a před infuzí jednotlivé dávky přípravku Kymriah lymfodepleční chemoterapii (podmínky lymfodepleční chemoterapie viz bod 4.2 ). Tabulka 2 Klinická studie B2202: Základní informace pro populace zařazených a infundovaných pacientů Zařazenín=97 n (%) Infundovaní n=79n (%) Věk (roky) Průměr (směrodatná odchylka) 12 (5,48) 12 (5,38) Medián (minimum – maximum) 11 (3 – 27) 11 (3 – 24) Věková kategorie (roky) - n (%) <10 let 40 (41,2) 32 (40,5) ≥10 let a <18 let 40 (41,2) 33 (41,8) ≥18 let 17 (17,5) 14 (17,7) Pohlaví - n (%) Muži 54 (55,7) 45 (57,0) Ženy 43 (44,3) 34 (43) Stav onemocnění - n (%) Primárně refrakterní onemocnění 1 8 (8,2) 6 (7,6) Relabující onemocnění 2 89 (91,8) 73 (92,4) Předchozí transplantace kmenových buněk - n (%) 0 39 (40,2) 31 (39,2) 1 50 (51,5) 42 (53,2) 2 8 (8,2) 6 (7,6) 1Primárně refrakterní onemocnění: Před zahájením studie nikdy nedosáhli úplnou morfologickou remisi (CR);2Relabující onemocnění: Před zahájením studie se objevil alespoň jeden relaps. Účinnost léčby byla stanovena průtokovou cytometrií pomocí primárního cílového parametru celkového výskytu remise (ORR), což zahrnuje nejlepší celkovou odpověď jako kompletní remisi (CR) nebo kompletní remisi s neúplnou obnovou krevního obrazu (CRi) během 3 měsíců po podání infuze, na základě hodnocení nezávislého hodnoticího výboru (IRC), stejně jako sekundární cílové parametry zahrnující délku remise (DOR) a podíl pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRi s minimálním reziduálním onemocněním (MRD) < 0,01 % (MRD negativní). Výsledky účinnosti této studie jsou uvedeny v tabulce 3. Celková míra remise byla konzistentní napříč všemi podskupinami. Osm pacientů (10,1 %), kteří po podání infuze přípravku Kymriah dosáhli CR/CRi podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk, zatímco byli v remisi, přičemž 6 pacientů (7,6 %) podstoupilo transplantaci během prvních 6 měsíců po podání infuze v remisi. Přípravek Kymriah byl podáván v v lůžkovém a ambulantním zdravotnickém zařízení s oprávněním k této léčbě. Tabulka 3 Klinická studie B2202: Výsledky hodnocení účinnosti u pediatrických a mladých dospělých pacientů s relabující/refrakterní B-lymfocytární akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) Primární cílový parametr Zařazení pacientin=97 Infundovaní pacienti n=79 Celková míra remise (ORR) během 3 měsíců 1,2 , n (%)95% CI 65 (67,0)(56,7; 76,2) p<0,0001 65 (82,3)(72,1; 90,0) p<0,0001 CR 3 , n (%) 49 (50,5) 49 (62,0) CRi 4 , n (%) 16 (16,5) 16 (20,3) Sekundární cílové parametry n=97 n=79 CR nebo CRi s negativním MRD v kostní dřeni 5,6 , n (%)95% CI 64 (66,0)(55,7; 75,3) p<0,0001 64 (81,0)(70,6; 89,04) p<0,0001 Délka remise 7 n=66 n=66 % pravděpodobnost přežití bez příhody ve 12 měsících 67,4 67,4 % pravděpodobnost přežití bez příhody ve30 měsících 56,2 56,2 Medián (měsíce) (95% CI) 46,8 (17,8; NE 9 ) 46,8 (17,8; NE) Další sekundární cílové parametry n=97 n=79 Celkové přežití (OS) 8 % pravděpodobnost přežití ve 36 měsících 52,8 63,5 Medián (měsíce) (95% CI) 47,9 (19,4; NE) Nedosaženo (45,6; NE) 1 Vyžaduje, aby stav remise byl zachován alespoň 28 dnů bez klinických projevů relapsu.2 Jednostranný test pomocí přesné nominální p-hodnoty, která je založena na H0: ORR ≤ 20 % vs. Ha: ORR > 20 %3 CR (kompletní remise) definována jako < 5 % blastů v kostní dřeni, přítomnost cirkulujících blastů v krvi má být < 1 %, žádné projevy extramedulárního postižení a úplné zotavení periferní krve (trombocyty > 100 000/μl a absolutní počet neutrofilů [ANC] > 1 000/μl) bez potřeby transfuze.4 CRi (kompletní remise s neúplnou obnovou krevního obrazu) definována jako < 5 % blastů v kostní dřeni, přítomnost cirkulujících blastů v krvi má být < 1 %, žádné projevy extramedulárního postižení a neúplna úprava periferního krevního obrazu s nebo bez potřeby transfuze.5 Negativní MRD (minimální reziduální onemocnění) bylo definováno jako MRD průtokovoucytometrií < 0,01 %.6 Jednostranný test pomocí přesné nominální p-hodnoty, která je založena na H0: Míra remise onemocnění s negativitou MRD ≤ 15 % vs. Ha: > 15 %.7 Doba trvání remise (DOR) byla definována jako doba od první odpovědi CR nebo CRi až do relapsu či úmrtí kvůli základní indikaci (n=66), podle toho, co nastane dříve. Jeden pacient dosáhl remise po 3 měsících.8 OS byl definován jako doba od data infuze přípravku Kymriah do data úmrtí z jakékoli příčiny u pacientů, kterým byla podána infuze, a od data zařazení do data úmrtí z jakékoli příčiny u zařazených pacientů.9 Nelze odhadnout. Podpůrná multicentrická studie B2205J (ENSIGN) byla jednoramenná studie fáze II u pediatrických a mladých dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní akutní lymfoblastickou leukémií B-buněk. Klinická studie byla podobná a zahrnovala srovnatelné populace pacientů jako pivotní studie B2202. Hlavním rozdílem mezi těmito dvěma studiemi byla definice primárního cílového parametru účinnosti ORR, která byla měřena v období 6 měsíců po podání infuze přípravku Kymriah ve studii B2205J oproti 3 měsícům v pivotní studii. Z celkového počtu 75 zařazených pacientů dostalo 64 pacientů infuzi přípravku Kymriah; pro 5 pacientů (6,7 %) nebylo možné infuzi přípravku Kymriah vyrobit a 6 pacientů (8,0 %) zemřelo před podáním infuze přípravku Kymriah. Medián doby trvání sledování ve studii definovaný jako čas od podání infuze přípravku Kymriah do data ukončení nebo přerušení léčby před termínem ukončení sběru dat byl 12,2 měsíců (rozmezí: 0,4-49,3). Medián doby trvání od podání infuze přípravku Kymriah do termínu ukončení sběru dat byl 31,7 měsíců (rozmezí: 17,6-56,0). Medián věku pacientů s podanou infuzí byl 12,5 let (rozmezí: 3 až 25), 34 pacientů (53,1 %) byly ženy a 30 pacientů (46,9 %) byli muži, 10,9 % pacientů mělo primární refrakterní onemocnění, 89,1 % pacientů mělo relabující onemocnění a 43,8 % pacientů podstoupilo alespoň jednu předchozí transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Základní charakteristiky onemocnění byly u zařazených pacientů podobné s ohledem na věk (medián věku 13,0 let, rozmezí: 3 až 25), pohlaví (46,7 % žen a 53,3 % mužů), primární refrakterní onemocnění (10,7 %) a předchozí transplantační anamnézu (42,7 %). Většina pacientů po infuzi (57/64, 89,1 %) podstoupila během čekání na Kymriah překlenovací léčbu. Celkem 60 ze 64 pacientů (93,8 %), kteří dostali infuzi přípravku Kymriah, podstoupili i lymfodepleční chemoterapii po zařazení a před infuzí jedné dávky přípravku Kymriah. Účinnost byla stanovena prostřednictvím primárního cílového parametru celkového výskytu remise (ORR), který zahrnuje nejlepší celkovou odpověď jako kompletní remisi (CR) nebo kompletní remise s neúplnou obnovou krevního obrazu (CRi), trvající alespoň 28 dní, do 6 měsíců po infuzi, dle hodnocení nezávislého hodnotícího výboru (IRC), stejně jako sekundární cílové parametry zahrnující dobu trvání remise (DOR), podíl pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRi s negativním MRD a OS. Mezi pacienty po infuzi byl ORR prokázán u 45 pacientů (70,3 %; 59,4 % CR a 10,9 % CRi). Míra CR/CRi a negativní MRD v kostní dřeni byla hlášena u 43 (67,2 %) pacientů. Medián trvání remise nebyl dosažen a pravděpodobnost přežití bez příhody ve 12 měsících byla 70,5 %. Pravděpodobnost přežití ve 24 měsících byla 54,7 % a medián OS byl odhadnut na 29,9 měsíců (95% CI: 15,1; 42,4). Závěry pro celkové přežití byly potvrzeny v aktualizovaných analýzách OS (medián OS 29,9 měsíců [95% CI: 15,2; NE] s 57,6% pravděpodobností přežití ve 24 měsících; s mediánem sledování OS 25,9 měsíců), které zahrnovaly pacienty převedené do samostatné dlouhodobé následné studie. Sedm pacientů (10,9 %), kteří dosáhli míry CR/CRi po infuzi přípravku Kymriah, podstoupili během studie v remisi transplantaci hematopoetických kmenových buněk, z nichž 5 pacientů (7,8 %) transplantaci podstoupilo během prvních 6 měsíců po infuzi. Výsledky účinnosti hlášené u zařazených pacientů (n=75) ukazují na ORR 60,0 % (50,7 % CR a 9,3 % CRi; 57,3 % s negativním MRD v kostní dřeni). Hlášené výsledky celkového přežití pacientů ve studii jsou srovnatelné s pacienty po infuzi. Zvláštní populace Mezi různými věkovými podskupinami nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinnosti a bezpečnosti. Pacienti s aktivní leukemií CNS U tří ze čtyř pacientů s aktivní leukemií CNS (tj. CNS-3) zahrnutých v klinické studii B2101J se projevil syndrom z uvolnění cytokinů (stupeň 2-4) a přechodné neurologické abnormality (stupeň 1-3), které se vyřešily během 1-3 měsíců po infuzi. Jeden pacient zemřel kvůli progresi onemocnění a zbývající tři pacienti dosáhli CR nebo CRi a zůstávají stále naživu 1,5-2 roky po infuzi. Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Kymriah u dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním (r/r) difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL), kterým byly podány ≥2 linie chemoterapie, včetně rituximabu a antracyklinu, nebo relabovali po autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT), byla hodnocena v otevřené multicentrické, jednoramenné pivotní klinické studii fáze II C2201 (JULIET). Pacienti s velkobuněčným B-lymfomem bohatým na T-lymfocyty/histiocyty (THRBCL), primárním kožním velkobuněčným B-lymfomem, primárním mediastinálním B-lymfomem (PMBCL), EBV-pozitivním DLBCL u starších, Richterovou transformací a Burkittovým lymfomem nebyli zahrnuti v klinické studii C2201. Do studie C2201 bylo zařazeno celkem 167 pacientů, 115 pacientům byla podána infuze přípravku Kymriah. Přibližně 31 % pacientů ukončilo studii před podáním přípravku Kymriah. Pro 13 pacientů (8 %) nemohl být přípravek Kymriah vyroben. Ostatní důvody pro ukončení před podáním infuze přípravku Kymriah zahrnovaly úmrtí (n=16; 10 %), rozhodnutí lékaře/primární progrese onemocnění (n=16; 10 %), rozhodnutí pacienta (n=2; 1 %), odchylka od protokolu (n=1; 1 %) nebo nežádoucí účinky (n=4; 2 %) při čekání na výrobu přípravku Kymriah v klinické studii. Medián doby trvání sledování ve studii definovaný jako čas od podání infuze přípravku Kymriah do data ukončení nebo přerušení léčby před termínem ukončení sběru dat v konečné analýze byl 7,7 měsíců (rozmezí: 0,4-61,0). Medián doby trvání od podání infuze přípravku Kymriah do termínu ukončení sběru dat v konečné analýze byl 74,3 měsíců (rozmezí: 58,1-86,6). Klíčové základní informace u zařazených a infundovaných pacientů jsou uvedeny v tabulce 4. Před vstupem nebo během vstupu do studie byl všem pacientům odebrán krevní material leukaferézou a kryokonzervován. Většina pacientů (103/115; 90 %) v době před podáním infuze přípravku Kymriah podstoupila překlenovací léčbu pro stabilizaci onemocnění. Volba typu a trvání překlenovací léčby byla ponechána na ošetřujícím lékaři. 107 ze 115 pacientů (93 %) podstoupilo lymfodepleční chemoterapii před infuzí přípravku Kymriah. Přípravek Kymriah byl podán jako jednodávková (0,6-6,0 x 10 8 životaschopných CAR pozitivních T-lymfocytů) intravenózní infuze v lůžkovém a ambulantním zdravotnickém zařízení s oprávněním k této léčbě. Tabulka 4 Klinická studie C2201: Základní informace pro populace zařazených a infundovaných pacientů Zařazenín=167 n (%) Infundovaní n=115n (%) Věk (roky) Průměr (směrodatná odchylka) 56 (12,9) 54 (13,1) Medián (minimum – maximum) 58 (22 - 76) 56 (22 - 76) Věková kategorie (roky) - n (%) <65 let 120 (71,9) 89 (77,4) ≥65 let 47 (28,1) 26 (22,6) Pohlaví - n (%) Muži 105 (62,9) 71 (61,7) Ženy 62 (37,1) 44 (38,3) Předchozí transplantace hematopoetickýchkmenových buněk (SCT) - n (%) Ne 93 (55,7) 59 (51,3) Ano 74 (44,3) 56 (48,7) Stadium III/IV onemocnění při vstupu dostudie - n (%) Ne 36 (21,6) 27 (23,5) Ano 131 (78,4) 88 (76,5) Počet předchozích linií cytostatické léčby – n (%) 1 6 (3,6) 5 (4,3) 2 73 (43,7) 51 (44,3) 3 52 (31,1) 36 (31,3) ≥4 36 (21,6) 23 (20,0) Stav onemocnění - n (%) Refrakterní k poslední linii léčby 98 (58,7) 63 (54,8) Relaps po poslední linii léčby 69 (41,3) 52 (45,2) Účinnost léčby přípravku Kymriah byla hodnocena pomocí primárního cílového parametru nejlepšího poměru objektivních odpovědí (ORR), zahrnující kompletní remisi (CR) a částečnou odpověď na léčbu (PR), hodnocením nezávislého hodnotícího výboru (IRC) a dále na základě sekundárních cílových parametrů včetně doby trvání odpovědi (tabulka 5). Tabulka 5 Klinická studie C2201: Výsledky hodnocení účinnosti u dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL) po dvou nebo více liniích systémové terapie Zařazení pacientin=167 Infundovaní pacienti n=115 Primární cílové parametry n=147 n=99 Míra objektivní odpovědi (ORR) (CR+PR) 2 , n (%) 95% CI 54 (36,7)(28,9; 45,1) 54 (54,5)(44,2; 64,6) CR, n (%) 41 (27,9) 41 (41,4) PR, n (%) 13 (8,8) 13 (13,1) Míra odpovědi ve 3 měsících n=147 n=99 ORR (%) 40 (27,2) 40 (40,4) CR (%) 34 (23,1) 34 (34,3) Míra odpovědi v 6 měsících n=147 n=99 ORR (%) 34 (23,1) 34 (34,3) CR (%) 31 (21,1) 31 (31,3) Délka odpovědi (DOR) 3 n=54 n=54 Medián (měsíce) (95% CI) Nedosaženo (10,0; NE 5 ) Nedosaženo (10,0; NE 5 ) % pravděpodobnost přežití bez relapsu ve 12 měsících 63,4 63,4 % pravděpodobnost přežití bez relapsu ve24 měsících 60,8 60,8 % pravděpodobnost přežití bez relapsu ve36 měsících 60,8 60,8 % pravděpodobnost přežití bez relapsu v 54 měsících 60,8 60,8 Další sekundární cílové parametry n=167 n=115 Celkové přežití (OS) 4 % pravděpodobnost přežití ve 12 měsících 41,0 48,2 % pravděpodobnost přežití ve 36 měsících 29,4 36,6 % pravděpodobnost přežití bez relapsu v60 měsících 25,5 31,7 Medián (měsíce) (95% CI) 8,2 (5,8; 11,7) 11,1 (6,6; 23,9) 1 Primární cílový parametr byl analyzován u všech pacientů, jejichž přípravek Kymriah byl vyroben ve výrobním místě společnosti Novartis v USA.2 ORR je podíl pacientů s nejlepší celkovou odpovědí (BOR) CR nebo PR na základě Luganských kritérií hodnocení odpovědi (Cheson 2014); pacientům, kterým nebyla podána infuze, byla určena BOR=Neznámá (tj. bez odpovědi).3 Délka odpovědi (DOR) byla definována jako doba od prvního dosažení CR nebo PR až do relapsu či úmrtí z důvodu DLBCL, bez ohledu na pořadí.4 OS bylo definováno jako doba od podání infuze přípravku Kymriah do doby úmrtí z jakékoli příčiny (n=115) a doba od data zařazení do data úmrtí z jakékoli příčiny u zařazených pacientů (n=167).5 Nelze odhadnout. Ze 41 pacientů, kteří dosáhli CR, mělo 16 pacientů zpočátku celkovou parciální reakci na onemocnění, která se postupem času zlepšila na kompletní odpověď; většina pacientů (13/16) dosáhla konverze PR na CR během 6 měsíců po podání infuze tisagenlekleucelu. ORR byla konzistentní napříč všemi podskupinami. Folikulární lymfom (FL) Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Kymriah u dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním (r/r) folikulárním lymfomem (FL) byla hodnocena v otevřené, multicentrické, jednoramenné studii fáze II (E2202, N=97). Pivotní studie E2202 (ELARA) zahrnovala pacienty, kteří byli refrakterní nebo relabovali do 6 měsíců po dokončení druhé nebo pozdější linie systémové terapie (včetně anti-CD20 protilátek a alkylačních látek), recidivovali během nebo do 6 měsíců po dokončení udržovací terapie anti-CD20 protilátkami po alespoň dvou liniích terapie nebo měli relaps po autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivními nebo závažnými infekcemi, transformovaným lymfomem nebo jinými agresivními lymfomy, včetně pacientů s FL stupně 3b, pacientů, kteří dříve podstoupili alogenní HSCT nebo kteří měli onemocnění s aktivním postižením CNS. Z 98 pacientů, kteří byli zařazeni a podstoupili leukaferézu, dostalo 97 pacientů infuzi přípravku Kymriah. Jeden pacient dosáhl kompletní odpovědi před infuzí, což bylo připsáno jeho předchozí poslední linii terapie a následně byl ze studie z rozhodnutí lékaře před infuzí vyřazen. Všem pacientům byly před vstupem do studie nebo během ní odebrány a kryokonzervovány produkty leukaferézy. Přípravek Kymriah byl podán všem zařazeným pacientům. Medián doby sledování studie definovaný jako doba od infuze přípravku Kymriah do data dokončení nebo přerušení sledování před datem uzávěrky dat byl 18,6 měsíců (rozmezí: 1,8-29,9). Medián doby od infuze Kymriah do data uzávěrky dat byl 20,8 měsíců (rozmezí: 14,4-29,9). Studie stále probíhá. Z 97 pacientů, kterým byla podána infuze přípravku Kymriah, mělo 94 pacientů měřitelné onemocnění na počátku podle Independent Review Committee (IRC) a jsou zahrnuti do souboru analýzy účinnosti (EAS). Klíčové výchozí informace o zařazeném souboru a EAS jsou uvedeny v tabulce 6. Přibližně polovina pacientů (44/94; 47 %) dostávala překlenovací terapii ke stabilizaci onemocnění mezi leukaferézou a podáváním přípravku Kymriah a všichni pacienti dostávali lymfodepleční chemoterapii. Všem pacientům, kterým byla podána infuze, byl přípravek Kymriah podáván jako jednorázová intravenózní infuze v kvalifikovaném nemocničním nebo ambulantním (18 %) léčebném centru. Tabulka 6 Studie E2202: Výchozí informace o populaci zařazených pacientů a EAS Zařazení pacientiN=98 n (%) EAS*N=94 n (%) Věk (roky) Průměr (směrodatná odchylka) 56,5 (10,34) 56,4 (10,54) Medián (minimum – maximum) 57,5 (29-73) 57,0 (29-73) Věková kategorie (roky) – n (%) <65 let 74 (75,5) 70 (74,5) ≥65 let 24 (24,5) 24 (25,5) Pohlaví – n (%) Muž 65 (66,3) 64 (68,1) Žena 33 (33,7) 30 (31,9) Stádium III/IV onemocnění při vstupu do 84 (85,7) 81 (86,2) studie – n (%) Vysoké FLIPI skóre 1 – n (%) 59 (60,2) 57 (60,6) Objemová nemoc na začátku 2 – n (%) 62 (63,3) 61 (64,9) Počet předchozích linií antineoplastickéterapie – n (%) 2 24 (24,5) 24 (25,5) 3 21 (21,4) 19 (20,2) 4 25 (25,5) 24 (25,5) ≥5 28 (28,6) 27 (28,7) Medián (minimum – maximum) 4,0 (2,0 -13,0) 4,0 (2,0 – 13,0) Stav onemocnění – n (%) Refrakterní k poslední linii léčby 76 (77,6) 74 (78,7) Relaps po poslední linii léčby 17 (17,3) 17 (18,1) Dvojitý refrakterní 3 – n (%) 67 (68,4) 65 (69,1) Progrese onemocnění do 24 měsíců(POD24) 4 – n (%) 61 (62,2) 61 (64,9) Předchozí transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) – n (%) 36 (36,7) 35 (37,2) Předchozí PI3K inhibitor – n (%) 21 (21,4) 19 (20,2) * Infundovaní pacienti, kteří měli na začátku měřitelné onemocnění podle Independent Review Committee (IRC) a jsou zahrnuti do souboru analýzy účinnosti.1 FLIPI zahrnuje 5 značených prognostických faktorů; FLIPI = součet (kde prognostický faktor=‚Ano‘); Nízká: splněno 0-1 kritérium; střední: splněna 2 kritéria; vysoká: 3 nebo vícesplněno.2 Objemná nemoc definovaná na IRC jako zobrazení ukazující jakoukoli uzlinovou nebo extra nodální nádorovou hmotu, která má průměr > 7 cm nebo postižení alespoň 3 uzlových míst, každé o průměru > 3 cm.3 Dvojitě refrakterní jsou definováni pacienti, kteří nereagovali nebo u nichž došlo k relapsu během 6 měsíců po léčbě anti-CD20 a alkylačními látkami, v jakémkoli režimu.4 POD24: subjekty s primárně refrakterními nebo trpícími progresí onemocnění během24 měsíců od zahájení léčby první linie obsahující anti-CD20 mAb. Účinnost byla hodnocena prostřednictvím primárního cílového ukazatele kompletní odpovědi (CRR), zaznamenávaného od infuze do progrese onemocnění nebo zahájení nové terapie. CRR byla stanovena IRC na základě luganských klasifikačních kritérií (Cheson 2014). Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkovou míru odpovědi (ORR), trvání odpovědi (DOR), přežití bez progrese (PFS), celkové přežití (OS). Medián od zařazení do infuze byl 46 dní (rozmezí: 23 až 127). První hodnocení onemocnění bylo naplánováno na 3 měsíc po podání infuze. Tabulka 7 Studie E2202: Výsledky účinnosti u dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním folikulárním lymfomem (FL) po dvou nebo více liniích terapie Zařazení pacientiN=98 EAS pacienti* N=94 Kompletní odpověď (CRR) 1 , na základě IRCn (%) 95% CI 67 (68,4)(58,2, 77,4) 65 (69,1)(58,8, 78,3) Celková odpověď (ORR) 2 , na základě IRCn (%) 84 (85,7) 81 (86,2) Trvání odpovědi (DOR) 3 , na základě IRC N=84 N=81 Medián (měsíce) (95% CI) NE (20,9, NE) NE (15,6, NE) % pravděpodobnosti příhody po 9 měsících(95% CI) 75,9 (64,8, 83,9) 76,2 (64,9, 84,3) CI=Interval spolehlivosti, NE=nehodnotitelné* Infundovaní pacienti, kteří měli na začátku měřitelné onemocnění podle Independent Review Committee (IRC) a jsou zahrnuti do analýzy účinnosti.1 Primárním cílovým parametrem bylo CRR na IRC na základě luganských kritérií odpovědi (Cheson 2014) a definované jako podíl pacientů s nejlepší celkovou odpovědí (BOR) nebo kompletní odpovědí (CR). Neinfundovaní pacienti byli léčeni jako nereagující.2 ORR byla definována jako podíl pacientů s BOR z CR nebo částečnou odpovědí (PR).Neinfundovaní pacienti byli léčeni jako nereagující.3 DOR byla definována jako doba od dosažení CR nebo PR do relapsu nebo smrti v důsledku FL, podle toho, co nastane dříve. Všichni respondenti dosáhli své první odpovědi (CR nebo PR) při prvním hodnocení onemocnění provedeném po infuzi, ve 3 měsících. Z 65 pacientů, kteří nakonec dosáhli CR, mělo 15 pacientů (16 %) zpočátku PR. Většina pacientů přešla z PR na CR do 6 měsíců po infuzi. Žádný pacient, který dostal infuzi Kymriah, neabsolvoval transplantaci v době odpovědi (CR nebo PR). Pravděpodobnost, že pacient zůstane v odpovědi (DOR) ≥9 měsíců byla 76 % (95% CI: 64,9, 84,3), zatímco pravděpodobnost, že pacient, který dosáhl CR zůstane v odpovědi ≥9 měsíců, byla 87 % (95 % CI: 75,6, 93,3). Analýzy podskupin prokázaly obecně konzistentní CRR ve všech podskupinách, včetně následujících vysoce rizikových prognostických podskupin: vysoké skóre FLIPI (CRR 63 %), předchozí HSCT (CRR 66 %), POD24 (CRR 59 %) a dvojitá refrakternost (CRR 66 %). Zvláštní populace Pro stanovení, zda jsou nějaké rozdíly v účinnosti nebo bezpečnosti mezi různými věkovými podskupinami nejsou dostatečné údaje, ačkoliv klinický přínos a bezpečnost u starších pacientů s DLBCL a FL ve věku nad 65 let (23 % a 24,7 % populace ve studii s DLBCL a FL, v daném pořadí) byly srovnatelné s celkovou populací. Pediatrická populace Klinická studie B2401 Byla provedena observační studie (B2401) s cílem shromáždit dlouhodobé údaje o bezpečnosti a účinnosti infuze tisagenlekleucelu u pacientů z registrů Centra pro mezinárodní výzkum krve a transplantace kostní dřeně (CIBMTR) a Evropské společnosti pro transplantaci krve a kostní dřeně (EBMT). Studie zahrnovala 617 (CIBMTR: 570; EBMT: 47) pediatrických a mladých dospělých pacientů s r/r B-lymfocytární ALL v době ukončení sběru dat. Příprava přípravku Kymriah pro pacienty mladší 3 let s nízkou hmotností byla proveditelná; 43 pacientů (CIBMTR: 40, EBMT: 3) bylo v době infuze mladší 3 let. Medián doby od infuze přípravku Kymriah do data ukončení sběru dat u pediatrických a mladých dospělých pacientů s r/r B-lymfocytární ALL byl 11,8 měsíců pro CIBMTR a 9,0 měsíců pro EBMT. Mezi pacienty mladšími 3 let zahrnutými do souboru účinnosti (n=33) byla CR (včetně CRi) jako BOR hlášena u 26 pacientů (78,8 %) (95% CI: 61,1; 91,0) a všech 15 pacientů v CR (včetně CRi) a s hlášenými údaji o MRD byli MRD negativní během sledování. Odhadovaná míra DOR ve 12. měsíci byla 62,7 % (95% CI: 35,0; 81,3). Celková zkušenost s bezpečností u pacientů mladších 3 let s r/r B-lymfocytární ALL byla obecně v souladu se známým bezpečnostním profilem tisagenlekleucelu. Klinická studie C2202 Studie fáze II s tisagenlekleucelem (C2202, BIANCA) byla provedena u 33 pacientů, dětí a mladých dospělých, s relabujícím nebo refrakterním zralým B-buněčným non-Hodgkinským lymfomem (NHL). Z 33 pacientů s infuzí tisagenlekleucelu mělo 28 pacientů (24 pacientů ve věku 3–17 let a 4 pacienti ve věku 20–22 let) měřitelné onemocnění před infuzí a jsou zahrnuti do souboru analýzy účinnosti (EAS). EAS zahrnovala pacienty s Burkittovým lymfomem (n=15), difuzním velkobuněčným B-lymfomem (n=8), primárním mediastinálním B-buněčným lymfomem (n=3), lymfomem šedé zóny (n=1) a lymfomem vysokého stupně s přeuspořádáními MYC a BCL2 (n=1). Mezi těmito pacienty byl medián věku 14,0 let (rozmezí: 3 až 22), 9 (32,1 %) žen a 19 (67,9 %) mužů. Medián počtu předchozích linií terapie byl 1 (rozsah: 1-3), 17,9 % pacientů podstoupilo jednu předchozí transplantaci krvetvorných buněk. Všichni pacienti kromě jednoho (96,4 %) dostávali překlenovací chemoterapii během čekání na tisagenlekleucel. Pacienti dostávali schválenou dávku tisagenlekleucelu pro pediatrickou indikaci ALL. Výsledky v EAS ukázaly ORR 32,1 % (95% CI: 15,9, 52,4), s CR 7,1 %. Analýza podskupin ukázala nižší ORR u pacientů s Burkittovým lymfomem (20 %, 95% CI 4,3, 48,1) ve srovnání s pacienty s difuzním velkobuněčným B-lymfomem (37,5 %, 95% CI: 8,5, 75,5) nebo jinými diagnózami zahrnutými ve studii (60,0 %, 95 % CI: 14,7, 94,7). Celková zkušenost s bezpečností u pediatrických a mladých dospělých pacientů s NHL zralých B-buněk CD19+ r/r infuzí tisagenlekleucelu. Nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Kymriah u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě lymfoblastických lymfomů z B-buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).