KYNTHEUM 210MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC12 Mechanismus účinku Brodalumab je rekombinantní, plně humánní monoklonální imunoglobulin IgG2, který se s vysokou afinitou váže na humánní IL-17RA a blokuje biologickou aktivitu prozánětlivých cytokinů IL-17A, IL-17F, heterodimeru IL-17A/F, IL-17C a IL-17E (známý také jako IL-25), což vede k inhibici zánětu a klinických příznaků spojených s psoriázou.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ IL-17RA je protein exprimovaný na povrchu buňky a je nezbytnou součástí receptorových komplexů využívaných různými cytokiny rodiny IL-17. U pacientů s psoriázou byly zaznamenány zvýšené hladiny cytokinů rodiny IL-17. IL-17A, IL-17F a heterodimer IL-17A/F vykazují pleiotropní aktivitu; mimo jiné indukují prozánětlivé mediátory, jako je IL-6, GROα a G-CSF v epitelových buňkách, buňkách endotelu a fibroblastech, které podporují zánět v tkáni. Bylo prokázáno, že IL-17C indukuje obdobné odpovědi jako IL-17A a IL-17F u keratinocytů. Blokováním IL-17RA dochází k inhibici reakcí vyvolaných cytokinem IL-17, a tím k normalizaci zánětlivého stavu pokožky. Farmakodynamické účinky V psoriatických ložiscích nacházíme zvýšené hladiny genové exprese IL-17A, IL-17C a IL-17F. Rovněž zde nacházíme i zvýšené hladiny exprese IL-12B a IL-23A, což jsou geny dvou podjednotek IL-23, který působí jako transkripční aktivátor pro expresi IL-17A a IL-17F. Při podávání brodalumabu pacientům s psoriázou byl pozorován pokles hladiny IL-17A a markerů buněčné proliferace a rovněž došlo ke snížení tloušťky epidermis u biopsií psoriatické kůže na hladiny sledované u biopsií nepsoriatické kůže, a to až na dobu 12 týdnů od podání léčby. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost brodalumabu byla hodnocena ve třech mezinárodních, randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných klinických hodnoceních fáze 3 (AMAGINE-1, AMAGINE-2 a AMAGINE-3) u 4 373 dospělých pacientů s ložiskovou psoriázou. Ve studiích AMAGINE-2 a AMAGINE-3 se také jako kontrola používal aktivní srovnávací přípravek (ustekinumab). Součástí všech tří hodnocení byla 12týdenní placebem kontrolovaná indukční fáze, dvojitě zaslepená fáze o délce 52 týdnů a otevřená dlouhodobá navazující studie. Přijatí pacienti byli kandidáty pro systémovou terapii, včetně fototerapie a biologických a nebiologických systémových terapií. Přibližně 21 % pacientů mělo v anamnéze psoriatickou artritidu. Přibližně 30 % pacientů v minulosti podstoupilo biologickou léčbu a u 13 % pacientů biologická léčba selhala. Pacienti byli většinou muži (70 %) a běloši (91 %), ve věku průměrně 45 let (18 až 86 let). 6,4 % z nich bylo ve věku 65 let a více a 0,3 % bylo starších 75 let. V léčebných skupinách se výchozí skóre závažnosti místa postiženého psoriázou PASI (Psoriasis Area Severity Index) pohybovalo v rozmezí 9,4 až 72 (medián: 17,4) a výchozí hodnota zasažené plochy povrchu těla (BSA) byla v rozmezí 10 až 97 (medián: 21). Výchozí skóre sPGA (static Physician Global Assessment) leželo mezi „3 (středně těžké postižení)“ (58 %) a „5 (velmi těžké postižení)“ (5 %). V klinickém hodnocení AMAGINE-1 bylo hodnoceno 661 pacientů. Jeho součástí byla 12týdenní dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná indukční fáze následovaná dvojitě zaslepenou fází stažení a opakování léčby o délce až 52 týdnů. Pacienti, kteří byli randomizovaní do skupiny s brodalumabem, dostávali v týdnu 0 (1. den), týdnu 1 a týdnu 2 dávku 210 mg nebo 140 mg a poté dostávali tutéž dávku každé 2 týdny. V týdnu 12 byli pacienti, kteří byli původně randomizovaní do skupiny s brodalumabem a kteří obdrželi statické skóre celkového hodnocení lékaře sPGA 0 nebo 1 (tzn. úspěch), znovu randomizováni do skupiny s placebem nebo do skupiny s pokračujícím používáním brodalumabu v původní indukční dávce. Pacienti, kteří byli původně randomizováni do skupiny s placebem a kteří nesplnili kritéria pro opětovnou randomizaci, dostávali brodalumab 210 mg každé dva týdny od týdnu 12. U pacientů, u kterých znovu došlo k rozvoji onemocnění, bylo v týdnu 16 a později možné opakovat léčbu a po 12 týdnech této opakované léčby bylo možné použít záchrannou léčbu. AMAGINE-2 a AMAGINE-3 byla totožná placebem a ustekinumabem kontrolovaná hodnocení prováděná u 1 831 (AMAGINE-2), resp. 1 881 (AMAGINE-3) pacientů. Jejich součástí byla 12týdenní dvojitě zaslepená, placebem a ustekinumabem kontrolovaná indukční fáze následovaná dvojitě zaslepenou udržovací fází o délce až 52 týdnů. Pacienti, kteří byli v indukční fázi randomizovaní do skupiny s brodalumabem, dostávali v týdnu 0 (1. den), týdnu 1 a týdnu 2 dávku 210 mg nebo 140 mg a poté dostávali tutéž dávku každé 2 týdny. Mezi pacienty randomizovanými do skupiny s ustekinumabem dostávali pacienti s tělesnou hmotností ≤ 100 kg dávku 45 mg a pacienti s tělesnou hmotností > 100 kg dávku 90 mg v týdnu 0, 4 a 16 a poté tutéž dávku dostávali každých 12 týdnů. V týdnu 12 byli pacienti, kteří byli původně randomizovaní do skupiny s brodalumabem, opět randomizovaní do skupin, které během udržovací fáze dostávaly 210 mg každé 2 týdny, 140 mg každé 2 týdny, 140 mg každé 4 týdny, nebo 140 mg každých 8 týdnů. Pacienti, kteří byli původně randomizováni do skupiny s placebem, dostávali od týdnu 12 každé 2 týdny 210 mg brodalumabu. Od týdnu 12 dostávali pacienti ve skupině s ustekinumabem i nadále ustekinumab a poté byli v týdnu 52 převedeni na dávku 210 mg brodalumabu každé 2 týdny. Pro pacienty s nedostatečnou odpovědí podle jediného hodnocení sPGA ≥ 3 nebo přetrvávajícího hodnocení sPGA se skóre 2 po dobu minimálně 4 týdnů byla počínaje 16. týdnem k dispozici záchranná léčba. Tabulka 2: Přehled hlavních výsledků účinnosti AMAGINE-1 AMAGINE-2 a AMAGINE-3 Placebo Brodalumab 210 mg Q2W Placebo Brodalumab 210 mg Q2W Ustekinumab n-randomizováno 220 222 624 1 236 613 n-dokončili týden 12 209 212 601 1 205 594 n-v udržovací fázi 84 83 – 339 590 n-dokončili týden 52 2 74 – 236 300 PASI PASI výchozí skóre(průměr ± SD) 19,7 ± 7,7 19,4 ± 6,6 20,2 ± 8,4 20,3 ± 8,3 20,0 ± 8,4 PASI 75 v týdnu 12 (%) 3 83* 7 86* 70* PASI 75 v týdnu 52 (%) 0 87* – 65 48 sPGA (%) sPGA 0 nebo 1 v týdnu 12 1 76* 4 79* 59* sPGA 0 nebo 1 v týdnu 52 0 83* – 65 45 PSI PSIvýchozí skóre(průměr ± SD) 19,0 ± 6,7 18,9 ± 6,7 18,8 ± 6,9 18,7 ± 7,0 18,8 ± 6,9 PSIrespondér v týdnu 12(%) 4 61* 7 64* 54* Q2W = každé 2 týdny.PSI = dotazník ohledně příznaků psoriázy (Psoriasis Symptom Inventory). PSI respondér: celkové skóre ≤ 8 s žádnou položkou se skóre > 1; SD: standardní odchylka.Přičítání non-respondérům je použito k započítání chybějících údajů.V důsledku nové randomizace do jiných zkoumaných schémat dávkování je v několika ramenech „n- v udržovací fázi“ podstatně nižší než „n-randomizováno“. Udržovací fáze ve studiích AMAGINE-2 a AMAGINE-3 nezahrnovaly skupinu s placebem.* p-hodnota oproti odpovídajícímu placebu, upravená podle stratifikačních faktorů < 0,001. Odpověď PASI 75 po 2 týdnech v hodnoceních fáze 3 ležela v rozsahu mezi 20 % a 25 % ve srovnání s placebem (0 % až 0,6 %) a ustekinumabem (3 % až 3,5 %). Obrázek 1: Skóre PASI 100 během indukční a udržovací fáze pro brodalumab a ustekinumab (souhrn dat ze studií AMAGINE-2 a AMAGINE-3) n = počty pacientů, které byly uváděny při vstupu do studie, v týdnu 12 a v týdnu 52. Q2W = každé 2 týdny. * Pacientům byl v indukční fázi podáván ustekinumab a používali jej i v udržovací fázi. ** Pacientům byl v indukční fázi podáván brodalumab 210 mg každé 2 týdny a v udržovací fázi byli znovu randomizováni do skupiny s brodalumabem 210 mg každé 2 týdny. NRI = přičítáno non-respondérům. V žádném ze tří klinických hodnocení nebyly zjištěny žádné rozdíly z hlediska odpovědi na brodalumab na základě následujících podskupin, a to v žádném z klíčových cílových parametrů [PASI 75, PASI 100, úspěch dle sPGA (0 nebo 1) a zhojení dle sPGA (0)]: věk, pohlaví, rasa, předchozí systémová léčba nebo fototerapie, předchozí používání biologických přípravků a selhání biologické léčby. Společně s primárními cílovými parametry účinnosti byla v týdnu 12 pozorována klinicky významná zlepšení v indexu závažnosti psoriázy skalpu PSSI (Psoriasis Scalp Severity Index) (AMAGINE-1) a v týdnu 12 a 52 v indexu závažnosti psoriázy nehtů NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) (AMAGINE-1,-2 a -3). Kvalita života / výsledky hlášené pacienty Procenta pacientů, kteří v dotazníku PSI (dotazník ohledně příznaků psoriázy) dosáhli skóre 0 (žádné příznaky) nebo 1 (mírné příznaky) u každého bodu (svědění, pálení, bodání, bolest, erytém, šupinatění, popraskání a odlupování) v týdnu 12, uvádí Tabulka 2. Pacientů, kteří v týdnu 12 dosáhli celkového skóre indexu DLQI (Dermatology Life Quality Index) 0 nebo 1, bylo 56 %, 61 %, 59 % ve skupině s brodalumabem 210 mg a 5 %, 5 %, 7 % ve skupině s placebem v klinických hodnoceních AMAGINE-1, AMAGINE-2 a AMAGINE-3 (upravená p- hodnota < 0,001) a 44 % ve skupinách s ustekinumabem (AMAGINE-2 a AMAGINE-3). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s brodalumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s ložiskovou psoriázou (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).