ABASAGLAR 100U/ML Injekční roztok v předplněném peru

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inzuliny a analogy dlouze působící, k injekční aplikaci ATC kód: A10AE04. ABASAGLAR je tzv.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu. Mechanismus účinku Inzulin-glargin je analog lidského inzulinu cíleně připravený tak, aby měl malou rozpustnost při neutrálním pH. Je úplně rozpustný při kyselém pH (pH 4) injekčního roztoku ABASAGLAR. Po aplikaci injekce do podkožní tkáně je kyselý roztok neutralizován, což vede ke vzniku mikroprecipitátů, ze kterých jsou plynule uvolňována malá množství inzulin-glarginu, zajišťující hladký a předvídatelný profil koncentrace/čas bez vrcholového píku s prodlouženým trváním účinku. Inzulin-glargin je metabolizován na 2 aktivní metabolity, M1 a M2 (viz bod 5.2 ). Vazba na inzulinový receptor Podle studií in vitro je afinita inzulin-glarginu a jeho metabolitů M1 a M2 k lidskému receptoru pro inzulin podobná, jako afinita humánního inzulinu. Vazba na receptor pro IGF-1: Afinita inzulin-glarginu k lidskému receptoru pro IGF-1 je přibližně 5krát až 8krát vyšší, než afinita humánního inzulinu (ale zhruba 70krát až 80krát nižší než afinita IGF-1), zatímco M1 a M2 metabolity se váží na receptor pro IGF-1 s o něco menší afinitou v porovnání s humánním inzulinem. Celková terapeutická koncentrace inzulinu (inzulin-glarginu a jeho metabolitů) zjištěná u pacientů s diabetem typu 1, byla výrazně nižší, než koncentrace potřebná pro obsazení poloviny maximálního počtu IGF-1 receptorů a následnou aktivaci mitogenně-proliferativní cesty spouštěné IGF-1 receptorem. Fyziologické koncentrace endogenního IGF-1 mohou aktivovat mitogenně-proliferativní cestu, nicméně terapeutické koncentrace při léčbě inzulinem, včetně léčby přípravkem ABASAGLAR, jsou značně nižší, než farmakologické koncentrace potřebné k aktivaci IGF-1 cesty. Farmakodynamické účinky Primárním účinkem inzulinu, včetně inzulin-glarginu, je regulace metabolismu glukózy. Inzulin a jeho analoga snižují hladinu glukózy v krvi stimulací periferního vychytávání glukózy, zvláště kosterními svaly a tukem, a inhibicí glukoneogeneze v játrech. Inzulin inhibuje lipolýzu v tukových buňkách, inhibuje proteolýzu a podporuje syntézu proteinů. V klinicko-farmakologických studiích se ukázalo, že při intravenózním podání jsou inzulin-glargin a lidský inzulin ekvipotetntní, jsou-li podány ve stejných dávkách. Stejně jako u všech inzulinů průběh účinku inzulin-glarginu může být ovlivněn fyzickou aktivitou a dalšími proměnnými faktory. Ve studiích u zdravých dobrovolníků nebo u pacientů s diabetem mellitem 1. typu byl pomocí metody euglykemického clampu nástup účinku subkutánně podaného inzulin-glarginu pomalejší než nástup účinku lidského inzulinu NPH. U inzulin-glarginu byl profil účinku plynulý, bez vrcholu, a s prodlouženým trváním účinku. Následující graf ukazuje výsledky ze studie u pacientů: Utilizace glukózy Poměr* (mg/kg/min) Obr. 1: Profil účinku u diabetiků 1. typu inzulin-glargin ……… NPH inzulin Čas (h) po s.c. podání Ukončení doby pozorování *Stanoveno jako množství glukózy podané infuzí k udržení konstantních hladin glukózy v plazmě (průměrné hodinové hodnoty) Prodloužený účinek subkutánního inzulin-glarginu je v přímém vztahu k jeho pomalejší absorpci a umožňuje podávání jednou denně. Doba trvání účinku inzulinu a inzulinových analogů jako je inzulin-glargin může u různých jedinců nebo u téhož jedince značně kolísat. V klinické studii byly příznaky hypoglykémie nebo kontraregulačních hormonálních odpovědí po intravenózně podaném inzulin-glarginu a po intravenózně podaném lidském inzulinu podobné jak u zdravých dobrovolníků, tak u diabetiků 1. typu. Klinická účinnost a bezpečnost V klinických studiích byly protilátky, které zkříženě reagují s lidským inzulinem a s inzulin-glarginem, pozorovány se stejnou četností jak u skupiny léčené inzulinem NPH, tak u skupiny léčené inzulin-glarginem. Účinky inzulin-glarginu (jedenkrát denně) na rozvoj diabetické retinopatie byly hodnoceny v otevřené 5leté klinické studii kontrolované NPH (NPH dvakrát denně), která na základě snímků očního pozadí posuzovaných podle škály Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) zjišťovala progresi retinopatie o 3 stupně nebo více celkem u 1024 pacientů s diabetem 2. typu. Z hlediska progrese diabetické retinopatie nebyl pozorován žádný rozdíl při srovnání inzulin-glarginu a NPH inzulinu. ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) byla multicentrická randomizovaná studie s 2x2 faktoriálním uspořádáním, která zahrnovala 12537 účastníků s vysokým kardiovaskulárním (CV) rizikem se zvýšenou hladinou glukózy nalačno (IFG) nebo s poruchou glukózové tolerance (IGT) (12 % účastníků) nebo s diabetem mellitem typu 2 léčeným ≤ 1 perorálním antidiabetikem (88 % účastníků). Účastnící byli randomizováni (1:1) buď do skupiny léčené inzulin-glarginem (n=6264) titrovaným do dosažení FPG ≤ 95 mg/dl (5,3 mmol/L) nebo do skupiny se standardní léčbou (n=6273). Prvním primárním složeným cílovým parametrem účinnosti byla doba do prvního výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody; druhým primárním složeným cílovým parametrem účinnosti byla doba do prvního výskytu některého z nežádoucích účinků v prvním složeném cílovém parametru nebo doba do prvního revaskularizačního výkonu (věnčité tepny, karotidy nebo periferní cévy) nebo hospitalizace z důvodu srdečního selhání. Sekundární cílové parametry zahrnovaly úmrtí z jakékoli příčiny a kombinované mikrovaskulární komplikace. Při srovnání se standardní péčí se u inzulin-glarginu nezměnilo relativní riziko CV onemocnění a CV mortalita. Ve dvou složených primárních cílových parametrech nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi inzulin-glarginem a standardní léčbou, v jakékoli dílčí složce zahrnující primární cíle; v úmrtí z jakékoli příčiny nebo pro kombinované mikrovaskulární komplikace. Průměrná dávka inzulin-glarginu na konci studie byla 0,42 U/kg. Ve výchozím bodě studie měli účastníci medián hodnoty HbA1c 6,4 %. Medián hodnoty HbA1c se během léčby pohyboval v rozmezí 5,9-6,4 % ve skupině s inzulin-glarginem a 6,2 až 6,6 % ve skupině se standardní léčbou během následné doby sledování. Výskyt závažné hypoglykémie (počet postižených osob na 100 osob léčených po dobu 1 roku) byl 1,05 ve skupině s inzulin-glarginem a 0,30 ve skupině se standardní léčbou, zatímco výskyt potvrzené nezávažné hypoglykémie byl 7,71 ve skupině s inzulin-glarginem a 2,44 ve skupině se standardní léčbou. Během 6 let trvání této studie nebyl u 42 % účastníků ve skupině s inzulin-glarginem zaznamenán žádný výskyt hypoglykemie. Při poslední návštěvě lékaře v rámci studie bylo zjištěno průměrné zvýšení tělesné hmotnosti o 1,4 kg ve skupině s inzulin-glarginem a průměrný pokles o 0,8 kg ve skupině se standardní léčbou. Pediatrická populace V randomizované kontrolované klinické studii byli pediatričtí pacienti (ve věku od 6 do 15 let) s diabetem typu 1 (n=349) léčeni 28 týdnů v režimu bazál-bolus, kde byl rychle působící lidský inzulin užíván před každým jídlem. Inzulin-glargin byl podáván jednou denně před ulehnutím a lidský NPH inzulin byl podáván jednou nebo dvakrát denně. U obou léčebných skupin byly pozorovány podobné účinky na glykovaný hemoglobin a incidenci symptomatické hypoglykémie, nicméně plazmatická hladina glukózy měřená nalačno se v porovnání s výchozí hodnotou více snížila ve skupině s inzulin-glarginem, než ve skupině s NPH inzulinem. Kromě toho byla hypoglykémie ve skupině s inzulin-glarginem méně závažná. Sto čtyřicet tři pacientů léčených v této studii inzulin-glarginem pokračovalo v léčbě inzulin-glarginem v nekontrolované prodloužené fázi studie s průměrnou dobou sledování 2 roky. Během tohoto období prodloužené léčby inzulin-glarginem nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály. Byla provedena také zkřížená studie srovnávající inzulin-glargin plus inzulin-lispro oproti NPH inzulinu plus rychle působící lidský inzulin (každá léčba byla podávána po dobu 16 týdnů randomizovaně), která zahrnovala 26 dospívajících s diabetem typu 1 ve věku 12 až 18 let. Stejně jako v pediatrické studii zmíněné výše bylo snížení plazmatické hladiny glukózy nalačno v porovnání s výchozí hodnotou větší ve skupině s inzulin-glarginem než ve skupině s NPH. Změny HbA 1c od výchozí hodnoty byly u obou léčebných skupin podobné, nicméně hodnoty glukózy v krvi zaznamenané v noci byly signifikantně vyšší ve skupině s inzulin-glarginem/inzulinem-lispro, než ve skupině s NPH/rychle působícím lidským inzulinem, s průměrnou nejnižší dosaženou hodnotou 5,4 mM oproti 4,1 mM. Tomu odpovídají i incidence noční hypoglykémie, která byla 32 % ve skupině s inzulin-glarginem/inzulinem-lispro a 52 % ve skupině s NPH/rychle působícím lidským inzulinem. Byla provedena 24týdenní klinická studie s paralelními skupinami, která zahrnovala 125 dětí s diabetem mellitem 1. typu ve věku 2 až 6 let. Studie porovnávala podávání inzulin-glarginu jednou denně ráno a podávání NPH inzulinu jednou nebo dvakrát denně jako bazální inzulin. Obě skupiny dostávaly bolus inzulinu před jídlem. Primární cíl studie, tj. demonstrovat non-inferioritu inzulin-glarginu vůči NPH podle výskytu všech hypoglykemických příhod nebyl dosažen, a u inzulin-glarginu se prokázala tendence ke zvýšení počtu hypoglykemických příhod [poměr frekvence u inzulin-glarginu vs. NPH (95 % CI) = 1,18 (0,97-1,44)]. Hodnoty glykovaného hemoglobinu a variabilita glykémie byly srovnatelné v obou léčebných skupinách. V rámci této klinické studie nebyly zaznamenány žádné nové bezpečnostní signály.