SINTONYN COMBI 20MG/5MG/12,5MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté receptoru pro angiotenzin II, blokátory kalciových kanálů a diuretika. ATC kód: C09DX03 Sintonyn Combi obsahuje kombinaci olmesartan medoxomilu (antagonista receptoru pro angiotenzin II), amlodipin besylátu (blokátor kalciových kanálů) a hydrochlorothiazidu (thiazidové diuretikum).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Kombinace těchto tří složek má aditivní antihypertenzní účinek, který umožňuje výraznější snížení krevního tlaku než při použití jednotlivých složek samostatně. Olmesartan-medoxomil je selektivní antagonista receptoru pro angiotenzin II (typ AT1) účinný po perorálním podání. Angiotenzin II je primární vazoaktivní hormon systému renin-angiotenzin- aldosteron a hraje významnou roli v patofyziologii hypertenze. Účinky angiotenzinu II zahrnují vazokonstrikci, stimulaci syntézy a uvolňování aldosteronu, stimulaci srdce a reabsorpci sodíku v ledvinách. Olmesartan blokuje vazokonstrikční působení angiotenzinu II a účinky angiotenzinu II na sekreci aldosteronu, a to blokádou jeho vazby na AT1 receptor ve tkáních, jako jsou hladká svalovina cév a nadledviny. Účinek olmesartanu je nezávislý na zdroji nebo na cestě syntézy angiotenzinu II. Výsledkem selektivního antagonismu receptorů pro angiotenzin II (AT1) je zvýšení hladiny reninu v plazmě a koncentrací angiotenzinu I a II a mírné snížení koncentrace aldosteronu v plazmě. Při hypertenzi vyvolává olmesartan medoxomil v závislosti na dávce dlouhodobý pokles arteriálního krevního tlaku. Nejsou žádné důkazy o hypotenzi po první dávce, tachyfylaxi v průběhu dlouhodobé léčby ani rebound hypertenzi po náhlém ukončení léčby. Dávkování olmesartan medoxomilu jednou denně vede k účinnému a hladkému snížení krevního tlaku po celý 24hodinový dávkovací interval. Dávkování jednou denně vyvolává podobné snížení krevního tlaku jako dávkování dvakrát denně při stejné celkové denní dávce. Při kontinuální léčbě se maximálního snížení krevního tlaku dosahuje přibližně za 8 týdnů od zahájení léčby, ovšem podstatná míra antihypertenzního účinku je pozorována již po 2 týdnech léčby. Vliv olmesartan medoxomilu na mortalitu a morbiditu dosud není znám. Randomizovaná studie Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) na 4447 pacientech s diabetem mellitem typu 2, normoalbuminurií a alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem zkoumala, zda léčba olmesartanem by mohla oddálit nástup mikroalbuminurie. Medián sledování byl 3,2 let a pacienti v této době užívali navíc k jiným antihypertenzivům, s výjimkou ACE inhibitorů nebo inhibitorů uvolňování angiotenzinu, buď olmesartan nebo placebo. U primárního cílového parametru studie prokázala významné snížení rizika v době do nástupu mikroalbuminurie ve prospěch olmesartanu. Po úpravě kvůli rozdílům v krevním tlaku toto snížení rizika již nebylo statisticky významné. Mikroalbuminurie se rozvinula u 8,2% (178 z 2 160) pacientů ve skupině s olmesartanem a 9,8% (210 z 2 139) ve skupině s placebem. Co se týče sekundárních cílových parametrů, kardiovaskulární příhody se objevily u 96 pacientů (4,3%) užívajících olmesartan a 94 pacientů (4,2%) užívajících placebo. Incidence mortality z kardiovaskulárních příčin byla vyšší u olmesartanu než u placeba (15 pacientů (0,7%) versus 3 pacienti (0,1%)) navzdory podobným poměrům u nefatální cévní mozkové příhody (14 pacientů (0,6%) versus 8 pacientů (0,4%)), nefatálního infarktu myokardu (17 pacientů (0,8%) versus 26 pacientů (1,2%)) a mortalitě z nekardiovaskulárních příčin (11 pacientů (0,5%) versus 12 pacientů (0,5%)). Celková mortalita byla u olmesartanu číselně vyšší (26 pacientů (1,2%) versus 15 pacientů (0,7%)), což bylo dáno zejména vyšším počtem fatálních kardiovaskulárních příhod. Studie Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) zkoumala účinky olmesartanu na renální a kardiovaskulární ukazatele u 577 randomizovaných japonských a čínských pacientů s diabetem mellitem 2. typu a zjevnou nefropatií. Medián sledování byl 3,1 let, pacienti v tomto období užívali navíc k jiným antihypertenzivům včetně ACE inhibitorů buď olmesartan nebo placebo. Primární kombinovaný cílový parametr (doba do prvního zdvojnásobení kreatininu v séru, konečné stádium onemocnění ledvin, úmrtí z jakékoli příčiny) byl pozorován u 116 pacientů ze skupiny užívajících olmesartan (41,1%) a 129 pacientů ze skupiny užívající placebo (45,4%) (HP 0,97 (95% CI 0,75 až 1,24); p=0,791). Kombinovaný sekundární kardiovaskulární cílový parametr byl pozorován u 40 pacientů léčených olmesartanem (14,2%) a 53 pacientů užívajících placebo (18,7%). Tento kombinovaný kardiovaskulární cílový parametr zahrnoval úmrtí z kardiovaskulárních příčin u 10 (3,5%) pacientů užívajících olmesartan versus 3 (1,1%) užívajících placebo, celkovou mortalitu 19 (6,7%) versus 20 (7,0%), nefatální cévní mozkovou příhodu 8 (2,8%) versus 11 (3,9%) a nefatální infarkt myokardu 3 (1,1%) versus 7 (2,5%). Amlodipin – další komponenta přípravku Sintonyn Combi – je blokátor kalciových kanálů, který inhibuje transmembránový příliv kalciových iontů přes potenciál-dependentní kanály typu L do srdeční svaloviny a hladkých svalů. Experimentální údaje naznačují, že se amlodipin váže jak na dihydropyridinová, tak na non-dihydropyridinová vazebná místa. Amlodipin má relativně vysokou cévní selektivitu, s výraznějším účinkem na buňky hladké svaloviny cév než na buňky srdeční svaloviny. Antihypertenzní účinek amlodipinu vyplývá z přímého relaxačního účinku na hladkou svalovinu arteriálních stěn, který vede ke snížení periferního odporu a tím i krevního tlaku. Při hypertenzi vyvolává amlodipin v závislosti na dávce dlouhodobý pokles arteriálního krevního tlaku. Nejsou žádné důkazy o hypotenzi po první dávce, tachyfylaxi v průběhu dlouhodobé léčby ani rebound hypertenzi po náhlém ukončení léčby. Po podání terapeutických dávek pacientům s hypertenzí amlodipin účinně snižuje krevní tlak vleže, vsedě i vestoje. Chronické užívání amlodipinu není spojeno s významnými změnami tepové frekvence nebo koncentrace katecholaminů v plazmě. U hypertenzních pacientů s normální renální funkcí snižuje amlodipin podaný v terapeutických dávkách renální vaskulární rezistenci a zvyšuje rychlost glomerulární filtrace a efektivní renální plazmatický průtok beze změn filtrační frakce nebo proteinurie. Hemodynamické studie u pacientů se srdečním selháním a klinické studie, při nichž pacienti se srdečním selháním třídy NYHA II– IV podstoupili zátěžový test, ukázaly, že amlodipin nepůsobí zhoršení klinického stavu hodnoceného, což bylo hodnoceno pomocí tolerance fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory a klinických známek a příznaků. Placebem kontrolovaná studie (PRAISE) koncipovaná k zhodnocení pacientů se srdečním selháním třídy NYHA III–IV léčených srdečními glykosidy, diuretiky a inhibitory ACE prokázala, že amlodipin nezvyšuje riziko mortality a morbidity u pacientů se srdečním selháním. V dlouhodobé, placebem kontrolované studii s následným sledováním (PRAISE-2), která hodnotila amlodipin u pacientů se srdečním selháním třídy NYHA III a IV bez klinických symptomů nebo objektivních nálezů naznačujících ischemické onemocnění, kteří byli léčeni ustálenými dávkami ACE inhibitorů, srdečních glykosidů a diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné populaci bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému, přestože nebyl zjištěn signifikantní rozdíl v incidenci zhoršení srdečního selhání oproti placebu. Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie morbidity-mortality nazvaná Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) byla provedena, aby porovnala léčbu novějšími léčivy: amlodipin 2,5-10 mg/den (kalciový blokátor) nebo lisinopril 10-40 mg/den (ACE inhibitor) jako terapie první volby oproti thiazidovým diuretikům, chlortalidonu 12,5-25 mg/den při mírné nebo středně těžké hypertenzi. Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let nebo starších bylo randomizováno a sledováno v průměru 4,9 let. Pacienti měli alespoň jeden další rizikový faktor ICHS: infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda v anamnéze (> 6 měsíců před zapsáním) nebo dokumentovaná jiná aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění (celkem 51,5%), diabetes mellitus typu 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dl (11,6%), hypertrofie levé komory diagnostikovaná elektrokardiograficky nebo echokardiograficky (20,9%), současné kouření cigaret (21,9%). Primární endpoint zahrnoval fatální ICHS nebo nefatální infarkt myokardu. Mezi léčbou amlodipinem a chlortalidonem nebyl v primárním endpointu žádný významný rozdíl: RR 0,98, 95% CI (0,90–1,07) p=0,65. Co se týče sekundárních endpointů, incidence srdečního selhání (složený kombinovaný kardiovaskulární endpoint) byla výrazně vyšší ve skupině léčené amlodipinem v porovnání se skupinou léčenou chlortalidonem (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52] p<0,001). V celkové mortalitě však významný rozdíl mezi skupinou léčenou amlodipinem a skupinou léčenou chlortalidonem nebyl (RR 0,96 95% CI [0,89–1,02] p=0,20). Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není zcela znám. Thiazidy působí na renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů, a tím přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů přibližně v ekvivalentním množství. Diuretickým působením hydrochlorothiazidu se snižuje objem plazmy, zvyšuje se plazmatická aktivita reninu a zvyšuje se sekrece aldosteronu, což následně vede ke zvýšení ztrát draslíku a hydrogenuhličitanů močí a snížení draslíku v séru. Spojení renin- aldosteron je zprostředkováno angiotenzinem II, a proto současné podání antagonisty receptoru pro angiotenzin II má tendenci zvrátit ztráty draslíku vyvolané thiazidovými diuretiky. K nástupu diurézy po podání hydrochlorothiazidu dochází asi za 2 hodiny, maximálního účinku je dosaženo asi za 4 hodiny po podání dávky, přičemž účinek přetrvává přibližně 6–12 hodin. Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobá monoterapie hydrochlorothiazidem snižuje riziko kardiovaskulární mortality a morbidity. Výsledky klinických studií Ve 12týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené studii na paralelních skupinách zahrnujících 2492 pacientů (z toho 67 % pacientů bílé rasy) vedla léčba přípravkem Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg k signifikantně většímu snížení diastolického a systolického krevního tlaku než léčba odpovídajícími dvojkombinacemi: olmesartan medoxomil 40 mg a amlodipin 10 mg; olmesartan medoxomil 40 mg a hydrochlorothiazid 25 mg, popř. amlodipin 10 mg a hydrochlorothiazid 25 mg. Doplňkový antihypertenzní účinek přípravku Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg v porovnání s analogickými dvojkombinacemi činil -3,8 až -6,7 mmHg u diastolického tlaku vsedě a -7,1 až - 9,6 mmHg u systolického tlaku vsedě a objevil se během prvních 2 týdnů. Podíl pacientů, kteří v týdnu 12 dosáhli cílového krevního tlaku (< 140/90 mmHg u nediabetiků a < 130/80 mmHg u diabetických pacientů), se pohyboval v rozmezí od 34,9% do 46,6% v léčebných skupinách užívajících dvojkombinaci v porovnání s 64,3 % ve skupině užívající Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg. Ve druhé, dvojitě zaslepené, randomizované studii na paralelních skupinách s 2690 pacienty (99,9 % pacientů bílé rasy) 10týdenní léčba přípravkem Sintonyn Combi (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) vyvolala výrazně větší snížení diastolického a systolického krevního tlaku ve srovnání s léčbou odpovídajícími dvojkombinacemi, 20 mg olmesartan medoxomilu a 5 mg amlodipinu, 40 mg olmesartan medoxomilu a 5 mg amlodipinu a 40 mg olmesartan medoxomilu a 10 mg amlodipinu. Další vliv přípravku Sintonyn Combi na snížení krevního tlaku ve srovnání s odpovídající dvojkombinací byl mezi -1,3 a -1,9 mmHg pro diastolický tlak v sedě a mezi -2,7 a -4,9 mmHg pro systolický krevní tlak v sedě. Podíly pacientů, kteří dosáhli v 10. týdnu cíleného krevního tlaku (<140/90 mmHg u nediabetických pacientů a <130/80 mmHg u diabetiků) se pohybovaly od 42,7 % do 49,6 % u skupin pacientů užívajících dvojkombinaci ve srovnání s 52,4 % až 58,8 % pacientů užívajících Sintonyn Combi. V randomizované, dvojitě zaslepené, add-on studii s 808 pacienty (99,9 % pacientů bílé rasy), kteří nebyli po osmitýdenní léčbě dvoukombinací olmesartan medoxomilu 40 mg a amlodipinu 10 mg dostatečně kompenzováni, léčba přípravkem Sintonyn Combi vedla k dalšímu početnímu snížení krevního tlaku v sedě o -1,8/-1,0 mmHg (léčba přípravkem Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/12,5 mg) a statisticky významnému dalšímu snížení krevního tlaku vsedě o - 3,6/-2,8 mmHg při léčbě přípravkem Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg ve srovnání s dvoukombinací olmesartan medoxomilu 40 mg a amlodipinu 10 mg. Léčba trojkombinací Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/25 mg vedla ke statisticky významnému zvýšení procenta osob, které dosáhly cíleného krevního tlaku ve srovnání s léčbou dvoukombinací olmesartan medoxomilu 40 mg a amlodipinu 10 mg (41,3% versus 24,2%), zatímco léčba trojkombinací Sintonyn Combi 40 mg/10 mg/12,5 mg vedla k početnímu zvýšení procenta osob, které dosáhly cíleného krevního tlaku ve srovnání s léčbou dvoukombinací olmesartan medoxomilu 40 mg a amlodipinu 10 mg (29,5 % versus 24,2 %), u pacientů, kteří nebyli dostatečně kompenzováni při léčbě dvoukombinací. Antihypertenzní účinek přípravku Sintonyn Combi byl podobný bez ohledu na věk a pohlaví, a byl podobný u pacientů s diabetem a bez něho. Další informace: Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II. Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií. V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutní poruchy funkce ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností, jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně. Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině. Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0-4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod 4.4 ).