VECTIBIX 20MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo, ATC kód: L01FE02 Mechanismus účinku Panitumumab je rekombinantní, plně humánní monoklonální protilátka IgG2, která se s vysokou afinitou a specificitou váže na lidský EGFR.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ EGFR je transmembránový glykoprotein, který patří do podskupiny I typu receptorů tyrosin kináz spolu s EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 a HER4. EGFR podporuje růst buněk normálních epiteliálních tkání včetně kůže a vlasových folikulů a je exprimován různými nádorovými buňkami. Panitumumab se váže na ligand-vázající extracelulární doménu receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) a inhibuje autofosforylaci receptoru indukovanou všemi známými ligandy EGFR. Vazba panitumumabu na EGFR vede k internalizaci receptoru, inhibici buněčného růstu, indukci apoptózy a snížené produkci interleukinu 8 a vaskulárního endoteliálního růstového faktoru. Geny KRAS a NRAS jsou velmi blízce příbuzní zástupci skupiny RAS onkogenů. Geny KRAS a NRAS kódují malé, GTP-vazebné proteiny, podílející se na signální transdukci. Různé druhy stimulů včetně těch od EGFR aktivují KRAS a NRAS, které stimulují další intracelulární proteiny a podporují tak proliferaci buněk, přežívání buněk a angiogenezi. Aktivační mutace genů RAS se často objevují v různých lidských nádorech a podílejí se jak na onkogenezi, tak i na progresi nádorů. Farmakodynamické účinky Analýzy provedené in vitro a studie uskutečněné in vivo na zvířatech ukázaly, že panitumumab inhibuje růst a přežívání nádorových buněk, které exprimují EGFR. Panitumumab nevykazoval protinádorové účinky na lidské nádorové xenotransplantáty bez exprese EGFR. Pokud byl panitumumab kombinován s radiační léčbou, chemoterapií nebo jinou cílenou léčbou, byl protinádorový účinek ve studiích na zvířatech vyšší, než při použití samotné radioterapie, chemoterapie nebo jiné cílené léčby. Je známo, že kožní reakce (včetně projevů na nehtech), pozorované u pacientů léčených přípravkem Vectibix nebo jinými inhibitory EGFR, souvisejí s farmakologickými účinky terapie (viz body 4.2 a 4.8). Imunogenita Stejně jako u všech terapeutických proteinů, i zde existuje možnost imunogenity. Údaje o vzniku protilátek proti panitumumabu byly hodnoceny dvěma různými skríningovými imunologickými testy na detekci vázajících protilátek proti panitumumabu (metodou ELISA, která detekuje protilátky s vysokou afinitou a metodou Biosensor Immunoassay, která detekuje protilátky s vysokou i nízkou afinitou). U pacientů, u nichž byly výsledky testování séra pozitivní v jednom ze skríningových imunologických testů, byla provedena in vitro biologická zkouška na detekci neutralizujících protilátek. V monoterapii: Incidence vázajících protilátek (s výjimkou pacientů pozitivních před podáním a přechodně pozitivních pacientů) byla < 1 % při detekci metodou ELISA (štěpení v kyselém prostředí) a 3,8 % při detekci testem Biacore; Incidence neutralizujících protilátek (s výjimkou pacientů pozitivních před podáním a přechodně pozitivních pacientů) byla < 1 %; Při porovnání s pacienty, kteří nevytvářeli protilátky, nebyla nalezena žádná spojitost mezi přítomností protilátek proti panitumumabu a farmakokinetikou, účinností či bezpečností. V kombinaci s chemoterapií založenou na irinotekanu nebo oxaliplatině: Incidence vázajících protilátek (s výjimkou pacientů pozitivních před podáním) byla 1 % při detekci metodou ELISA (štěpení v kyselém prostředí) a < 1 % při detekci testem Biacore; Incidence neutralizujících protilátek (s výjimkou pacientů pozitivních před podáním) byla < 1 %; U pacientů s pozitivním testem na protilátky na Vectibix nebyly zjištěny žádné důkazy o změně bezpečnostního profilu. Detekce vzniku protilátek závisí na citlivosti a specificitě dané metody. Pozorovaný výskyt pozitivity protilátek v testu může být ovlivněn několika faktory včetně metodiky testu, manipulace se vzorkem, času odběru vzorku, doprovodných léčivých přípravků a základního onemocnění. Porovnávání výskytu protilátek k jiným přípravkům může být proto zavádějící. Klinická účinnost v monoterapii Účinnost přípravku Vectibix v monoterapii u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (metastatic colorectal cancer -– mCRC), u kterých onemocnění progredovalo v průběhu chemoterapie nebo po chemoterapii, byla hodnocena v otevřené jednoramenné studii (585 pacientů) a ve dvou randomizovaných kontrolovaných studiích versus nejlepší podpůrná léčba (463 pacientů) a versus cetuximab (1 010 pacientů). Mezinárodní randomizovaná a kontrolovaná studie byla provedena u 463 pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku exprimujícím EGFR, u kterých bylo potvrzeno selhání předchozí léčby chemoterapeutickými režimy obsahujícími oxaliplatinu a irinotekan. Tito pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 pro podávání přípravku Vectibix v dávce 6 mg/kg jednou za dva týdny s podpůrnou léčbou bez chemoterapie (best supportive care - BSC) nebo pro léčbu BSC samotnou. Pacienti byli léčeni až do té doby, než se objevila progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita. Při známkách progrese u pacientů léčených pouze BSC mohli být tito pacienti přeřazeni do druhé studie a dostávat Vectibix v dávce 6 mg/kg jednou za dva týdny. Primárním cílovým parametrem studie bylo PFS. Studie byla retrospektivně analyzována podle wild-type KRAS (exon 2) status versus mutantní KRAS (exon 2) status. Vzorky nádorů získané primární resekcí kolorektálního karcinomu byly vyšetřovány na přítomnost sedmi nejčastějších aktivačních mutací v kodonech 12 a 13 genu KRAS. KRAS byl u pacientů (427 (92 %)) hodnotitelný a 184 z nich mělo mutace. Výsledky účinnosti z analýzy přizpůsobené možné odchylce z neplánovaných hodnocení jsou uvedeny v tabulce níže. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v OS u obou skupin. Wild-type KRAS (exon 2) populace Populace s mutovaným KRAS(exon 2) Vectibix plus BSC (n = 124) BSC (n = 119) Vectibix plus BSC (n = 84) BSC (n = 100) ORR n (%) 17 % 0% 0% 0% Výskyt odpovědi (stanoveno zkoušejícím) a (95% IS) 22%(14, 32) 0%(0, 4) Stabilní onemocnění 34% 12% 12% 8% PFS Poměr rizik (95% IS) 0,49 (0,37; 0,65), p < 0,0001 1,07 (0,77; 1,48), p = 0,6880 Medián (týdny) 16,0 8,0 8,0 8,0 BSC = nejlepší podpůrná léčba IS = interval spolehlivosti ORR = objektivní léčebná odpověď PFS = přežití bez progrese a u pacientů převedených na panitumumab po progresi na samotném BSC (95% IS) V exploratorní analýze uložených vzorků nádorů z této studie mělo 11 ze 72 pacientů (15 %) s tumory s divokým typem RAS léčených panitumumabem objektivní odpověď ve srovnání s pouze 1 z 95 pacientů (1 %) s tumory s mutovaným RAS. Navíc u pacientů s nádory s divokým typem RAS byla léčba panitumumabem spojena s prodloužením PFS ve srovnání s nejlepší podpůrnou léčbou (HR = 0,38 [95% IS: 0,27; 0,56]), nikoli však u pacientů s nádory s mutací RAS (HR = 0,98 [95% IS: 0,73; 1,31]). Účinnost přípravku Vectibix byla také hodnocena v otevřené klinické studii u pacientů s mCRC s divokým typem KRAS (v exonu 2). Celkem 1 010 pacientů neodpovídajících na chemoterapii bylo randomizováno 1 : 1 do ramene s přípravkem Vectibix nebo s cetuximabem s cílem prověřit, zda je Vectibix noninferiorní ve srovnání s cetuximabem. Primárním cílem bylo OS. Sekundární cílové parametry zahrnovaly PFS a četnost objektivních odpovědí (objective response rate: ORR). Výsledky účinnosti této studie jsou uvedeny v tabulce níže. Populace s KRAS divokého typu (exon 2) Vectibix(n = 499) Cetuximab(n = 500) OS Medián (měsíce) (95% IS) 10,4 (9,4; 11,6) 10,0 (9,3; 11,0) Poměr rizik (95% IS) 0,97 (0,84; 1,11) PFS Medián (měsíce) (95% IS) 4,1 (3,2; 4,8) 4,4 (3,2; 4,8) Poměr rizik (95% IS) 1,00 (0,88; 1,14) ORR n (%) (95% IS) 22 % (18 %, 26 %) 20 % (16 %, 24 %) Poměr šancí (95% IS) 1,15 (0,83; 1,58) ORR = objektivní léčebná odpověď IS = interval spolehlivosti OS = celkové přežití PFS = přežití bez progrese Bezpečnostní profil panitumumabu byl celkově podobný profilu cetuximabu, zejména pokud jde o kožní toxicitu. Reakce spojené s infuzí však byly častější u cetuximabu (13 % oproti 3 %) a poruchy iontů, obzvlášť hypomagnesemie (29 % oproti 19 %), byly častější u panitumumabu. Klinická účinnost v kombinaci s chemoterapií Mezi pacienty s wild-type RAS mCRC došlo u pacientů léčených panitumumabem v kombinaci s chemoterapií (FOLFOX nebo FOLFIRI) k prodloužení PFS a OS a ke zvýšení ORR ve srovnání s pacienty léčenými samotnou chemoterapií. Pacienti s dalšími mutacemi RAS nad rámec mutací KRAS v exonu 2 neměli prospěch z kombinace panitumumabu a FOLFIRI. V kombinaci s režimem FOLFOX prokázal panitumumab u těchto pacientů nepříznivý efekt. Mutace BRAF v exonu 15 byly nepříznivým prognostickým faktorem. Mutace BRAF nebyly prediktivním faktorem pro výsledek léčby panitumumabem v kombinaci s režimem FOLFOX nebo FOLFIRI. První linie v kombinaci s FOLFOX Účinnost přípravku Vectibix v kombinaci s oxaliplatinou, 5-fluoruracilem (5-FU) a leukovorinem (FOLFOX) byla hodnocena v randomizované kontrolované studii s 1 183 pacienty s mCRC, kde primárním cílovým parametrem bylo PFS. Ostatní klíčové cílové parametry zahrnovaly OS, ORR, dobu do odpovědi, dobu do progrese (time to progression: TTP) a trvání odpovědi. Studie byla prospektivně analyzována podle stavu KRAS (exon 2), který byl hodnotitelný u 93 % pacientů. Byla provedena předem plánovaná retrospektivní analýza podskupiny 641 z 656 pacientů s mCRC s divokým typem KRAS (exon 2). Vzorky nádorů s exonem 2 (kodony 12/13) KRAS divokého typu byly testovány pro další mutace RAS: KRAS na exonu 3 (kodon 61) a exonu 4 (kodony 117/146) a NRAS na exonu 2 (kodony 12/13), exonu 3 (kodon 61) a exonu 4 (kodony 117/146) a BRAF na exonu 15 (kodon 600). Incidence těchto dalších mutací RAS v populaci s exonem 2 divokého typu KRAS činila přibližně 16 %. Výsledky u pacientů s mCRC s divokým typem RAS a mutovaným RAS jsou uvedeny v tabulce níže. Vectibix plus FOLFOX(měsíce) Medián (95% IS) FOLFOX(měsíce) Medián (95% IS) Rozdíl (měsíce) Poměr rizik (95% IS) Populace s RAS divokého typu PFS 10,1 7,9 2,2 0,72 (9,3; 12,0) (7,2; 9,3) (0,58; 0,90) OS 26,0 20,2 5,8 0,78 (21,7; 30,4) (17,7; 23,1) (0,62; 0,99) Populace s mutovaným RAS PFS 7,3 8,7 -1,4 1,31 (6,3; 7,9) (7,6; 9,4) (1,07; 1,60) OS 15,6 19,2 -3,6 1,25 (13,4; 17,9) (16,7; 21,8) (1,02; 1,55) IS = interval spolehlivosti OS = celkové přežití PFS = přežití bez progrese Následně byly identifikovány další mutace KRAS a NRAS na exonu 3 (kodon 59) (n = 7). Exploratorní analýza ukázala výsledky podobné těm z předchozí tabulky. Kombinace s FOLFIRI Účinnost přípravku Vectibix ve druhé linii v kombinaci s irinotekanem, 5-fluoruracilem (5-FU) a leukovorinem (FOLFIRI) byla hodnocena v randomizovaném, kontrolovaném hodnocení 1 186 pacientů s mCRC s primárním cílovým parametrem OS a PFS. Další klíčové cílové parametry zahrnovaly ORR, čas do odpovědi, TTP, a trvání léčebné odpovědi. Studie byla prospektivně analyzována podle stavu mutace KRAS (exon 2) u nádorů, který byl hodnotitelný u 91 % pacientů. Byla provedena předem plánovaná retrospektivní analýza podskupiny 586 z 597 pacientů s wild-type KRAS (v exonu 2) mCRC, u kterých byly testovány výše uvedené další mutace RAS a BRAF. Četnost stanovení mutací RAS/BRAF činila 85 % (1 014 z 1 186 randomizovaných pacientů). Incidence těchto dalších mutací RAS (KRAS v exonech 3, 4 a NRAS v exonech 2, 3 a 4) u pacientů s wild-type KRAS (v exonu 2) byla přibližně 19 %. Incidence mutací BRAF v exonu 15 činila u pacientů s wild-type KRAS (v exonu 2) přibližně 8 %. Výsledky účinnosti u pacientů s wild-type RAS mCRC a s mutovaným RAS mCRC jsou uvedeny v tabulce níže. Vectibix plus FOLFIRI(měsíce) Medián (95% IS) FOLFIRI(měsíce) Medián (95% IS) Poměr rizik (95% IS) Populace s RAS divokého typu PFS 6,4 4,6 0,70 (5,5; 7,4) (3,7; 5,6) (0,54; 0,91) OS 16,2 13,9 0,81 (14,5; 19,7) (11,9; 16,0) (0,63; 1,02) Populace s mutovaným RAS PFS 4,8 4,0 0,86 (3,7; 5,5) (3,6; 5,5) (0,70; 1,05) OS 11,8 11,1 0,91 (10,4; 13,1) (10,2; 12,4) (0,76; 1,10) IS = interval spolehlivosti OS = celkové přežití PFS = přežití bez progrese Účinnost přípravku Vectibix v první linii v kombinaci s FOLFIRI byla hodnocena v jednoramenné studii se 154 pacienty s primárním cílovým parametrem celková léčebná odpověď (ORR). Další klíčové cílové parametry zahrnovaly PFS, čas do odpovědi, TTP a trvání léčebné odpovědi. Byla provedena předem plánovaná retrospektivní analýza podskupiny 143 ze 154 pacientů s wild-type KRAS (v exonu 2) mCRC, u kterých byly testovány výše uvedené další mutace RAS. Incidence těchto dalších mutací RAS (KRAS v exonech 3, 4 a NRAS v exonech 2, 3 a 4) u pacientů s wild-type KRAS (v exonu 2) byla přibližně 10 %. Výsledky primární analýzy u pacientů s wild-type RAS mCRC a s mutovaným RAS mCRC jsou uvedeny v tabulce níže. Panitumumab + FOLFIRI Wild-type RAS (n = 69) Mutovaný RAS (n = 74) ORR (%) (95% IS) 59(46; 71) 41(30; 53) Medián PFS (měsíce) (95% IS) 11,2(7,6; 14,8) 7,3(5,8; 7,5) Medián trvání léčebné odpovědi (měsíce) (95% IS) 13,0(9,3; 15,7) 5,8(3,9; 7,8) Medián TTP (měsíce) (95% IS) 13,2(7,8; 17,0) 7,3(6,1; 7,6) IS = interval spolehlivosti ORR = objektivní léčebná odpověď PFS = přežití bez progrese TTP = čas do progrese První linie v kombinaci s bevacizumabem a chemoterapií obsahující oxaliplatinu nebo irinotekan V randomizovaném, nezaslepeném, kontrolovaném klinickém hodnocení byla pacientům s metastazujícím kolorektálním karcinomem v první linii léčby podávána chemoterapie (FOLFOX nebo FOLFIRI) a bevacizumab zároveň s panitumumabem nebo bez něj (n = 1 053, [z toho v kohortě s oxaliplatinou 823, v kohortě s irinotekanem 230]). Léčba panitumumabem byla přerušena kvůli statisticky signifikantnímu snížení PFS pacientů léčených panitumumabem zjištěnému v předběžné analýze. Hlavním cílem studie bylo srovnání PFS ve skupině oxaliplatiny. V závěrečné analýze činil poměr rizik pro PFS 1,27 (95% IS: 1,06; 1,52). Střední hodnota PFS činila ve skupině dostávající panitumumab 10,0 měsíců (95% IS: 8,9; 11,0) a ve skupině nedostávající panitumumab 11,4 (95% IS: 10,5; 11,9) měsíců. Ve skupině panitumumabu došlo k nárůstu mortality. Poměr rizik pro celkové přežití byl 1,43 (95% IS: 1,11; 1,83). Střední hodnota celkového přežití byla ve skupině panitumumabu 19,4 (95% IS: 18,4; 20,8) a ve skupině bez panitumumabu 24,5 (95% IS: 20,4; 24,5). Další analýza dat účinnosti podle statutu KRAS (exon 2) neidentifikovala podskupinu pacientů, kteří měli prospěch z panitumumabu v kombinaci s chemoterapií, založenou na oxaliplatině nebo irinotekanu, a bevacizumabem. Pro podmnožinu s KRAS divokého typu (wild-type) skupiny léčené oxaliplatinou činil poměr rizik pro PFS 1,36 s 95% IS: 1,04-1,77. U podmnožiny s mutantním KRAS byl poměr rizik pro PFS 1,25 s 95% IS: 0,91-1,71. U podmnožiny s KRAS divokého typu (wild-type) byl u skupiny léčené oxaliplatinou pozorován trend celkového přežití, zvýhodňující kontrolní skupinu (poměr rizik = 1,89; 95% IS: 1,30; 2,75). Trend k horšímu přežití byl také pozorován u panitumumabu ve skupině irinotekanu (poměr rizik = 1,42; 95% IS: 0,77; 2,62) bez ohledu na stav mutace KRAS. Celkově je léčba panitumumabem v kombinaci s chemoterapií a bevacizumabem spojena s nepříznivým profilem přínos/riziko nezávisle na přítomnosti mutace KRAS v nádoru. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Vectibix u všech podskupin pediatrické populace u kolorektálního karcinomu (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).