ANGUSTA 25MCG Tableta

Farmakoterapeutická skupina: Jiná gynekologika, uterotonika, prostaglandiny, ATC kód: G02AD06 Mechanismus účinku Misoprostol je syntetický analog prostaglandinu E1 (PGE1), přirozeně se vyskytující látka s podobným účinkem jako má oxytocin.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Bylo prokázáno, že prostaglandiny řady F a E zvyšují in vitro aktivitu kolagenázy ve fibroblastech děložního hrdla králíků a způsobují dozrávání děložního hrdla a kontrakci dělohy in vivo. Tyto farmakodynamické účinky se považují za základ mechanismu účinku, který je relevantní pro klinický účinek přípravku Angusta. Analoga PGE mají také řadu dalších účinků, např. relaxace bronchiální a tracheální svaloviny, zvýšení sekrece hlenu a snížení sekrece kyseliny a pepsinu v žaludku, zvýšení průtoku krve v ledvinách, zvýšení koncentrací cirkulujícího adrenokortikotropního hormonu a prolaktinu. Tyto farmakodynamické účinky nejsou při krátkodobé léčbě považovány za klinicky významné. Klinická účinnost a bezpečnost Dávkování 25 mikrogramů každé 2 hodiny Znalosti o účinnosti a bezpečnosti jsou založeny na metaanalýzách ze 4 klinických studií, u kterých bylo 637 žen vystaveno dávkovacímu režimu s perorálním podáním misoprostolu 20–25 mikrogramů každé 2 hodiny. Komparátor Počet studií Expozice perorálně podávanémumisoprostolu20 nebo 25 µg každé 2 hodiny Oxytocin 2 169 žen Dinoproston 1) 2 (jedna dvojitě 468 žen (365 v dvojitě zaslepené studii) zaslepená studie) 1) Dinoproston podaný vaginálně Ve třech studiích (596 žen) byl hlavním kritériem zařazení termín těhotenství. V jedné studii (41 žen) byl hlavním kritériem pro zařazení termín těhotenství a předčasná ruptura obalů (PROM). Dvojitě zaslepená studie Dodd 2006 je považována za stěžejní a je podrobně popsána níže. Dodd 2006 byla randomizovaná dvojitě zaslepená, dvojitě maskovaná, aktivně kontrolovaná (vaginálně podaný dinoproston ve formě gelu) studie (n = 365/376). Ženy v termínu těhotenství (> 36 týdnů + 6 dnů) s jednočetným těhotenstvím s cefalickou prezentací bez komplikací a Bishopovým skóre < 7 byly způsobilé. Primárními cílovými parametry byly vaginální porod nedosažený během 24 hodin, hyperstimulace dělohy se změnou srdeční frekvence plodu (FHR) a císařský řez. Nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl mezi perorálně podávaným misoprostolem a vaginálně podávaným dinoprostonem v souvislosti s vaginálním porodem nedosaženým během 24 hodin (poměr perorálně podávaného misoprostolu 168/365 (46,0 %) v dinoprostonu 155/376 (41,2 %), relativní riziko 1,12, 95% interval spolehlivosti 0,95 až 1,32, P = 0,134). V skupině s perorálně podávaným misoprostolem bylo zjištěno nižší (ne statisticky významné) riziko hyperstimulace dělohy se změnami srdeční frekvence plodu, císařského řezu a nízkého Apgar skóre. U žen léčených perorálně podávaným misoprostolem bylo statisticky signifikantně nižší riziko hyperstimulace dělohy bez změn srdeční frekvence plodu. Nebyl žádný rozdíl v sekundárních výsledcích, jako je pH pupeční šňůry a ztráta krve. Dávkování 50 mikrogramů, každé 4 hodiny Znalosti o účinnosti a bezpečnosti jsou založeny na metaanalýzách z 23 klinických studií, u kterých bylo 2 515 žen vystaveno dávkovacímu režimu s perorálním podáním misoprostolu 50 mikrogramů každé 4 hodiny. Komparátor Počet studií Expozice perorálně podávanémumisoprostolu50 µg každé 4 hodiny Placebo 3 (dvě dvojitě zaslepené studie) 247 žen (97 v dvojitě zaslepenýchstudiích) Oxytocin 2 91 žen Dinoproston 1) 3 155 žen Vaginálně podanýmisoprostol 10 (tři dvojitě zaslepené studie) 867 žen (215 v dvojitě zaslepenýchstudiích) Další komparátory 2) 5 (jedna dvojitězaslepená studie) 1 155 žen (32 v dvojitě zaslepené studii) Dinoproston podaný vaginálně nebo intracervikálně Titrovaný perorálně podaný misoprostol, vyšší dávka perorálně podaného misoprostolu, kombinace oxytocinu a PGE gelu a Foleyho katétru Hlavním kritériem pro zařazení ve všech třech placebem kontrolovaných studiích bylo PROM. V jedné srovnávací studii s oxytocinem bylo hlavním kritériem zařazení PROM (55 žen) a v druhé studii byl hlavním kritériem zařazení termín těhotenství (36 žen). Všechny tři srovnávací studie s dinoprostonem (podaným vaginálně nebo intracervikálně) byly otevřené studie. V jedné studii bylo hlavním kritériem zařazení PROM (31 pacientek), zatímco hlavním kritériem pro zařazení u dalších dvou studií byl termín těhotenství (124 žen). Tři srovnávací studie s vaginálně podanám misoprostolem byly dvojitě zaslepené studie (vystaveno bylo 215 žen). V jedné dvojitě zaslepené studii bylo hlavním kritériem zařazení PROM (51 žen). Ve dvou dalších dvojitě zaslepených studiích byl hlavním kritériem zařazení termín těhotenství (164 žen). Zbývajících sedm studií byly otevřené studie, přičemž hlavním kritérium zahrnutí byl termín těhotenství (652 žen). Dalších 5 studií (1 155 žen) srovnávaných s různými komparátory, jako je titrovaný misoprostol, vyšší dávka misoprostolu, kombinace oxytocinu a PGE gelu a Foleyův katétr. Tyto studie jsou podpůrné pouze z hlediska bezpečnosti. Dvojitě zaslepené studie Bennett 1998 a Levy 2007 jsou považovány za stěžejní a jsou podrobně popsány dále. Studie Bennett 1998 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná (vaginálně podaný misoprostol) studie (n = 104/102), která srovnávala perorální a vaginální podávání 50 μg misoprostolu podávaného každé 4 hodiny u žen v termínu s intaktními plodovými obaly. Studie stratifikovaná pro nízké (< 7) nebo vysoké (≥ 7) Bishopovo skóre. Primárním cílovým ukazatelem byl čas od indukce do vaginálního porodu. Dalším koncovým ukazatelem byla frekvence nadměrné aktivity dělohy, která měla za následek abnormální srdeční frekvenci plodu (FHR), neonatální morbiditu (měřenou analýzou založenou na aciditě krve v pupeční šňůře a kritériem ACOG pro asfyxii při narození), císařský porod, vedlejší gastrointestinální nežádoucí účinky matky a spokojenost pacienta. Doba od indukce do porodu byla statisticky významně kratší s vaginálně podaným misoprostolem než s perorálně podaným misoprostolem (14,1 hodiny vs. 17,9 hodiny, p = 0,004). U jiných výsledků, jako je riziko hyperstimulace dělohy se změnami srdeční frekvence plodu a riziko císařského řezu, bylo ve skupině perorálně podaného misoprostolu nižší (ne statisticky významné) riziko. Ve skupině perorálně podaného misoprostolu bylo statisticky významně nižší riziko hyperstimulace dělohy bez změn srdeční frekvence. Studie Levy 2007 byla dvojitě zaslepená studie (n = 64/66), která zkoumala dávkování 50 μg každé 4 hodiny oproti placebu u žen s předčasnou rupturou plodových obalů (PROM). Primárním koncovým ukazatelem byl porod do 24 hodin od PROM. Doba do porodu byla statisticky významně zkrácena s perorálně podaným misoprostolem ve srovnání s placebem s pouze mírným (ne statisticky významným) zvýšením frekvence hyperstimulace dělohy. U jiných bezpečnostních výsledků, jako je riziko císařského řezu, se zdálo, že ve skupině s perorálně podaným misoprostolem je nižší riziko (ne statisticky významné). Žádní novorozenci neměli Apgar skóre nižší než 7 za 5 min. Klinická studie (AZ-201) podporuje bezpečnost a účinnost přípravku Angusta k indukci porodu. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Angusta u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).