PLEGRIDY 125MCG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika a imunomodulační léčiva; imunostimulancia; interferony ATC kód: L03AB13 Peginterferon beta-1a je interferon beta-1a konjugovaný s jednou lineární 20000 Da molekulou methoxy poly(ethyleneglykol)-O-2-methylpropionaldehydu (20 kDa mPEG-O-2-methylpropionaldehyd) na stupni substituce 1 mol polymeru/mol bílkoviny.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Průměrná molekulová hmotnost je kolem 44 kDa, ze kterých proteinová část činí přibližně 23 kDa. Mechanismus účinku Úplný mechanismus účinku peginterferonu beta-1a u roztroušené sklerózy (RS) není znám. Peginterferon beta-1a se váže k interferonovému receptoru typu I na povrchu buněk a vyvolává kaskádu intracelulárních reakcí vedoucích k regulaci interferon-responsivní exprese genů. Biologický účinek, který může být pomocí peginterferonu beta-1a zprostředkován, zahrnuje zvýšenou produkci protizánětlivých cytokinů (např. IL-4, IL-10, IL-27), tlumení prozánětlivých cytokinů (např. IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) a inhibici migrace aktivovaných T buněk přes hematoencefalickou bariéru; uplatňovat se však mohou i další mechanismy. Vzhledem k tomu, že patofyziologie RS není plně objasněna, není známo, zda je mechanismus účinku peginterferonu beta-1a u RS zprostředkován stejnou cestou (cestami) jako biologické účinky popsané výše. Farmakodynamické účinky Peginterferon beta-1a je interferon beta-1a konjugovaný k jedné lineární 20 kDa methoxy poly(ethyleneglykol) molekule na alfa-amino skupině N-konce aminokyselinového zbytku. Interferony tvoří skupinu přirozeně se vyskytujících bílkovin, jejichž tvorba je indukována buňkami jako odpověď na biologické a chemické podněty, a které zprostředkovávají nespočet buněčných odpovědí, které se řadí mezi antivirové, antiproliferativní a imunomodulační. Farmakologické vlastnosti peginterferonu beta-1a jsou obdobné jako u interferonem beta-1a, a má se za to, že jsou zprostředkovány proteinovou částí molekuly. Farmakodynamické odpovědi byly hodnoceny měřením indukce interferon-responzivních genů, včetně těch, které kódují 2′,5′-oligoadenylát syntetázu (2′,5′-OAS), protein A myxovirové rezistence (MxA) a několik chemokinů a cytokinů, stejně jako neopterin (D-erythro-1, 2, 3,-trihydroxypropylpterin), produkt interferon-indukovatelného enzymu, GTP-cyklohydroláza I. Genová indukce u zdravých lidí byla u peginterferonu beta-1a rozsáhlejší ve smyslu nejvyšší hladiny a expozice (plocha pod křivkou účinku) než u nepegylovaného interferonu beta-1a (IM), přičemž oběma byla podána stejná dávka dle aktivity (6 MIU). U peginterferonu beta-1a byla tato odpověď stabilní a dlouhodobá, s elevacemi detekovanými až po dobu 15 dní v porovnání se 4 dny u nepegylovaného interferonu beta-1a. Zvýšené koncentrace neopterinu byly pozorovány jak u zdravých lidí, tak u pacientů s roztroušenou sklerózou léčených peginterferonem beta-1a, se stabilní a prolongovanou elevací po dobu 10 dní, oproti 5 dnům pozorovaným u nepegylovaného interferonu beta-1a. Po dvoutýdenním dávkovacím intervalu se koncentrace neopterinu vrací na výchozí hodnotu. Klinická účinnost a bezpečnost při subkutánním způsobu podání Účinnost a bezpečnost peginterferonu beta-1a byla posuzována na základě údajů z prvního, placebem kontrolovaného roku 2leté randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie u pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou (studie ADVANCE). 1 512 pacientů bylo randomizováno do skupin, ve kterých byl pacientům podáván peginterferon beta-1a v dávce 125 mikrogramů subkutánně každé 2 (n=512) nebo 4 (n=500) týdny, přičemž v placebo skupině bylo 500 pacientů (n=500). Primárním cílovým parametrem byla roční míra relapsů (ARR) v průběhu 1 roku. Uspořádání studie a demografie pacientů jsou uvedeny v tabulce 3. Nejsou k dispozici žádné údaje ze studií klinické účinnosti/bezpečnosti u dospělých, ve kterých by byl přímo srovnáván pegylovaný interferon beta-1a s nepegylovaným ani údaje o pacientech, u kterých došlo Uspořádání studie Anamnéza onemocnění Pacienti s RRMS, s nejméně 2 relapsy v předchozích 3 letech a 1 relapsemv předcházejícím roce, s EDSS skóre ≤ 5,0 Sledování 1 rok Populace ve studii 83 % dosud neléčených pacientů47 % ≥ 2 relapsy v předcházejícím roce38 % nejméně 1 Gd+ léze při výchozím hodnocení92 % ≥ 9 T2 lézí při výchozím hodnocení16 % EDSS ≥ 417 % dříve léčeno Základní charakteristiky Průměrný věk (roky) 37 Průměrné/medián trvání nemoci (roky) 3,6/2,0 Průměrný počet relapsů během posledních 3 let 2,5 Průměrné EDSS skóre při výchozím hodnocení 2,5 k převedení léčby z nepegylovaného na pegylovaný interferon či obráceně. Tabulka 3: Uspořádání studie RRMS: relabující-remitující roztroušená skleróza (relapsing remitting multiple sclerosis) EDSS: expanded disability status scale (rozšířená stupnice stavu postižení) Gd+: gadolinium-enhancující Pegintergefon beta-1a podávaný každé 2 týdny významně snížil roční míru relapsů (ARR) o 36 % ve srovnání s placebem (p=0,0007) během jednoho roku (tabulka 4), přičemž konzistentní snížení ARR bylo pozorováno v podskupinách definovaných demografickými parametry a základními charakteristikami onemocnění. Peginterferon beta-1a rovněž významně snížil riziko relapsu o 39 % (p=0,0003), riziko trvalé progrese postižení potvrzené ve 12 týdnech o 38 % (p=0,0383) a ve 24 týdnech (post-hoc analýza) o 54 % (p=0,0069), počet nových nebo nově se zvětšujících T2 lézí o 67 % (p<0,0001), počet Gd-enhancujících lézí o 86 % (p<0,0001) a počet nových T1 hypointenzních lézí ve srovnání s placebem o 53 % (p<0,0001). Léčebný účinek byl pozorován již po 6 měsících, přičemž u peginterferonu beta-1a 125 mikrogramů podávaného každé 2 týdny bylo zjištěno 61% snížení (p<0,0001) nových nebo nově se zvětšujících T2 lézí ve srovnání s placebem. Jak u výsledků týkajících se relapsů, tak MRI, prokázal v prvním roce léčby peginterferon beta-1a 125 mikrogramů podávaný každé 2 týdny numericky větší léčebný účinek než peginterferon beta-1a podávaný v 4týdenním dávkovacím režimu. Výsledky po 2 letech potvrdily, že účinnost přetrvávala i po prvním, placebem kontrolovaném roce studie. V post-hoc analýze 2letých dat vykazovali pacienti, kterým byl peginterferon beta-1a podáván každé 2 týdny, statisticky významné snížení ve srovnání s pacienty, kterým byl peginterferon beta-1a podáván každé 4 týdny, pro ARR (24 %, p = 0,0209), riziko relapsu (24 %, p = 0,0212), riziko progrese postižení přetrvávající po dobu 24 týdnů (36 %, p = 0,0459), a MRI (nové/zvětšující se T2 60 %, Gd+ 71 % a nové T1 hypointenzní léze 53 %; p < 0,0001 pro všechny). V rozšířené studii ATTAIN byla při kontinuální léčbě udržena dlouhodobá účinnost peginterferonu beta-1a až 4 roky, což prokazují klinické a MRI parametry hodnotící aktivitu onemocnění RS. Z celkového počtu 1 468 pacientů pokračovalo v léčbě peginterferonem beta-1a 658 pacientů po dobu nejméně 4 let. Placebo Peginterferon beta-1a 125 mikrogramůkaždé 2 týdny Peginterferon beta-1a 125 mikrogramůkaždé 4 týdny Klinické závěry n 500 512 500 Roční míra relapsů 0,397 0,256 0,288 Relativní podíl95% CIHodnota p 0,640,50 – 0,83 p=0,0007 0,720,56 – 0,93 p=0,0114 Procento pacientů s relapsem 0,291 0,187 0,222 HR 95% CIHodnota P 0,610,47 – 0,80 p=0,0003 0,740,57 – 0,95 p=0,020 Podíl pacientů s 12 týdnů potvrzenou progresí postižení* 0,105 0,068 0,068 HR 95% CIHodnota P 0,620,40 – 0,97 p=0,0383 0,620,40 – 0,97 p=0,0380 Podíl pacientů s 24 týdnů potvrzenou progresí postižení * 0,084 0,040 0,058 HR 95% CIHodnota P 0,46(0,26 – 0,81)p=0,0069 0,67(0,41 – 1,10)p=0,1116 MRI závěry n 476 457 462 Průměrný [medián] počet nových nebo nově se zvětšujících T2 hyperintenzníchlézí (rozpětí) 13,3 [6,0](0 – 148) 4,1 [1,0](0 – 69) 9,2 [3,0](0 – 113) Výsledky této studie jsou prezentovány v tabulce 4. Tabulka 4: Klinické a MRI výsledky Placebo Peginterferon beta-1a 125 mikrogramůkaždé 2 týdny Peginterferon beta-1a 125 mikrogramůkaždé 4 týdny Podíl průměrného počtu lézí (95% CI)Hodnota P 0,33 (0,27; 0,40) p≤0,0001 0,72 (0,60; 0,87)p=0,0008 Průměrný [medián] počet Gd-enhancujících lézí (rozsah) 1,4^ [0,0](0 – 39) 0,2 [0,0](0 – 13) 0,9 [0,0](0 – 41) % snížení vs placeboHodnota P 86p<0,0001 36p=0,0738 Průměrný [medián] počet nových T1 hypointenzních lézí (rozsah) 3,8 [1,0](0 – 56) 1,8 [0,0](0 – 39) 3,1 [1,0](0 – 61) % snížení vs placeboHodnota P 53p<0,0001 180,0815 HR: Poměr rizik CI: Interval spolehlivosti * Trvalá progrese invalidity byla definována jako nárůst EDSS o nejméně 1 bod oproti výchozí hodnotě u EDSS ≥ 1 nebo 1,5bodový nárůst u pacientů s výchozím EDSS 0, přetrvávající po dobu 12/24 týdnů. ^n=477 Pacienti, u kterých selhala předchozí léčba RS, nebyli do studie zahrnuti. Podskupiny pacientů s vyšší aktivitou nemoci byly definovány na základě počtu relapsů a MRI kritérií, jak je uvedeno níže, s následujícími výsledky pro účinnost: U pacientů s ≥ 1 relapsem v předchozím roce a ≥ 9 T2 lézemi nebo ≥ 1 Gd+ lézí (n=1401) byla roční míra relapsů v 1 roce 0,39 u placeba, 0,29 u peginterferonu beta-1a podávaného každé 4 týdny a 0,25 u peginterferonu beta-1a podávaného každé 2 týdny. Výsledky v této podskupině byly konzistentní s výsledky v celkové populaci. U pacientů s ≥ 2 relapsy v předchozím roce a nejméně 1 Gd+ lézí (n=273), byla roční míra relapsů v 1 roce 0,47 u placeba, 0,35 u peginterferonu beta-1a podávaného každé 4 týdny, a 0,33 u peginterferonu beta-1a podávaného každé 2 týdny. Výsledky v této podskupině byly numericky konzistentní s výsledky v celkové populaci, ale nebyly statisticky významné. Studie bioekvivalence intramuskulárního a subkutánního podání Otevřená zkřížená studie se 136 zdravými dobrovolníky hodnotila bioekvivalenci jedné dávky 125 mikrogramů přípravku Plegridy podané subkutánní a intramuskulární injekcí. Byla provedena farmakodynamická (PD) analýza pomocí sérových koncentrací neopterinu, který je markerem aktivity interferonu beta, po podání 125 mikrogramů peginterferonu beta-1a intramuskulárně a subkutánně. Časový profil koncentrací neopterinu po jedné dávce 125 mikrogramů peginterferonu beta-1a podané subkutánně a 125 mikrogramů peginterferonu beta-1a podané intramuskulárně byl podobný. Medián času dosažení maximálních koncentrací (Epeak) byl ETmax 40,1 hodiny, respektive 44,0 hodiny. Geometrický průměr hladin neopterinu se u obou způsobů podání zvýšil z výchozí hodnoty na maximální hodnotu podobným způsobem. U subkutánního podání došlo ke zvýšení z 8,0 na 22,6 nmol/l a u intramuskulárního podání z 8,1 na 23,2 nmol/l. Také celková systémová expozice neopterinu (EAUC0-336h a EAUC0-504h) byla u obou způsobů podání podobná. Jelikož byla prokázána bioekvivalence intramuskulárního a subkutánního podání, předpokládá se, že intramuskulárně a subkutánně podaný peginterferon beta-1a má podobný profil účinnosti. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost peginterferonu beta-1a u pediatrických pacientů s RRMS byly hodnoceny v randomizované, otevřené, aktivně kontrolované (interferonem beta-1a) studii s paralelními skupinami, která zahrnovala pacienty s RRMS ve věku od 10 do18 let. 152 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 k léčbě peginterferonem beta-1a podávaným subkutánně v dávce 125 mikrogramů každé dva týdny, nebo k léčbě interferonem beta-1a podávaným intramuskulární injekcí v dávce 30 mikrogramů jednou týdně, po dobu 48 týdnů. 124 pacientů (peginterferon beta-1a n = 66; interferon beta-1a n = 58) dokončilo 48 týdnů studie. Primární cílový parametr, roční míra relapsů (ARR) ve 48. týdnu, byl numericky nižší u pacientů léčených peginterferonem beta-1a (0,386) v porovnání s pacienty, kterým byl podáván interferon beta-1a (0,521). Hlavním sekundárním cílovým parametrem ve 48. týdnu byl počet účastníků bez nových nebo nově se zvětšujících T2 hyperintenzních lézí zachycených pomocí MRI mozku. Ve 48. týdnu bylo 0,136 (95% CI: 0,064; 0,243) účastníků ve skupině s peginterferonem beta-1a bez nových nebo nově se zvětšujících T2 hyperintenzních lézí v porovnání s účastníky ve skupině s interferonem beta-1a, kde to bylo 0,065 (95% CI: 0,018; 0,157).