⚠️ Upozornění
Ve spojení s intravenózním a intratekálním podáním byla hlášena fatální toxicita z důvodu chybného výpočtu dávky. Při výpočtu dávky je třeba postupovat obzvlášť opatrně (viz bod
4.2
).
Pacienti podstupující léčbu mají být pod odpovídajícím dohledem, aby bylo možné s minimálním zpožděním detekovat a vyhodnotit známky možných toxických účinků nebo nežádoucích účinků. Proto má být methotrexát podáván pouze lékaři, jejichž znalosti a zkušenosti zahrnují použití léčby antimetabolity, nebo pod jejich dohledem. Vzhledem k riziku závažných toxických reakcí (které mohou být fatální) musí být methotrexát používán pouze u život ohrožujících neoplastických onemocnění. V průběhu léčby maligních chorob methotrexátem byly hlášeny případy úmrtí. Je třeba, aby lékař informoval pacienta o rizicích spojených s léčbou a aby byl pacient lékařem nepřetržitě monitorován.
Buďte opatrní při podávání vysokých dávek methotrexátu pacientům léčeným inhibitorem protonové pumpy (PPI) (viz bod
4.5
). Kazuistiky a publikované populační farmakokinetické studie naznačují, že souběžné podávání některých PPI, jako je omeprazol, esomeprazol a pantoprazol, s methotrexátem (primárně ve vysokých dávkách), může zvýšit a prodloužit sérové hladiny methotrexátu a/nebo jeho metabolitu hydroxymethotrexátu, což může vést k toxicitě methotrexátu. Ve dvou z těchto případů byla pozorována opožděná eliminace methotrexátu při souběžném podávání vysokých dávek methotrexátu s PPI, ale nebyla pozorována při souběžném podávání methotrexátu s ranitidinem. Nebyly však provedeny žádné formální studie lékových interakcí methotrexátu s ranitidinem. Je třeba se vyhnout souběžnému podávání inhibitorů protonové pumpy (PPI) a vysokých dávek methotrexátu, zvláště u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Případy neurologických nežádoucích účinků od bolesti hlavy až po paralýzu, kóma a příhody podobné cévní mozkové příhodě, byly hlášeny především u dětí a dospívajících léčených souběžně cytarabinem.
Fertilita
Bylo hlášeno, že methotrexát u člověka během léčby a po krátké období po jejím přerušení způsobuje oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu, přičemž způsobuje narušení fertility, a postihuje spermatogenezi a oogenezi během období léčby – tyto účinky jsou pravděpodobně po přerušení léčby reverzibilní.
Teratogenita – reprodukční riziko
Methotrexát má u člověka embryotoxické účinky, způsobuje potraty a fetální malformace. Proto je nutné se ženami ve fertilním věku probrat možné účinky na reprodukci, přerušení těhotenství a kongenitální malformace (viz bod
4.6
). Před užíváním přípravku Methotrexat Accord je nutné u neonkologických indikací vyloučit těhotenství. Pokud jsou léčeny ženy ve fertilním věku, musí být během léčby a minimálně šest měsíců poté používána účinná antikoncepce.
Antikoncepce u mužů viz bod
4.6
.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů užívajících methotrexát byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), a to zejména při kombinaci s jinými imunosupresivy. PML může být fatální a má se vzít v úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů s novým výskytem nebo zhoršením neurologických příznaků.
Syndrom nádorového rozpadu
Podobně jako jiné cytotoxické látky, může methotrexát u pacientů s rychle rostoucími nádory vyvolat syndrom nádorového rozpadu. Vhodná podpůrná léčba a farmakologická opatření mohou pomoci takovým komplikacím předejít nebo je zmírnit.
Methotrexát a NSAID
V souvislosti se souběžnou léčbou methotrexátem (obvykle ve vysoké dávce) a nesteroidními protizánětlivými látkami (NSAID) byla hlášena neočekávaná závažná (včetně fatální) myelosuprese, aplastická anémie a gastrointestinální toxicita (viz bod
4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).
Fotosenzitivita
U některých jedinců užívajících methotrexát byla pozorována fotosenzitivita projevující se jako silné spálení sluncem (viz bod
4.8
). Je nutné se vyhýbat expozici intenzivnímu slunečnímu světlu nebo UV záření, pokud to není indikováno ze zdravotních důvodů. Pacienti by měli používat vhodné prostředky k ochraně před intenzivním slunečním světlem.
Souběžná léčba methotrexátem a aplikace radioterapie může zvýšit riziko nekrózy měkkých tkání a osteonekrózy.
Intratekální a intravenózní podání methotrexátu může vést k akutní encefalitidě a akutní encefalopatii, které mohou být fatální. U pacientů s periventrikulárním CNS lymfomem, kterým byl methotrexát podáván intratekálně, byla hlášena mozková herniace.
Pleurální výpotek a ascites mají být před zahájením léčby methotrexátem drénovány (viz bod
4.2
). Pokud dojde k rozvoji stomatitidy, průjmu, hematemeze nebo k vylučování černé stolice, je třeba léčbu methotrexátem ukončit z důvodu nebezpečí hemoragické enteritidy nebo úmrtí pro intestinální perforaci nebo dehydrataci (viz bod
4.8
Nežádoucí účinky).
Stavy spojené s nedostatkem kyseliny listové mohou zvyšovat nebezpečí toxicity methotrexátu.
Při intratekálním podáním nebo při podávání vysokých dávek nesmí být methotrexát mísen s roztoky, které obsahují konzervační látky (viz také bod 6.6).
U malých dětí se nedoporučuje používat roztoky methotrexátu, které obsahují konzervační látku benzylalkohol. Po intravenózní léčbě malých dětí roztoky obsahujícími konzervační látku benzylalkohol byl hlášen rozvoj syndromu lapavého dechu (gasping syndrom) vedoucí k úmrtí. Mezi příznaky patří rychlý nástup dýchacích obtíží, hypotenze, bradykardie a kardiovaskulární kolaps.
Infekce a imunologická onemocnění
Methotrexát musí být používán s velkou opatrností při aktivní infekci a je obvykle kontraindikován u pacientů s manifestní supresí imunitní odpovědi nebo u kterých je imunodeficit prokázán laboratorními testy.
Může se objevit pneumonie (která může v některých případech vést k respiračnímu selhání). V souvislosti s léčbou methotrexátem se mohou vyskytnout potenciálně fatální oportunní infekce včetně pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii. Pokud pacient vykazuje plicní příznaky, je třeba vzít v úvahu možnost pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (viz bod
4.8
).
Imunizace
Methotrexát může narušovat výsledky imunologických testů. Imunizace po očkování může být při léčbě methotrexátem méně účinná. V přítomnosti inaktivních, chronických infekcí (např. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitida B nebo C) je vzhledem k možné aktivaci třeba postupovat obzvláště opatrně. Imunizace živými viry se obvykle nedoporučuje.
Monitorování léčby
Pacienti léčení methotrexátem musí být pečlivě sledováni, aby bylo možné okamžitě odhalit případné toxické účinky. Analýzy před léčbou musí zahrnovat krevní obraz včetně diferenciálního rozpočtu a počtu trombocytů, hladiny jaterních enzymů, vyšetření hepatitidy B a C a provedení testů renálních funkcí a rentgenu plic. Toxické účinky methotrexátu se mohou vyskytnout i při nízkých dávkách a je proto důležité léčené pacienty pečlivě sledovat. Pokud jsou nežádoucí účinky odhaleny včas, je většina z nich reverzibilní.
Pacienta je třeba sledovat po zahájení léčby nebo při změně dávky, nebo během období, ve kterém existuje zvýšené riziko zvýšení hladin methotrexátu (např. při dehydrataci).
Podle potřeby se musí provádět biopsie kostní dřeně.
Sledování sérových hladin methotrexátu může významně snížit toxicitu methotrexátu a je proto nezbytné pravidelně monitorovat sérové hladiny methotrexátu v závislosti na dávkování a léčebném protokolu.
Leukopenie a trombocytopenie se obvykle objevují 4–14 dní po podání methotrexátu. Ve vzácných případech může dojít k relapsu leukopenie 12–21 dní po podání methotrexátu. Terapie methotrexátem má pokračovat pouze pokud přínosy převáží rizika závažné myelosuprese (viz bod
4.2
).
Útlum krvetvorby: Útlum krvetvorby vyvolaný methotrexátem se může objevit náhle a při zdánlivě bezpečných dávkách. V případě jakéhokoli významného poklesu počtu leukocytů nebo trombocytů musí být léčba okamžitě ukončena a zahájena vhodná podpůrná léčba. Pacienti musí být poučeni, aby hlásili všechny známky a příznaky svědčící o infekci. U pacientů, kteří souběžně užívají hematotoxickou léčbu (např. leflunomid), je třeba pečlivě sledovat krevní obraz a trombocyty.
Testy jaterních funkcí: Zvláštní pozornost je třeba věnovat vzniku jaterní toxicity. Pokud se objeví jakékoli abnormality testů jaterních funkcí nebo jaterní biopsie nebo pokud takové abnormality vzniknou během léčby, nemá být léčba zahájena nebo má být ukončena. Tyto abnormality by se měly během dvou týdnů vrátit k normálu; poté lze v léčbě pokračovat, pokud to ošetřující lékař uzná za vhodné. K tomu, zda opakované testy biochemie jaterních funkcí nebo propeptid kolagenu typu III mohou dostatečně detekovat hepatotoxicitu, je zapotřebí dalšího výzkumu. Takové vyšetření by mělo
odlišit pacienty, kteří nemají žádné rizikové faktory a pacienty, u nichž jsou rizikové faktory přítomny, např. nadměrná konzumace alkoholu v anamnéze, trvalé zvýšení hladin jaterních enzymů, jaterní onemocnění v anamnéze, rodinná anamnéza dědičných jaterních onemocnění, diabetes mellitus, obezita nebo kontakt s hepatotoxickými léčivými přípravky či chemikáliemi v anamnéze a dlouhodobá léčba methotrexátem či kumulativními dávkami 1,5 g nebo vyššími.
Screening jaterních enzymů v séru: u 13–20 % pacientů bylo hlášeno přechodné zvýšení hladin aminotransferáz na dvojnásobek nebo trojnásobek horní hranice normálu. V případě trvalého zvýšení jaterních enzymů má být zváženo snížení dávky nebo ukončení terapie.
Inzulin-dependentní diabetes
Pacienti trpící inzulin dependentním diabetem mají být pečlivě monitorováni z důvodu možného výskytu jaterní cirhózy nebo zvýšení hladin aminotransferáz.
Pokud to není naprosto nezbytné, nemají být, vzhledem k potenciálně toxickým účinkům na játra, během léčby methotrexátem podávány další hepatotoxické léčivé přípravky, a pacienti se mají vyhnout konzumaci alkoholu nebo ji mají významně omezit (viz bod
4.5
). U pacientů, kteří souběžně užívají jiné hepatotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid), je třeba pečlivěji sledovat hladiny jaterních enzymů. Totéž je třeba zvážit, je-li souběžně podávána hematotoxická léčba.
U pacientů, kterým je podáván methotrexát v nízkých dávkách, se mohou vyskytnout maligní lymfomy; v takovém případě musí být léčba methotrexátem ukončena. Pokud nedojde k samovolnému ústupu lymfomu, je nutné zahájit cytotoxickou léčbu.
Funkce ledvin: Léčba methotrexátem má být u pacientů s poruchou funkce ledvin monitorována pomocí vyšetření renálních funkcí a analýzy moči, neboť eliminace methotrexátu je při porušené funkci ledvin nižší, což může vést k závažným nežádoucím účinkům.
U pacientů s možnou poruchou funkce ledvin (např. starší pacienti) je nutné funkci ledvin pečlivě sledovat. To platí především při souběžném podání léčivých přípravků, které ovlivňují exkreci methotrexátu a mohou způsobit poškození ledvin (např. nesteroidní protizánětlivé léky) nebo které mohou vést k poruše krvetvorby. Dehydratace může toxicitu methotrexátu rovněž zvyšovat. Doporučuje se alkalizace moči a zvýšení diurézy.
Dýchací systém: Může se vyskytnout akutní nebo chronická intersticiální pneumonitida, často spojená s krevní eozinofilií, přičemž hlášena byla i úmrtí. Příznaky typicky zahrnují dyspnoi, kašel (obzvláště suchý, neproduktivní kašel), bolest na hrudi a horečku, jejíž výskyt by měl být monitorován při každé kontrolní návštěvě. Pacienty je třeba informovat o riziku pneumonitidy a poučit je, že pokud u nich dojde k rozvoji přetrvávajícího kašle nebo dyspnoe, mají okamžitě kontaktovat ošetřujícího lékaře.
Kromě toho byla při užívání methotrexátu v revmatologických a souvisejících indikacích hlášena plicní alveolární hemoragie. Tato příhoda může být také provázena vaskulitidou a dalšími komorbiditami. Při podezření na plicní alveolární hemoragii je třeba zvážit okamžité vyšetření k potvrzení diagnózy.
U pacientů s plicními příznaky je třeba léčbu methotrexátem ukončit a provést důkladné vyšetření (včetně rentgenu plic) k vyloučení infekce. Pokud existuje podezření na to, že má pacient plicní chorobu vyvolanou methotrexátem, je třeba zahájit léčbu kortikosteroidy a léčbu methotrexátem znovu nezahajovat.
Plicní příznaky vyžadují rychlou diagnózu a ukončení léčby methotrexátem. Pneumonitida se může objevit při jakékoli dávce.
Vitaminové přípravky nebo jiné přípravky obsahující kyselinu listovou, kyselinu folinovou nebo jejich deriváty mohou snížit účinnost methotrexátu.
Vysokodávková terapie: Po intravenózním podání vysokých dávek methotrexátu s předchozím ozářením lebky byly hlášeny také případy leukoencefalopatie.
Ačkoli bylo hlášeno, že methotrexát způsobuje chromozomální poškození somatických buněk u zvířat a buněk kostní dřeně u člověka, tyto účinky jsou přechodné a reverzibilní. U pacientů léčených methotrexátem nejsou dostatečné důkazy, které by umožnily přesvědčivé vyhodnocení jakéhokoli zvýšeného rizika neoplazie.
Pediatrická populace
Methotrexát má být u pediatrických pacientů používán s opatrností. Léčba se má řídit aktuálně publikovanými léčebnými protokoly pro děti. Byla hlášena závažná neurotoxicita, často se manifestující jako generalizované nebo fokální záchvaty, přičemž jejich frekvence je nečekaně vyšší u pediatrických pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií, kteří byli léčeni středně vysokými dávkami intravenózního methotrexátu (1 g/m
2
). U symptomatických pacientů byly na diagnostických zobrazovacích vyšetřeních často patrny leukoencefalopatie a/nebo mikroangiopatické kalcifikace.
Starší pacienti
Vzhledem ke zhoršení funkce jater a ledvin i snížení zásob kyseliny listové, má být u starších pacientů zváženo podávání relativně nízkých dávek. Tito pacienti musí být pečlivě sledováni pro výskyt časných známek toxicity.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 345,59 mg sodíku v maximální doporučené denní dávce, což odpovídá 17,27 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
