DECTOVA 10MG/ML Infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory neuraminidázy ATC kód: J05AH01 Mechanismus účinku Zanamivir je inhibitorem neuraminidázy viru chřipky, enzymu, který uvolňuje částice viru z plazmatické membrány infikovaných buněk a podporuje rozšíření viru v respiračním traktu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Účinnost in vitro Inhibice neuraminidázy se in vitro vyskytovala při velmi nízkých koncentracích zanamiviru, s mediánem inhibičních hodnot (IC50) 0,33 nmol až 5,77 nmol proti kmenům chřipky A, resp. kmenům chřipky typu B. Rezistence Vznik rezistence během léčby zanamivirem je vzácný. Snížená citlivost k zanamiviru je spojena s mutacemi, které vedou ke změnám aminokyselin virové neuraminidázy nebo virového hemaglutininu nebo obou. Substituce neuraminidázy vedoucí ke snížené citlivosti k zanamiviru se objevila během léčby zanamivirem u lidských virů a virů se zoonotickým potenciálem: E119D, E119G, I223R, R368G, G370D, N434S (A/H1N1); N294S, T325I (A/H3N2); R150K (B); R292K (A/H7N9). Substituce neuraminidázy Q136K (A/H1N1 a A/H3N2) vykazují vyšší hladinu rezistence k zanamiviru, byly však zachyceny během adaptace buněčné kultury, nikoli během léčby. Klinický dopad snížené citlivosti těchto virů není znám; účinek specifických substitucí na citlivost viru k zanamiviru může být závislý na kmeni. Zkřížená rezistence Zkřížená rezistence mezi zanamivirem a oseltamivirem nebo peramivirem byla pozorována při stanovení inhibice neuraminidázy. Počet substitucí aminokyselin neuraminidázy, které vznikly během léčby oseltamivirem nebo peramivirem, vedl ke snížení citlivosti k zanamiviru. Klinický dopad substitucí spojených se sníženou citlivostí k zanamiviru a jiným inhibitorům neuraminidázy je různý a může být závislý na kmeni. Nejčastější substitucí neuraminidázy vedoucí k rezistenci je substituce H275Y, která je spojena se sníženou citlivostí k peramiviru a oseltamiviru. Tato substituce neměla vliv na zanamivir; proto si viry se substitucí H275Y uchovávají plnou citlivost k zanamiviru. Klinická účinnost Experimentální provokační studie u lidí Byla provedena dvojitě zaslepená randomizovaná studie ke stanovení profylaktické antivirové účinnosti a účinnosti opakovaných dávek 600 mg zanamiviru každých 12 hodin intravenózně ve srovnání s placebem u mužských dobrovolníků proti infekci z inokulace virem chřipky A/Texas/91 (H1N1). Zanamivir měl významný profylaktický účinek proti experimentální zátěži virem chřipky A, jak bylo prokázáno nízkým podílem nákazy (14 % vs. 100 % s pozitivní sérologií ve skupině s placebem, p < 0,005), izolací viru pomocí virové kultury (0 % vs. 100 % ve skupině s placebem, p < 0,005), stejně jako redukcí horečky (14 % vs. 88 % ve skupině s placebem, p < 0,05), onemocnění horních cest dýchacích (0 % vs. 100 % ve skupině s placebem, p < 0,005) a celkového skóre příznaků (1 vs. 44 mediánu skóre ve skupině s placebem, p < 0,001). Studie bronchoalveolární laváže Byla provedena otevřená studie fáze I, k hodnocení farmakokinetiky v séru a dolních dýchacích cestách po intravenózním a inhalačním podání zanamiviru zdravým dobrovolníkům s využitím tekutiny získané bronchoalveolární laváži. Dávka 600 mg podaná intravenózně se nejlépe blížila koncentracím v tekutině bronchiálního epitelu dosaženým schválenou 10mg dávkou zanamiviru ve formě prášku k inhalaci, která prokázala účinnost ve velkých klinických studiích u nekomplikované chřipky. Studie fáze III u pacientů s komplikovanou chřipkou K hodnocení účinnosti antivirové aktivity a bezpečnosti 600 mg zanamiviru dvakrát denně intravenózně byla provedena dvojitě zaslepená studie fáze III srovnávající podání s oseltamivirem v dávce 75 mg dvakrát denně a 300 mg zanamiviru dvakrát denně intravenózně u hospitalizovaných pacientů (> 16 let) s chřipkou. Medián věku pacientů byl 57 let a 35 % (218/615) pacientů bylo ve věku ≥ 65 let, z čehož 17 % (n=103) bylo ve věku 65 až < 75 let; 14 % (n=84) bylo ve věku 75 až < 85 let a 5 % (n=31) bylo ve věku ≥ 85 let. Pacienti byli stratifikováni na základě randomizace v době od nástupu příznaků chřipky do zahájení léčby (≤ 4 dny a 5 až 6 dnů). Vhodní pacienti nesměli podstoupit předchozí antivirovou léčbu > 3 dny. Prvních 5 dní léčby mohlo být prodlouženo až o 5 dodatečných dní, pokud klinické příznaky nebo pacientův stav vyžadovaly další léčbu. Primárním výstupem byla doba do klinické odpovědi (TTCR), klinická odpověď byla definována jako kombinace stabilizace životních funkcí (teplota, saturace kyslíkem, stav dýchání, srdeční tep a systolický krevní tlak) nebo propuštění z nemocnice. Primární analýza byla provedena u populace pozitivní na chřipku (IPP) sestávající se z 488 pacientů. Studie nesplnila předem specifikovaný primární cíl prokázat superioritu 600 mg zanamiviru k perorálně podávanému oseltamiviru nebo ke 300 mg zanamiviru pro TTCR. U celkové IPP ani u dvou předem specifikovaných podskupin nebyly během srovnávání léčby významné rozdíly v TTCR (tabulka 6). Tabulka 6: Statistické srovnání TTCR skupiny se 600 mg zanamiviru a dalšími skupinami (IPP) Zanamivir infuzníroztok 300 mg Zanamivir infuzníroztok 600 mg Oseltamivir 75 mg Populace pozitivní na chřipku, N 163 162 163 Medián TTCR, dnyMedián rozdílu mezi léčbami, dny (95% CI) p-hodnota z Wilcoxonova párového testu 5,87 5,14 5,63 -0,73 (-1,79; 0,75) -0,48 (-2,11; 0,97) 0,25 0,39 Podskupina na jednotce intenzivnípéče/s mechanickou ventilací, n 68 54 68 Medián TTCR, dnyMedián rozdílu mezi léčbami, dny (95% CI) p-hodnota z Wilcoxonova párového testu 11,26 12,79 14,58 1,53 (-4,29; 8,34) -1,79 (-11,1; 6,92) 0,87 0,51 Podskupina s nástupem symptomů ≤ 4 dny, n 127 131 121 Medián TTCR, dnyMedián rozdílu mezi léčbami, dny (95% CI) p-hodnota z Wilcoxonova párového testu 5,63 4,80 4,80 -0,83 (-1,98; 0,56) 0,00 (-1,05; 0,97) 0,09 0,82 Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že z vědeckých důvodů nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Dectova u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pro léčbu a prevenci chřipky (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).