BUSULFAN FRESENIUS KABI 6MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Důsledkem léčby busulfanem při doporučeném dávkování a intervalech je hluboká myelosuprese, ke které dochází u všech pacientů.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Může se rozvinout těžká granulocytopenie, trombocytopenie, anemie nebo jejich kombinace. Během léčby jsou proto nutné časté kontroly kompletního krevního obrazu včetně diferenciálního počtu bílých krvinek a trombocytů, a to do doby návratu k normálním hodnotám. Na dobu neutropenické periody se musí počítat s profylaktickou nebo empirickou aplikací antiinfekční terapie (proti bakteriím, houbám a virům). Musí se rovněž počítat s aplikací erytrocytů a trombocytů, stejně jako s aplikací růstových faktorů, jako je granulocytární růstový faktor (G-CSF). Dospělí  pacienti: Absolutní hodnota neutrofilů < 0,5x10 9 /l v průměru 4 dny po transplantaci se objevila u 100 % pacientů a obnovila se v průměru 10 dnů po autologní a 13 dnů po alogenní transplantaci (průměr neutropenické periody byl 6, resp. 9 dnů). Trombocytopenie (< 25x10 9 /l nebo vyžadující transfuzi trombocytů) se objevila mezi 5. - 6. dnem u 98 % pacientů. Anemie (hemoglobin < 8,0 g/dl) se vyskytla u 69 % pacientů. Pediatrická populace: Absolutní hodnota neutrofilů < 0,5x10 9 /l v průměru 3 dny po transplantaci se objevila u 100 % pacientů a obnovila se v průměru 5 dnů po autologní a 18,5 dnů po alogenní transplantaci. Trombocytopenie (< 25x10 9 /l nebo vyžadující transfuzi trombocytů) se objevila u 100 % pacientů. Anemie (hemoglobin < 8,0 g/dl) se vyskytla u 100 % pacientů. U dětí s hmotností < 9 kg může být v některých případech žádoucí terapeutické monitorování léčiva, obzvláště u velice malých dětí a novorozenců (viz bod 5.2 ). U Fanconiho anemie jsou buňky přecitlivělé na alkylační látky, které navozují přemostění inter- a intravazeb v DNA. S užíváním busulfanu jako přípravku připravujícího děti s Fanconiho anemií na transplantaci CSH jsou jen omezené klinické zkušenosti. Z tohoto důvodu by měl být busulfan používán u těchto pacientů s opatrností. Porucha funkce jater Busulfan nebyl studován u pacientů s poruchou funkce jater. Protože se busulfan metabolizuje převážně v játrech, měl by se používat opatrně u pacientů s předcházející poruchou jaterních funkcí, zvláště pak u pacientů s těžkou jaterní poruchou. Při léčení těchto pacientů se doporučuje pravidelně monitorovat sérové aminotransferázy, alkalickou fosfatázu a bilirubin po dobu 28 dní po provedené transplantaci, aby bylo možno včas zjistit hepatotoxicitu. Největší komplikací, která může nastat během léčby busulfanem, je okluze jaterních cév. Toto riziko narůstá u pacientů, kteří již dříve podstoupili radioterapii nebo tři či více cyklů chemoterapie, anebo již předtím prodělali transplantaci progenitorových buněk (viz bod 4.8 .) Paracetamol může snížit metabolismus busulfanu, proto je nutné ho s opatrností podávat současně s busulfanem, ale i v době do 72 hodin před busulfanem (viz bod 4.5 ). Klinické studie neprokázaly u žádného z léčených pacientů srdeční tamponádu nebo jinou specifickou srdeční toxicitu související s busulfanem. Přesto se musí u pacientů užívajících busulfan provádět pravidelné kontroly srdeční činnosti (viz bod 4.8 ). Ve studiích s busulfanem byl zaznamenán u jednoho pacienta syndrom akutní respirační tísně s následnou zástavou dýchání spojený s intersticiální plicní fibrózou. Tento pacient zemřel, aniž by byla určena jasná etiologie. Busulfan může také vyvolat plicní toxicitu, která se může přidat k účinkům jiných cytotoxických látek. Proto musí být věnována zvláštní pozornost jakýmkoliv plicním obtížím u pacientů s proběhlým ozařováním mediastina anebo plic v anamnéze (viz bod 4.8 .). Během léčby busulfanem musí být pravidelně kontrolovány i renální funkce (viz bod 4.8 ). Při léčbě velkými dávkami busulfanu byly zaznamenány epileptické záchvaty (konvulze). Proto je třeba dbát zvláštní opatrnosti při podávání busulfanu v doporučených dávkách pacientům s anamnézou záchvatů. Pacientům musí být předem podána odpovídající antikonvulzní profylaxe. Ve studiích u dospělých a dětí byly získány údaje o busulfanu při souběžném podávání buď fenytoinu, nebo benzodiazepinů v rámci antikonvulzní profylaxe. Účinky těchto antikonvulziv na farmakokinetiku busulfanu byly zkoumány v rámci studie fáze II. (viz bod 4.5 ). Pacientům by mělo být vysvětleno zvýšené riziko sekundární malignity. Na základě poznatků u lidí byl busulfan klasifikován Mezinárodní agenturou pro výzkum rakoviny (IARC) jako lidský karcinogen. Světová zdravotnická organizace uznala příčinnou souvislost mezi působením busulfanu a rakovinou. U leukemických pacientů léčených busulfanem byly nalezeny rozličné cytologické abnormality a mezi nimi i karcinomy. Busulfan je považován za leukemogenní. Fertilita Busulfan může narušit fertilitu. Proto se mužům léčeným busulfanem radí, aby během léčby a alespoň 6 měsíců po ní neoplodnili ženu a aby využili možnosti kryokonzervace spermií před léčbou kvůli možné ireversibilní neplodnosti vzniklé jako následek léčby busulfanem. U premenopauzálních pacientek se běžně vyskytuje ovariální suprese a amenorea s menopauzálními symptomy. Léčení busulfanem u preadolescentního děvčátka zabránilo nástupu puberty následkem zastavení ovulace. U mužských pacientů byla zaznamenána impotence, sterilita, azoospermie a testikulární atrofie. Také rozpustný dimetylacetamid (DMA) může narušit plodnost. DMA snižuje plodnost u samčích i samičích hlodavců (viz body 4.6 a 5.3). Při přípravných režimech s vysokými dávkami, v kterých byl busulfan podáván v kombinaci s jinou přípravnou léčbou, byly zaznamenány případy trombotické mikroangiopatie po transplantaci hematopoetických buněk (HCT), včetně fatálních případů.