Reviews reflect personal experiences and are not medical advice. Always consult your doctor.
ATC kód
J05AE10
Zdroj
DPD · 02486113
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteázy, ATC kód: J05AE10
Mechanismus účinku
Darunavir je inhibitor dimerizace a katalytické aktivity HIV-1 proteázy (KD 4,5 x 10
-12
M). Selektivně inhibuje štěpení HIV kódovaných Gag-Pol polyproteinů v buňkách infikovaných virem a tím brání tvorbě zralých infekčních virových částic.
Antivirové účinky in vitro
Darunavir je účinný proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV-1 a laboratorním kmenům HIV-2 v akutně infikovaných T-buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské periferní krve a v lidských monocytech/makrofázích s mediánem hodnot EC50 v rozmezí od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do
5,0 ng/ml). In vitro má darunavir antivirový účinek proti širokému spektru HIV-1 skupiny M (A, B, C,
D, E, F, G) a primárních izolátů skupiny O s hodnotami EC
50
v rozmezí od < 0,1 do 4,3 nM.
Hodnoty EC50 jsou značně pod 50% koncentrace buněčné toxicity, která se pohybuje od 87 μM do > 100 μM.
Rezistence
In vitro selekce viru z divokého (terénního) typu HIV-1 rezistentní na darunavir byla zdlouhavá (> 3 roky). Selektované viry nebyly schopny růst v přítomnosti darunaviru v koncentracích vyšších než 400 nM. Viry selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost k darunaviru (rozmezí: 23 - 50násobné) měly zakotvenou substituci 2 až 4 aminokyselin v proteázovém genu.
Snížená citlivost těchto virů k darunaviru ve vybraných experimentech nemůže být vysvětlována vznikem těchto proteázových mutací.
Údaje z klinické studie u pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky (studie TITAN a souhrnná analýza ze studií POWER 1, 2 a 3 a DUET 1 a 2) ukázaly, že virologická odpověď na darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru byla snížena, pokud na počátku byly přítomny 3 nebo více darunavirových RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L nebo M, T74P, L76V, I84V a L89V),
nebo pokud se tyto mutace vyvinuly během léčby.
Nárůst výchozí násobné změny účinné koncentrace (EC50) (FC) darunaviru byl spojen se snižováním virologické odpovědi. Byly identifikovány spodní a vrchní klinické hranice 10 a 40. Izoláty s výchozí FC ≤ 10 jsou citlivé; izoláty s FC > 10 až 40 mají sníženou citlivost; izoláty a FC > 40 jsou rezistentní
(viz Klinické výsledky).
Viry izolované od pacientů léčených kombinací darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně, u kterých došlo k virologickému selhání – virologickému relapsu (reboundu), které byly citlivé k tipranaviru na počátku léčby, zůstaly ve většině případů citlivé k tipranaviru i po léčbě.
Nejnižší četnosti vzniku rezistentních HIV virů jsou pozorovány u pacientů dosud antiretrovirotiky neléčených, kterým je poprvé podáván darunavir v kombinaci s jinými antivirotiky.
Tabulka níže ukazuje vývoj mutací proteázy HIV-1 a ztrátu citlivosti k PI při virologických selháních v době dosažení cílového parametru studií ARTEMIS, ODIN a TITAN.
Tabulka 2. Vývoj mutací HIV-1 proteázy a ztráta citlivosti k PI při virologických selháních v koncovém bodě ve studiích ARTEMIS, ODIN a TITAN
ARTEMISTýden 192
ODINTýden 48
TITANTýden 48
darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denněn=343
darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denněn=294
darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denněn=296
darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denněn=298
Celkový početvirologických selhání
a
, n (%)
55 (16,0%)
65 (22,1%)
54 (18,2%)
31 (10,4%)
Pacienti v reboundu
39 (11,4%)
11 (3,7%)
11 (3,7%)
16 (5,4%)
Subjekty nereagující na léčbu
16 (4,7%)
54 (18,4%)
43 (14,5%)
15 (5,0%)
Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých se vyvinuly mutace
b
při dosažení cílového parametru hodnocení, n/N
Primární (velké) PI mutace
0/43
1/60
0/42
6/28
PI RAM
4/43
7/60
4/42
10/28
Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých se objevila ztráta citlivosti k PI při dosažení cílového parametru hodnocení ve srovnání s výchozím stavem, n/N
PI
darunavir
0/39
1/58
0/41
3/26
amprenavir
0/39
1/58
0/40
0/22
atazanavir
0/39
2/56
0/40
0/22
indinavir
0/39
2/57
0/40
1/24
lopinavir
0/39
1/58
0/40
0/23
sachinavir
0/39
0/56
0/40
0/22
tipranavir
0/39
0/58
0/41
1/25
a TLOVR VF neupravený algoritmus založený na HIV-1 RNA < 50 kopiích/ml, s výjimkou hodnocení TITAN
(HIV-1 RNA < 400 kopií/ml)
b seznam IAS-USA
Zkřížená rezistence
FC darunaviru byla menší než 10 pro 90% z 3 309 klinických izolátů rezistentních k amprenaviru, atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru a/nebo tipranaviru, což prokazuje, že viry rezistentní k většině PI zůstávají citlivé k darunaviru.
U virologických selhání ve studii ARTEMIS nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými PI.
U virologických selhání ve studii GS-US-216-130 nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými PI HIV.
Klinické výsledky
Vliv kobicistatu na optimalizaci farmakokinetiky darunaviru byl hodnocen v klinické studii fáze I u zdravých subjektů, kterým byl podáván darunavir v dávce 800 mg buď se 150 mg kobicistatu nebo se 100 mg ritonaviru jednou denně. Farmakokinetické parametry darunaviru byly v ustáleném stavu srovnatelné, pokud byl potencovaný kobicistatem nebo ritonavirem. Pro informace o kobicistatu viz souhrn údajů o přípravku pro kobicistat.
Dospělí pacienti
Účinnost darunaviru v dávce 800 mg jednou denně podávaného se 100 mg ritonaviru jednou denně u dosud ART neléčených pacientů
Průkaz účinnosti kombinace darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně je založen na analýze 192týdenních údajů z randomizované kontrolované otevřené studie fáze III ARTEMIS u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky nakažených HIV-1 srovnávající kombinaci darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně s lopinavirem/ritonavirem 800/200 mg/den (podáváno buď dvakrát denně nebo jednou denně). Obě ramena užívala fixní doplňkovou léčbu sestávající z tenofovir-disoproxil- fumarátu v dávce 300 mg jednou denně a emtricitabinu v dávce 200 mg jednou denně.
Tabulka níže ukazuje údaje o účinnosti z analýzy ve 48. týdnu a 96. týdnu studie ARTEMIS:
Tabulka 3. Údaje o účinnosti z analýz po 48 a 96 týdnech ze studie ARTEMIS.
ARTEMIS
Týden 48
a
Týden 96
b
Výsledky
darunavir/ ritonavir 800/100 mg jednou denněn=343
Lopinavir/ritonavir 800/200 mg za den n=346
Rozdíl v léčbě (95% interval spolehlivosti pro rozdíl)
darunavir/ ritonavir 800/100 mg jednou denněn=343
Lopinavir/ritonavir 800/200 mg za den n=346
Rozdíl v léčbě (95% Interval spolehlivosti pro rozdíl)
HIV-1 RNA<50 kopií/ml
c
Všichni pacienti
83,7%(287)
78,3%(271)
5,3%(-0,5; 11,2)
d
79,0%(271)
70,8%(245)
8,2%(1,7; 14,7)
d
Počáteční stav HIV-RNA<100 000
85,8% (194/226)
84,5% (191/226)
1,3%(-5,2; 7,9)
d
80,5% (182/226)
75,2% (170/226)
5,3%(-2,3; 13,0)
d
Počáteční stav HIV-RNA≥100 000
79,5% (93/117)
66,7% (80/120)
12,8%(1,6; 24,1)
d
76,1% (89/117)
62,5% (75/120)
13,6%(1,9; 25,3)
d
Počátečnípočet buněk CD4+ < 200
79,4% (112/141)
70,3% (104/148)
9,2%(-0,8; 19,2)
d
78,7% (111/141)
64,9% (96/148)
13,9%(3,5; 24,2)
d
Počáteční počet buněk CD4+ ≥ 200
86,6% (175/202)
84,3% (167/198)
2,3%(-4,6; 9,2)
d
79,2% (160/202)
75,3% (149/198)
4,0%(-4,3; 12,2)
d
Medián změny počtu CD4+ buněk od výchozího stavu (x 10
6
/l)
c
137
141
171
188
a Údaje založené na analýze ve 48. týdnu
b Údaje založené na analýze v 96. týdnu
c Dopočítávání podle algoritmu TLOVR
d Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi
e Nedokončivší (Non-completer) jsou započítáni jako selhání: pacienti, kteří předčasně přerušili léčbu, jsou započítáni se změnou rovnou 0
Noninferiorita virologické odpovědi na léčbu kombinací darunavir/ritonavir definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA v plazmě < 50 kopií/ml byla v analýze ve 48. týdnu prokázána (v předem definovaném 12% rozmezí noninferiority) jak u populace Intent-To-Treat (ITT), tak u populace On Protocol (OP). Tyto výsledky byly potvrzeny analýzou údajů v 96. týdnu léčby studie ARTEMIS. Ve studii ARTEMIS se tyto výsledky udržovaly až po 192 týdnů.
Účinnost darunaviru 800 mg jednou denně podávaného se 100 mg ritonaviru jednou denně u již ART léčených pacientů
ODIN je otevřená randomizovaná studie fáze III srovnávající kombinaci darunavir/ritonavir
800/100 mg jednou denně s kombinací darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně u již dříve ART léčených HIV-1 infikovaných pacientů, u kterých se při screeningovém vyšetření genotypové rezistence neobjevily žádné mutace spojené s rezistencí (RAM) k darunaviru (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) a u nichž byla prokázána virová nálož HIV-1 RNA > 1 000 kopií/ml. Analýza účinnosti je založena na 48 týdnech léčby (viz tabulka níže). Obě ramena užívala optimalizovaný základní režim (OBR) ≥ 2 NRTI.
Tabulka 4. Údaje o účinnosti ze studie ODIN.
ODIN
Výstupy
Darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně+ OBRn=294
darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně+ OBRn=296
Rozdíly v léčbě (95% CI pro rozdíl)
HIV-1 RNA< 50 kopií/ml
a
72,1% (212)
70,9% (210)
1,2% (-6,1; 8,5)
b
S počáteční HIV-1RNA (kopií/ml)< 100 000≥ 100 000
77,6% (198/255)35,9% (14/39)
73,2% (194/265)51,6% (16/31)
4,4% (-3,0; 11,9)-15,7% (-39,2; 7,7)
S výchozím počtem CD4+buněk (x 10
6
/l)≥ 100< 100
75,1% (184/245)57,1% (28/49)
72,5% (187/258)60,5% (23/38)
2,6% (-5,1; 10,3)-3,4% (-24,5; 17,8)
S podtypem HIV-1 Typ BTyp AETyp C Jiný
c
70,4% (126/179)90,5% (38/42)72,7% (32/44)55,2% (16/29)
64,3% (128/199)91,2% (31/34)78,8% (26/33)83,3% (25/30)
6,1% (-3,4; 15,6)-0,7% (-14,0; 12,6)-6,1% (-2,6; 13,7)-28,2% (-51,0; -5,3)
Průměrná změna počtu CD4+ buněk od výchozího stavu (x 10
6
/l)
e
108
112
-5
d
(-25; 16)
a Dopočítávání podle algoritmu TLOVR
b Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi
c Podtypy A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF a CRF06_CPX
d Rozdíly ve středních hodnotách
e Poslední pozorování bylo dopočítáno
Ve 48. týdnu se virologická odpověď definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA
< 50 kopií/ml u léčby kombinací darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně ukázala jako non-
inferioritní (v rozmezí 12%, předem definovaném jako non-inferioritní) ve srovnání s kombinací darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně jak u ITT populace, tak i u OP populace.
Kombinace darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně podávaná u pacientů již dříve antiretrovirotiky léčených nesmí být použita u pacientů s jednou nebo více než jednou mutací spojenou s rezistencí k darunaviru (DRV-RAM) nebo u HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 10
6
/l (viz body
4.2
a
4.4
). Pro pacienty s jiným podtypem HIV-1 než B jsou dostupné pouze omezené údaje.
Pediatrická populace
Pediatričtí pacienti dosud neléčeni antiretrovirotiky ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností méně než 40 kg
Studie DIONE je otevřená studie fáze II hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru u 12 pediatrických pacientů infikovaných virem HIV- 1, kteří nebyli dosud léčeni antiretrovirotiky, ve věku 12 až méně než 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg. Tito pacienti dostávali kombinaci darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky. Virologická odpověď byla definována jako snížení virového
zatížení HIV-1 RNA v plazmě nejméně o 1,0 log
10
oproti výchozímu stavu.
Tabulka 5. Údaje o účinnosti ze studie DIONE.
DIONE
Výstupy v týdnu 48
darunavir/ritonavir n=12
HIV-1 RNA < 50 kopií/ml
a
83,3% (10)
Procentuální změna CD4+ buněk od výchozího stavu
b
14
Střední změna počtu CD4+ buněk od výchozího stavu
b
221
≥ 1,0 log10 snížení virového zatížení v plazmě oproti výchozímu stavu
100%
a Dopočítáno podle algoritmu TLOVR.
b Pacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou zařazeni se změnou rovnou 0.
Výsledky dalších klinických hodnocení u již ART léčených dospělých a pediatrických pacientů jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro Darunavir Krka 600 mg tablety.
Těhotenství a období po porodu
Léčba darunavirem/ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně nebo 800/100 mg jednou denně) v kombinaci se základním režimem léčby byla hodnocena v klinické studii u 36 těhotných žen (18 v každém rameni), které byly v druhém a třetím trimestru těhotenství a po porodu. Virologická odpověď byla zachována v průběhu studie v obou ramenech. U žádného z novorozenců narozených 31 matkám, které byly při porodu léčeny antiretrovirotiky, nedošlo k přenosu z matky na dítě. Ve srovnání se známým bezpečnostním profilem darunaviru/ritonaviru u dospělých infikovaných virem HIV-1 nebyly pozorovány žádné nové klinicky relevantní závěry (viz body
4.2
,
4.4
a
5.2
).
⚠️ Upozornění
Doporučuje se pravidelné hodnocení virologické odpovědi. V případě nedostatečné virologické odpovědi nebo její ztráty je nutno provést testování rezistence.
Darunavir 400 mg nebo 800 mg má být vždy užíván perorálně s kobicistatem nebo s nízkou dávkou ritonaviru pro zvýšení farmakokinetického účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky (viz bod
5.2
). Je tudíž vhodné před zahájením léčby darunavirem nahlédnout do souhrnu údajů o přípravku pro kobicistat nebo ritonavir.
Zvýšení dávky ritonaviru nad doporučenou dávku v bodu 4.2 již významně neovlivnilo koncentrace darunaviru. Nedoporučuje se měnit dávkování kobicistatu nebo ritonaviru.
Darunavir se váže především na α1-kyselý glykoprotein. Tato proteinová vazba je závislá na koncentraci, která indikuje saturaci vazby. Proto nelze vyloučit vytěsnění léčivých přípravků vysoce vázaných na α1-kyselý glykoprotein (viz bod
4.5
).
Již dříve léčení pacienti – dávkování jednou denně
U již dříve léčených pacientů se kombinace přípravku Darunavir Krka s kobicistatem nebo s nízkou dávkou ritonaviru jednou denně nesmí podávat v případě, že pacienti vykazují jednu nebo více než jednu mutaci spojenou s rezistencí k darunaviru (DRV-RAM) nebo při HIV-1 RNA v plazmě ≥ 100 000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 10
6
/l (viz bod
4.2
). Kombinace s jiným optimalizovaným základním režimem (OBR) než ≥ 2 NRTI nebyla u této populace hodnocena.
Omezené údaje jsou dostupné pro pacienty s jinými podtypy HIV-1 než B (viz bod
5.1
). Pediatrická populace
Užívání darunaviru se nedoporučuje u pediatrické populace mladší než 3 roky nebo s tělesnou hmotností menší než 15 kg (viz body
4.2
a 5.3).
Těhotenství
Darunavir/ritonavir lze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko.
Opatrnosti je zapotřebí u těhotných žen užívajících současně léčivé přípravky, které mohou podporovat snížení expozice darunavirem (viz bod
4.5
a
5.2
).
Bylo prokázáno, že léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg jednou denně během druhého a třetího trimestru vede k nízké expozici darunaviru se snížením hladin Cmin okolo 90% (viz bod
5.2
). Hladiny kobicistatu klesají a nemusí poskytovat dostatečnou potenciaci. Podstatné snížení expozice darunaviru může vést k virologickému selhání a ke zvýšenému riziku přenosu infekce HIV z matky na dítě. Proto se léčba darunavirem/kobicistatem během tehotenství nemá zahajovat, a ženy, které během léčby darunavirem/kobicistatem otěhotní, se mají převést na alternativní režim (viz
body 4.2 a 4.6). Jako alternativu lze zvážit darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru. Starší pacienti
O užívání darunaviru pacienty ve věku 65 let a staršími jsou k dispozici pouze omezené informace. Starším pacientům, kteří užívají darunavir, má být věnována zvýšená pozornost vzhledem k vyšší frekvenci snížené funkce jater a souběžně probíhajících onemocnění nebo k jiné léčbě (viz body
4.2
a
5.2
).
Závažné kožní reakce
Během klinického vývojového programu darunaviru/ritonaviru (n = 3 063) byly u 0,4% pacientů hlášeny těžké kožní reakce, které mohly být provázeny horečkou a/nebo zvýšením aminotransferáz. Vzácně (< 0,1%) byly hlášeny DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms = poléková kožní vyrážka s eosinofílií a celkovými příznaky) a Stevens-Johnsonův syndrom a během - postmarketingového používání byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza. Vyvinou-li se příznaky těžké kožní reakce, je nutno léčbu darunavirem okamžitě ukončit. Závažné kožní příznaky mohou zahrnovat těžkou vyrážku nebo vyrážku provázenou horečkou, celkovou malátnost, únavu, bolesti svalů nebo kloubů, puchýře, léze v ústech, konjunktivitidu, hepatitidu a/nebo eozinofilii, příznaky však nejsou omezeny pouze na vyjmenované.
Vyrážka byla častěji zaznamenána u pacientů již dříve léčených kombinací darunavir/ritonavir + raltegravir než u pacientů léčených pouze kombinací darunavir/ritonavir bez raltegraviru nebo pouze raltegravirem (bez darunaviru) (viz bod
4.8
).
Darunavir obsahuje sulfonamidovou složku. Darunavir má být používán s opatrností u pacientů se známou alergií na sulfonamidy.
Hepatotoxicita
U darunaviru byla hlášena léčivou látkou vyvolaná hepatitida (např. akutní hepatitida, cytolytická hepatitida). Během klinického vývojového programu darunaviru/ritonaviru (n = 3 063) byla hepatitida hlášena u 0,5% pacientů dostávajících kombinovanou antiretrovirovou léčbu
s darunavirem/ritonavirem. U pacientů s existující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy B nebo C, je zvýšené riziko abnormalit jaterních funkcí včetně závažných a potenciálně fatálních nežádoucích účinků na játra. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se informujte v příslušných souhrnech údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.
Před zahájením léčby kombinací darunaviru s kobicistatem nebo s nízkou dávkou ritonaviru je nutné provést náležitá laboratorní vyšetření a pacienty je během léčby nutno sledovat. U pacientů s chronickou hepatitidou, cirhózou nebo u pacientů, kteří měli před léčbou zvýšenou hladinu aminotransferáz, je nutno zvážit častější sledování aspartátaminotransferáz/alaninamintransferáz (AST/ALT) zejména během několika počátečních měsíců léčby kombinací darunaviru s kobicistatem nebo s nízkou dávkou ritonaviru.
Objeví-li se u pacientů užívajících kombinaci darunaviru s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru porucha jaterních funkcí (včetně klinicky významného zvýšení jaterních enzymů a/nebo příznaky jako únava, anorexie, nauzea, žloutenka, tmavá moč, citlivost jater, hepatomegálie), je nutno okamžitě zvážit přerušení nebo ukončení léčby.
Pacienti se souběžnými onemocněními
Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost darunaviru nebyly stanoveny u pacientů se závažnými probíhajícími jaterními poruchami a darunavir je proto kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Vzhledem ke zvýšeným hladinám volného darunaviru v plazmě má být darunavir používán s opatrností u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (viz body
4.2
,
4.3
a
5.2
).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s ledvinovým onemocněním se nevyžaduje žádné zvláštní opatření nebo úprava dávky pro kombinaci darunavir/ritonavir. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru a ritonaviru na plazmatické proteiny je nepravděpodobné, že budou významně eliminovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. U těchto pacientů proto nejsou nutná žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky (viz body
4.2
a
5.2
). Kobicistat nebyl studován u pacientů léčených dialýzou, proto nejsou žádná doporučení pro užívání darunaviru/kobicistatu u těchto pacientů (viz bod
4.2
).
Kobicistat snižuje clearance kreatininu v důsledku inhibice tubulární sekrece kreatininu. To je třeba vzít v úvahu, pokud je podáván darunavir s kobicistatem pacientům, u nichž je clearance kreatininu používána k úpravě dávky souběžně podávaných léčivých přípravků (viz bod
4.2
a souhrn údajů o přípravku kobicistatu).
V současné době neexistují dostatečné údaje k určení, zda společné podávání tenofovir-disoproxilu a kobicistatu je spojeno s vyšším rizikem renálních nežádoucích účinků ve srovnání s režimy, které zahrnují tenofovir-disoproxil bez kobicistatu.
Pacienti s hemofilií
Byly hlášeny případy zvýšeného krvácení, včetně spontánních kožních hematomů a krvácení do kloubů u pacientů s hemofilií A a B, kteří byli léčeni PI. Některým pacientům byl navíc podáván faktor VIII. Léčba PI pokračovala nebo byla obnovena u více než poloviny hlášených případů, pokud došlo k jejímu ukončení. Třebaže mechanismus účinku nebyl objasněn, uvažovalo se o kauzální souvislosti. Pacienti s hemofilií mají být upozorněni na možnost zvýšené krvácivosti.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti
není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.
Osteonekróza
Ačkoliv je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, závažnou imunosupresi, vysoký BMI), byly případy osteonekrózy hlášeny zvláště u pacientů s pokročilým HIV onemocněním a/nebo u pacientů s dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacientům má být doporučeno vyhledat lékaře, jestliže pociťují bolest kloubů, ztuhlost kloubů nebo obtíže při pohybu.
Imunorestituční zánětlivý syndrom
U HIV infikovaných pacientů se závažnou imunodeficiencí se v době zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) může dostavit zánětlivá reakce na dosud asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny a může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Obvykle byly takovéto reakce pozorovány v prvních týdnech nebo měsících po zahájení CART. Relevantními příklady jsou retinitida vyvolaná cytomegalovirem, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná patogenem Pneumocystis jirovecii (dříve známa jako Pneumocystis carinii). Jakékoli zánětlivé projevy mají být vyšetřeny a v případě nutnosti má být zahájena léčba. V klinických studiích s darunavirem v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru byla dále pozorována reaktivace onemocnění herpes simplex a herpes zoster.
Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod
4.8
).
Interakce s léčivými přípravky
S darunavirem bylo provedeno několik interakčních studií, a to při nižších, než doporučených dávkách. Vliv na současně podávané léčivé přípravky proto může být podhodnocen a může tedy být indikováno klinické hodnocení bezpečnosti. Ohledně úplných informací o interakcích s jinými léčivými přípravky viz bod
4.5
.
Zvýšení farmakokinetického účinku a současně užívané léky
Darunavir má různé profily interakce v závislosti na tom, zda je účinek léčivé látky potencován ritonavirem nebo kobicistatem:
Darunavir potencovaný kobicistatem je citlivější na indukci CYP3A: současné užívání darunaviru/kobicistatu spolu se silnými induktory CYP3A je proto kontraindikováno (viz bod
4.3
) a současné užívání se slabými až středně silnými induktory CYP3A se nedoporučuje (viz bod
4.5
). Současné užívání darunaviru/ritonaviru a darunaviru/kobicistatu
s lopinavirem/ritonavirem, rifampicinem a rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum), je kontraindikováno (viz bod
4.5
).
Na rozdíl od ritonaviru nemá kobicistat žádné indukční účinky na enzymy nebo transportní proteiny (viz bod
4.5
). V případě převodu z ritonaviru na kobicistat k optimalizaci farmakokinetiky je v prvních dvou týdnech léčby darunavirem/kobicistatem vyžadována opatrnost, zejména v případě, že byla titrována nebo upravována dávka jakýchkoli současně užívaných léčivých přípravků při použití ritonavitu k optimalizaci farmakokinetiky. V těchto případech může být potřeba snížit dávky současně užívaných přípravků.
Podání efavirenzu v kombinaci s potencovaným darunavirem jednou denně může vést k nižším než optimálním Cmin. Je-li nutno podat efavirenz společně s kombinací darunaviru, musí se použít režim darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně. Viz Souhrn údajů o přípravku Darunavir Krka 600 mg tablety (bod 4.5).
U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A a P-glykoproteinu (Pgp) byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce (viz body
4.3
a
4.5
).
PillsCard reference image