DACOGEN 50MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, antimetabolity, analoga pyrimidinu, ATC kód: L01BC08 Mechanismus účinku Decitabin (5-aza-2-deoxycytidin) je analogem deoxynukleosidu cytidinu, který v nízkých dávkách selektivně inhibuje DNA methyltransferázy, což vede k hypomethylaci genových promotorů a dále může vést k reaktivaci genů potlačujících růst tumoru, indukci buněčné diferenciace nebo stárnutí buněk následovanému programovou buněčnou smrtí. Klinická účinnost a bezpečnost Používání přípravku Dacogen bylo studováno v otevřené randomizované multicentrické studii fáze 3 (DACO-016) u pacientů s nově diagnostikovanou de novo nebo sekundární AML podle klasifikace WHO.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Dacogen (n = 242) byl srovnáván s vybranou léčbou (TC, n = 243), která sestávala podle výběru pacienta, na základě doporučení lékaře, buď pouze z podpůrné léčby (n = 28, 11,5%) nebo 20 mg/m 2 cytarabinu subkutánně jednou denně po dobu 10 po sobě jdoucích dnů opakovaně každé 4 týdny (n = 215, 88,5%). Dacogen byl podáván jako 1 hodinová intravenózní infuze v dávce 20 mg/m 2 jednou denně po dobu 5 po sobě jdoucích dnů opakovaně každé 4 týdny. Jak ukazují následující výchozí charakteristiky, pacienti, kteří byli považováni za vhodné pro standardní indukční chemoterapii, nebyli do této studie zahrnuti. Medián věku ve vhodné populaci (ITT) byl 73 let (rozmezí 64 až 91 let). Třicet šest procent pacientů mělo na počátku cytogenetiku se špatným rizikem. Zbývající pacienti měli cytogenetiku se středním rizikem. Pacienti s výhodnou cytogenetikou nebyli do této studie zahrnuti. Dvacet pět procent pacientů mělo ECOG skóre ≥ 2. Osmdesát jedno procento pacientů mělo závažná další onemocnění (např. infekci, srdeční onemocnění, onemocnění plic). Rozdělení pacientů léčených přípravkem Dacogen podle rasy bylo 209 (86,4%) bělochů a 33 (13,6%) asiatů. Primárním cílovým parametrem této studie bylo celkové přežití. Sekundárním cílovým parametrem byl výskyt kompletní remise, který byl hodnocen nezávislým odborníkem. Terciárními cílovými parametry byly přežití bez progrese a přežití bez příhod. Medián doby celkového přežití v této ITT populaci byl 7,7 měsíce u pacientů léčených přípravkem Dacogen ve srovnání s 5,0 měsíci u pacientů v rameni TC (poměr rizika 0,85; 95% CI: 0,69, 1,04; p = 0,1079). Rozdíl nedosáhl statistické významnosti, existoval však trend ke zlepšení přežití s 15% redukcí rizika úmrtí u pacientů léčených v rameni s přípravkem Dacogen (obrázek 1). Po úpravě kvůli současné léčbě potenciálně modifikující onemocnění (tj. indukční chemoterapii nebo podávání hypomethylující látky) ukázala analýza celkového přežití 20% snížení rizika úmrtí u pacientů v rameni s přípravkem Dacogen [poměr rizika = 0,80; CI: 0,64, 0,99), p = 0,0437)]. Obrázek 1 Celkové přežití (populace ITT) V analýze údajů o přežití z dalšího 1 roku prokázal účinek přípravku Dacogen na celkové přežití klinické zlepšení ve srovnání s ramenem TC (7,7 měsíce proti 5,0 měsícům, poměr rizika = 0,82; CI: 0,68, 0,99, nominální hodnota p = 0,0373, obrázek 2). Obrázek 2 Analýza celkového přežití (populace ITT) Na základě počáteční analýzy u ITT populace bylo dosaženo statisticky významného rozdílu u výskytu kompletní remise (CR + CRp) ve prospěch pacientů v rameni s přípravkem Dacogen, 17,8% (43/242), ve srovnání s ramenem TC, 7,8% (19/243); rozdíl v léčbě 9,9% (95% CI: 4,07, 15,83), p = 0,0011. Medián doby do nejlepší odpovědi a medián trvání nejlepší odpovědi u pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRp, byly 4,3 měsíce, resp. 8,3 měsíce. Doba bez progrese byla signifikantně delší u pacientů v rameni s přípravkem Dacogen, 3,7 měsíce (95% CI: 2,7, 4,6), ve srovnání s pacienty v rameni TC, 2,1 měsíce (95% CI: 1,9, 3,1); poměr rizika 0,75 (95/CI: 0,62, 0,91), p = 0,0031. Tyto výsledky i ostatní výstupy popisuje tabulka 2. Tabulka 2: Další výstupy účinnosti ve studii DACO-016 (populace ITT) Výstupy Dacogen n = 242 TC (kombinovaná skupina)n = 243 hodnota p CR + CRp 43 (17,8%) 19 (7,8%) 0,0011 OR = 2,5(1,40; 4,78) b CR 38 (15,7%) 18 (7,4%) - EFS a 3,5(2,5; 4,1) b 2,1(1,9; 2,8) b 0,0025 HR = 0,75(0,62; 0,90) b PFS a 3,7(2,7; 4,6) b 2,1(1,9; 3,1) b 0,0031 HR = 0,75(0,62; 0,91) b CR = kompletní remise; CRp = kompletní remise s nekompletním obnovením trombocytů, EFS = přežití bez příhod, PFS = přežití bez progrese, OR = odds ratio, HR = poměr rizika - = nehodnotitelné hlášeno jako medián v měsících 95% interval spolehlivosti Celkové přežití a výskyt kompletní remise u předem specifikovaných podskupin spojených s onemocněním [tj. cytogenetické riziko, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skóre, věk, typ AML a počáteční hodnota počtu blastů v kostní dřeni] byly konzistentní s výsledky pro celkovou studijní populaci. Užití přípravku Dacogen jako zahajovací léčby bylo hodnoceno také v otevřené studii fáze 2 s jedním ramenem (DACO-017) u 55 pacientů > 60 let s AML podle klasifikace WHO. Primárním cílovým parametrem byl výskyt kompletní remise (CR), který byl hodnocen nezávislým odborníkem. Sekundárním cílovým parametrem studie bylo celkové přežití. Dacogen byl podáván 1 hodinovou intravenózní infuzí v dávce 20 mg/m 2 jednou denně po dobu 5 po sobě jdoucích dnů opakovaně každé 4 týdny. V analýze ITT byl u pacientů léčených přípravkem Dacogen pozorovaný podíl CR 23,6% (95% CI: 13,2, 37) u 13/55 pacientů. Medián doby do CR byl 4,1 měsíce a střední doba trvání CR byla 18,2 měsíce. Medián celkového přežití v populaci ITT byl 7,6 měsíce (95% CI: 5,7, 11,5). Účinnost a bezpečnost přípravku Dacogen nebyly hodnoceny u pacientů s akutní promyelocytární leukemií nebo leukemií CNS. Pediatrická populace Otevřená, multicentrická studie fáze I/II hodnotila bezpečnost a účinnost přípravku Dacogen v sekvenčním podávání s cytarabinem u dětí ve věku 1 měsíc až < 18 let s relabující nebo refrakterní akutní myeloidní leukemií. Do studie bylo zařazeno celkem 17 subjektů, které dostávaly přípravek Dacogen v dávce 20 mg/m 2 , přičemž 9 subjektů dostávalo cytarabin v dávce 1 g/m 2 a 8 subjektů dostávalo cytarabin podávaný v maximální tolerované dávce 2 g/m 2 . Všechny subjekty hodnocenou léčbu vysadily. Důvody k vysazení léčby zahrnovaly progresi onemocnění (12 [70,6%] subjektů), subjekty postupující k transplantaci (3 [17,6%]), rozhodnutí zkoušejícího (1 [5,9%]) a „jiné“ (1 [5,9%]). Hlášené nežádoucí příhody byly konzistentní se známým bezpečnostním profilem přípravku Dacogen u dospělých (viz bod 4.8 ). Na základě těchto negativních výsledků se přípravek Dacogen u dětí s akutní myelidní leukemií ve věku < 18 let používat nemá, jelikož nebyla prokázána účinnost (viz bod 4.2 ).