RESOLOR 1MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Jiná laxativa, ATC kód: A06AX05.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanismus účinku Prukaloprid je dihydrobenzofurankarboxamid s gastrointestinálními prokinetickými účinky. Prukaloprid je selektivní agonista serotoninových (5-HT4 ) receptorů s vysokou afinitou, což pravděpodobně vysvětluje jeho prokinetické účinky. Pouze při koncentracích převyšujících afinitu k receptoru 5-HT4 minimálně 150krát byla in vitro detekována afinita k dalším receptorům. U potkanů indukoval prukaloprid in vivo při dávkách vyšších než 5 mg/kg (při hodnotách 30–70násobku klinické expozice nebo vyšších) hyperprolaktinémii antagonistickým účinkem na D2 receptor. U psů alteruje prukaloprid motilitu tlustého střeva cestou stimulace serotoninového receptoru 5-HT4: stimuluje motilitu proximální části tlustého střeva, zvyšuje gastroduodenální motilitu a akceleruje opožděné vyprazdňování žaludku. Dále jsou prukalopridem indukovány velké migrující kontrakce. To je ekvivalentní pohybům obsahu tlustého střeva u člověka a poskytuje hlavní propulzní sílu pro defekaci. U psů jsou pozorované účinky na gastrointestinální trakt citlivé k blokádě selektivními antagonisty receptoru 5-HT4, což dokládá, že pozorované účinky jsou vyvolávány cestou selektivního ovlivnění receptorů 5-HT4. Tyto farmakodynamické účinky prukalopridu byly potvrzeny u osob s chronickou zácpou pomocí manometrie v otevřené, randomizované, zkřížené studii zaslepené pro odečítatele hodnotící účinek prukalopridu 2 mg a osmotického laxativa na motilitu tlustého střeva určenou počtem propagujících kontrakcí střeva o vysoké amplitudě (HAPC, označovaných také jako velké migrující kontrakce). Ve srovnání s léčbou zácpy působící prostřednictvím osmotického účinku zvyšovala prokinetická stimulace prukalopridem motilitu tlustého střeva měřenou počtem HAPC během prvních 12 hodin po užití hodnoceného přípravku. Klinická významnost nebo přínos tohoto mechanismu účinku ve srovnání s jinými laxativy nebyly hodnoceny. Klinická účinnost a bezpečnost Dospělá populace Účinnost přípravku Resolor byla stanovena ve třech multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, 12týdenních, placebem kontrolovaných studiích u pacientů s chronickou zácpou (n = 1 279 u přípravku Resolor, 1 124 žen, 155 mužů). Dávky přípravku Resolor studované v každé z těchto tří studí byly 2 mg a 4 mg jednou denně. Primární koncový bod účinnosti byl podílem (%) pacientů, kteří dosáhli normalizace střevních pohybů definovaných jako průměr tří nebo více spontánních úplných pohybů střeva (SCBM) týdně v průběhu 12týdenního léčebného období. Podíl pacientů, u kterých neposkytují laxativa dostatečnou úlevu, léčených doporučenou dávkou 2 mg přípravku Resolor (n = 458), u nichž bylo dosaženo v průměru ≥ 3 SCBM za týden, byl 31,0 % (týden 4) a 24,7 % (týden 12) versus 8,6 % (týden 4) a 9,2 % (týden 12) u placeba. Klinicky významného zlepšení ≥ 1 SCBM za týden, nejdůležitějšího sekundárního cílového parametru bodu účinnosti, bylo dosaženo u 51,0 % (týden 4) a 44,2 % (týden 12) léčených 2 mg přípravku Resolor versus 21,7 % (týden 4) a 22,6 % (týden 12) u pacientů s placebem. Bylo také prokázáno, že účinek přípravku Resolor na spontánní pohyby střeva (SBM) je statisticky významnější než u placeba vzhledem k podílu pacientů, kteří zaznamenali nárůst ≥ 1 SBM/týden v průběhu 12týdenního léčebného období. Ve 12. týdnu mělo 68,3 % pacientů léčených 2 mg prukalopridu průměrný nárůst ≥ 1 SMB/týden versus 37,0 % pacientů s placebem (p < 0,001 vs. placebo). U všech tří studií vedla léčba přípravkem Resolor také k významnému zlepšení ve validované a pro chorobu specifické skupině příznakových parametrů (PAC-SYM), zahrnující příznaky břišní (nadýmání, diskomfort, bolest a křeče), stolice (neúplné pohyby střeva, falešný pocit nucení na stolici, tlačení, příliš tvrdá stolice, příliš málo stolice) a příznaky rektální (bolestivé pohyby střeva, pálení, krvácení/trhliny), stanovované ve 4. a 12. týdnu. Ve 4. týdnu činil podíl pacientů se zlepšením ≥ 1 oproti výchozí hodnotě v podstupnicích příznaků břišních, stolice a rektálních systému PAC-SYM 41,3 %, 41,6 %, resp. 31,3 % u pacientů léčených 2 mg prukalopridu ve srovnání s 26,9 %, 24,4 %, resp. 22,9 % u pacientů s placebem. Podobné výsledky byly pozorovány ve 12. týdnu: 43,4 %, 42,9 %, resp. 31,7 % u pacientů se 2 mg přípravku Resolor versus 26,9 %, 27,2 %, resp. 23,4 % u pacientů s placebem (p < 0,001 vs. placebo). Významný přínos na mnoho parametrů kvality života, jako je stupeň spokojenosti s léčbou a střevními zvyklostmi, fyzickými a psychosociálními potížemi, obavami a starostmi, byl také pozorován při hodnocení v časových bodech ve 4. a 12. týdnu. Ve 4. týdnu byl v podstupnici hodnocení zácpy pacienta – spokojenost s kvalitou života (PAC-QOL) podíl pacientů se zlepšením ≥ 1 oproti výchozí hodnotě 47,7 % u pacientů léčených 2 mg přípravku Resolor ve srovnání se 20,2 % u pacientů s placebem. Podobné výsledky byly pozorovány ve 12. týdnu: 46,9 % u pacientů se 2 mg přípravku Resolor versus 19,0 % u pacientů s placebem (p < 0,001 vs. placebo). Dále byla v 12týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (N=370) u mužských pacientů s chronickou zácpou hodnocena účinnost, bezpečnost a tolerance přípravku Resolor. Primární cílový parametr studie byl splněn: statisticky významně vyšší procento subjektů ve skupině s přípravkem Resolor (37,9 %) mělo v průměru ≥ 3 SCBM/týden ve srovnání se subjekty v léčebné skupině s placebem (17,7 %) (p<0,0001) v průběhu 12týdenního dvojitě zaslepeného léčebného období. Bezpečnostní profil přípravku Resolor byl v souladu s tím, který byl pozorován u pacientek. Dlouhodobá studie Účinnost a bezpečnost přípravku Resolor u pacientů (ve věku ≥18 let) s chronickou zácpou byla hodnocena v 24-týdenní multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (N=364). Podíl pacientů s průměrnou frekvencí ≥ 3 spontánních úplných stolic (Spontaneous Complete Bowel Movements, SCBM) za týden (tzn. respondéři) během 24 týdnů dvojitě zaslepené léčebné fáze nebyl statisticky významný (p=0,367) mezi skupinou léčenou prukalopridem (25,1 %) a placebem (20,7 %). Rozdíl mezi léčebnými skupinami v průměrné frekvenci ≥ 3 SCBM za týden nebyl statisticky významný v průběhu Týdnů 1-12, což je v protikladu k 5 dalším multicentrickým, randomizovaným, dvojitě zaslepeným, 12-týdenním placebem kontrolovaným studiím, které prokazovaly u dospělých pacientů v tomto časovém bodě účinnost. Studie je proto považována za neprůkaznou z hlediska účinnosti. Nicméně souhrn údajů včetně dalších dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných 12-týdenních studií podporuje účinnost přípravku Resolor. Bezpečnostní profil přípravku Resolor v této 24-týdenní studii byl ve shodě s profilem z předchozích 12-týdenních studií. Bylo prokázáno, že přípravek Resolor nezpůsobuje rebound fenomén ani nevyvolává závislost. Důkladná studie QT Byla provedena důkladná studie QT, hodnotící účinky přípravku Resolor na interval QT při terapeutických (2 mg) a supraterapeutických dávkách (10 mg), která srovnávala prukaloprid s účinky placeba a pozitivní kontroly. Tato studie neukázala významné rozdíly mezi přípravkem Resolor a placebem při žádné dávce na základě měření průměrného QT a profilové analýzy. To potvrdilo výsledky dvou placebem kontrolovaných QT studií. Ve dvojitě zaslepených klinických studiích byla incidence nežádoucích účinků souvisejících s QT a komorovou arytmií nízká a srovnatelná s placebem. Pediatrická populace Účinnost a bezpečnost přípravku Resolor u pediatrických pacientů (ve věku 6 měsíců až 18 let) s funkční zácpou byla hodnocena v 8týdenní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (N = 213), po níž následovala 16týdenní otevřená, komparátorem kontrolovaná (polyethylenglykol 4000) studie trvající až 24 týdny (N = 197). Podávaná počáteční dávka byla 0,04 mg/kg/den titrovaná od 0,02 do 0,06 mg/kg/den (na maximálně 2 mg denně) pro děti s hmotností ≤ 50 kg podávaná jako perorální roztok přípravku Resolor nebo odpovídající placebo. Dětem s hmotností > 50 kg byly podávány tablety přípravku Resolor 2 mg/den nebo odpovídající placebo. Odpověď na léčbu byla definována jako průměrně ≥ 3 spontánní odchody stolice (SOS) za týden a průměrný počet epizod inkontinence stolice ≤ 1 za 2 týdny. Výsledky studie neprokázaly žádné rozdíly v účinnosti mezi přípravkem Resolor a placebem, s četností odpovědi 17 % a 17,8 %, v tomto pořadí (P = 0,9002). Přípravek Resolor byl obvykle dobře snášen. Incidence subjektů s nejméně 1 nežádoucí příhodou vzniklou při léčbě (Treatment-Emergent Adverse Event, TEAE) u skupiny léčené přípravkem Resolor (69,8 %) byla podobná incidenci u skupiny dostávající placebo (60,7 %). Bezpečnostní profil přípravku Resolor u dětí byl celkově stejný jako u dospělých.