ARELEPTAN 0,5MG Tvrdá tobolka

Bradyarytmie Zahájení léčby vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může být také spojeno s atrioventrikulárním zpožděním, včetně výskytu ojedinělých hlášení přechodného, spontánně odeznívajícího úplného AV bloku (viz body 4.8 a 5.1 ). Po první dávce začíná pokles srdeční frekvence během jedné hodiny a je maximální během 6 hodin.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Tento účinek po podání dávky přetrvává i v následujících dnech, i když obvykle v mírnější míře, a obvykle v následujících týdnech ustoupí. Při pokračujícím podávání se průměrná srdeční frekvence vrací na výchozí hodnotu do jednoho měsíce. Nicméně jednotliví pacienti nemusí do konce prvního měsíce dosáhnout výchozí tepové frekvence. Abnormality vedení byly typicky přechodné a asymptomatické. Většinou pacienti nepotřebovali léčbu a jejich stav se vyřešil v prvních 24 hodinách během léčby. Je-li to nutné, snížení srdeční frekvence vyvolané fingolimodem lze zvrátit parenterálními dávkami atropinu nebo isoprenalinu. Všichni pacienti mají mít EKG a měření krevního tlaku provedené před a 6 hodin po první dávce přípravku Areleptan. Všichni pacienti mají být sledováni po dobu 6 hodin na známky a příznaky bradykardie s hodinovým měřením srdeční frekvence a krevního tlaku. Během tohoto 6hodinového období se doporučuje nepřetržité monitorování EKG (v reálném čase). Při přechodu z denní dávky 0,25 mg na denní dávku 0,5 mg se doporučují stejná opatření jako u první dávky. Pokud se po podání dávky objeví příznaky související s bradyarytmií, je třeba zahájit odpovídající klinickou léčbu a pokračovat v monitorování, dokud příznaky nezmizí. Pokud by pacient vyžadoval farmakologickou intervenci během monitorování první dávky, má být zahájeno monitorování přes noc ve zdravotnickém zařízení a monitorování první dávky má být opakováno po druhé dávce přípravku Areleptan. Pokud je srdeční frekvence po 6 hodinách nejnižší od podání první dávky (což naznačuje, že maximální farmakodynamický účinek na srdce nemusí být dosud patrný), má být monitorování prodlouženo nejméně o 2 hodiny a dokud se srdeční frekvence opět nezvýší. Navíc, pokud je po 6 hodinách srdeční frekvence < 45 tepů za minutu u dospělých, < 55 tepů za minutu u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších nebo < 60 bpm u pediatrických pacientů ve věku 10 až do 12 let nebo EKG vykazuje nový nástup AV bloku druhého stupně nebo vyššího stupně nebo QTc interval ≥ 500 ms, je třeba provádět rozšířené monitorování (alespoň noční monitorování) a to dokud nálezy nezmizí. Výskyt AV bloku třetího stupně by měl také vést k rozšířenému monitorování (alespoň noční monitorování). Účinky na srdeční frekvenci a atrioventrikulární vedení se mohou opakovat po opětovném zavedení léčby fingolimodem v závislosti na délce přerušení a době od zahájení léčby fingolimodem. Monitorování příznaků při první dávce, jako při zahájení léčby, je doporučováno i při přerušení léčby (viz část 4.2). U dospělých pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny velmi vzácné případy inverze T-vlny. V případě inverze T-vlny by měl předepisující lékař zajistit, aby se neobjevily žádné související známky nebo příznaky ischemie myokardu. V případě podezření na ischemii myokardu se doporučuje vyhledat radu kardiologa. Vzhledem k riziku závažných poruch rytmu nebo významné bradykardie přípravek Areleptan nemá být používán u pacientů se sinoatriální srdeční blokádou, symptomatickou bradykardií v anamnéze, recidivující synkopou nebo srdeční zástavou nebo u pacientů s významným prodloužením QT intervalu (QTc > 470 ms [dospělá žena], QTc > 460 ms [pediatrická žena] nebo > 450 ms [dospělí a pediatričtí muži]), nekontrolovanou hypertenzí nebo těžkou spánkovou apnoí (viz také bod 4.3 ). U těchto pacientů má být léčba přípravkem Areleptan zvážena pouze v případě, že očekávaný přínos převáží potenciální rizika a před zahájením léčby má být léčba konzultována s kardiologem, aby bylo možné určit nejvhodnější monitorování. Pro zahájení léčby se doporučuje prodloužené monitorování alespoň přes noc (viz také bod 4.5 ). Fingolimod nebyl studován u pacientů s arytmiemi vyžadujícími léčbu třídy Ia (např. chinidin, disopyramid) nebo antiarytmické přípravky třídy III (např. amiodaron, sotalol). Antiarytmické léčivé přípravky třídy Ia a III byly spojeny s případy torsade de pointes u pacientů s bradykardií (viz bod 4.3 ). Zkušenosti s fingolimodem jsou omezené u pacientů užívajících souběžnou léčbu betablokátory, blokátory kalciových kanálů snižujícími srdeční frekvenci (jako je verapamil nebo diltiazem) nebo jinými látkami, které mohou snižovat srdeční frekvenci (např. ivabradin, digoxin, anticholinesterázy nebo pilokarpin). Vzhledem k tomu, že zahájení léčby fingolimodem je také spojeno se zpomalením srdeční frekvence (viz také bod 4.8 „Bradyarytmie“), může být současné užívání těchto látek během zahájení léčby spojeno se závažnou bradykardií a srdečním blokem. Vzhledem k možnému aditivnímu účinku na srdeční frekvenci léčba přípravkem Areleptan nemá být zahájena u pacientů, kteří jsou současně léčeni těmito látkami (viz také bod 4.5 ). U těchto pacientů má být léčba přípravkem Areleptan zvážena pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převáží potenciální rizika. Pokud je zvažována léčba přípravkem Areleptan, je třeba před zahájením léčby vyhledat radu kardiologa ohledně přechodu na léčivé přípravky, které nesnižují srdeční frekvenci. Pokud nelze léčbu snižující srdeční frekvenci ukončit, je třeba vyhledat radu kardiologa, aby se určilo vhodné monitorování první dávky, doporučuje se alespoň prodloužené monitorování přes noc (viz také bod 4.5 ). QT interval V důkladné studii QT intervalu dávek 1,25 nebo 2,5 mg fingolimodu v ustáleném stavu, byl-li stále přítomen negativní chronotropní účinek fingolimodu, vedla léčba fingolimodem k prodloužení QTcl, s horní hranicí 90% CI ≤ 13,0 ms. Neexistuje žádný vztah mezi dávkou nebo expozicí fingolimodem a prodloužením QTcI. Neexistuje žádný konzistentní signál zvýšeného výskytu odlehlých hodnot QTcI, buď absolutních, nebo změn oproti výchozím hodnotám, spojených s léčbou fingolimodem. Klinický význam tohoto nálezu není znám. Ve studiích roztroušené sklerózy nebyly klinicky relevantní účinky na prodloužení QTc intervalu pozorovány, ale pacienti s rizikem prodloužení QT nebyli zahrnuti do klinických studií. Léčivým přípravkům, které mohou prodloužit QTc interval, se nejlépe vyvarujte u pacientů s relevantními rizikovými faktory, například hypokalemie nebo vrozené prodloužení QT intervalu. Imunosupresivní účinky Fingolimod má imunosupresivní účinek, který předurčuje pacienty k riziku infekce, včetně oportunních infekcí, které mohou být smrtelné a zvyšují riziko vzniku lymfomů a dalších maligních onemocnění, zejména kožních. Lékaři mají pečlivě sledovat pacienty, zejména ty se souběžnými stavy nebo známými faktory, jako je předchozí imunosupresivní léčba. Pokud se objeví podezření na toto riziko, přerušení léčby má lékař zvážit případ od případu (viz také bod 4.4 „Infekce“ a „Kožní novotvary“ a bod 4.8 „Lymfomy“). Infekce Základním farmakodynamickým účinkem fingolimodu je na dávce závislé snížení periferní hladiny počtu lymfocytů na 20-30 % výchozích hodnot. Důvodem je reverzibilní sekvestrace lymfocytů v lymfatických tkáních (viz bod 5.1 ). Před zahájením léčby přípravkem Areleptan má být k dispozici nedávný kompletní krevní obraz (tj. do 6 měsíců nebo po ukončení předchozí léčby). Posouzení kompletního krevního obrazu se také doporučuje pravidelně během léčby, ve 3. měsíci a nejméně jednou ročně poté, a v případě známek infekce. Absolutní počet lymfocytů < 0,2 x 10 9 /l, pokud je potvrzen, má vést k přerušení léčby až do zotavení, protože v klinických studiích byla léčba fingolimodem přerušena u pacientů s absolutním počtem lymfocytů < 0,2 x 10 9 /l. Zahájení léčby přípravkem Areleptan má být odloženo u pacientů s těžkou aktivní infekcí a to až do jejího vymizení. Účinky fingolimodu na imunitní systém mohou zvyšovat riziko infekcí, včetně oportunních infekcí (viz bod 4.8 ). Účinné diagnostické a léčebné strategie mají být použity u pacientů s příznaky infekce během léčby. Při vyhodnocování pacienta s podezřením na vážnou infekci by mělo být zváženo odeslání k lékaři se zkušenostmi s léčbou infekcí. Během léčby pacienti mají být poučeni, aby okamžitě hlásili příznaky infekce svému lékaři. Má se zvážit pozastavení léčby přípravkem Areleptan, pokud u pacienta dojde k vážné infekci, a před znovuzahájením léčby by mělo být provedeno posouzení poměru přínosů a rizik. Eliminace fingolimodu po ukončení léčby může trvat až dva měsíce, proto má být udržována opatrnost vůči infekcím po celou tuto dobu. Pacienti mají být poučeni, aby hlásili příznaky infekce do 2 měsíců po ukončení léčby fingolimodem. Infekce virem herpes S fingolimodem se kdykoli během léčby mohou vyskytnout závažné, život ohrožující a někdy fatální případy encefalitidy, meningitidy nebo meningoencefalitidy způsobené viry herpes simplex a varicella zoster. Pokud se objeví herpetická encefalitida, meningitida nebo meningoencefalitida, je třeba přerušit léčbu přípravkem Areleptan a podat odpovídající léčbu příslušné infekce. Pacienti musí být před léčbou přípravkem Areleptan vyšetřeni z hlediska jejich imunity vůči planým neštovicím (varicella). Před zahájením léčby fingolimodem se doporučuje, aby pacienti bez potvrzení anamnézy neštovic v anamnéze nebo bez dokumentace úplného očkování vakcínou proti planým neštovicím podstoupili testování protilátek proti viru varicella zoster (VZV). Před zahájením léčby přípravkem Areleptan se doporučuje kompletní očkování pro pacienty s negativními protilátkami pomocí vakcíny proti planým neštovicím (viz bod 4.8 ). Zahájení léčby fingolimodem má být odloženo o 1 měsíc, aby bylo možné dosáhnout plného účinku vakcinace. Kryptokoková meningitida Případy kryptokokové meningitidy (plísňové infekce), někdy fatální, byly hlášeny po zavedení přípravku na trh po přibližně 2—3 letech léčby, ačkoli přesný vztah s délkou léčby není znám (viz bod 4.8 ). Pacienti s příznakyy a známkami shodnými s kryptokokovou meningitidou (např. bolestí hlavy doprovázenou duševními změnami, jako je zmatenost, halucinace a/nebo změny osobnosti) mají podstoupit okamžité diagnostické vyšetření. Je-li diagnostikována kryptokoková meningitida, užívání fingolimodu má být pozastaveno a měla by být zahájena vhodná léčba. Má být provedena multidisciplinární konzultace (tj. specialista na infekční choroby), je-li opětovné zahájení léčby fingolimodem oprávněné. Progresivní multifokální leukoencefalopatie Při léčbě fingolimodem byla hlášena progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) již od registrace (viz bod 4.8 ). PML je oportunní infekce způsobená JC virem (virus Johna Cunninghama, JCV), který může být smrtelný nebo vést k těžkému postižení. K případům PML došlo po přibližně 2—3 letech léčby monoterapií bez předchozí expozice natalizumabu. Ačkoli se zdá, že se odhadované riziko zvyšuje s kumulativní expozicí v průběhu času, přesný vztah k délce léčby není znám. Další případy PML se vyskytly u pacientů, kteří byli dříve léčeni natalizumabem, který má známou souvislost s PML. PML se může vyskytnout pouze v přítomnosti infekce JCV. Pokud se provádí testování JCV, je třeba vzít v úvahu, že vliv lymfopenie na přesnost testování protilátek proti JCV nebyl u pacientů léčených fingolimodem studován. Je třeba také poznamenat, že negativní test protilátek proti JCV nevylučuje možnost následné infekce JCV. Před zahájením léčby fingolimodem by měla být k dispozici výchozí MR (obvykle do 3 měsíců) jako reference. Nálezy MR mohou být patrné před klinickými příznaky nebo symptomy. Během rutinní MR (v souladu s národními a místními doporučeními) lékaři mají věnovat pozornost sugestivním lézím PML. MR lze považovat za součást zvýšené bdělosti u pacientů, u nichž se předpokládá zvýšené riziko PML. U pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny případy asymptomatické PML na základě nálezů MR a pozitivní JCV DNA v mozkomíšním moku. Pokud existuje podezření na PML, má být okamžitě provedena MR pro diagnostické účely a léčba fingolimodem má být pozastavena až do vyloučení PML. Infekce lidským papilomavirem Infekce lidským papilomavirem (HPV), včetně papilomů, dysplazie, bradavic a rakoviny spojené s HPV, byly hlášeny v souvislosti s léčbou fingolimodem po jeho zavedení na trh (viz oddíl 4.8) Vzhledem k imunosupresivním vlastnostem fingolimodu je třeba zvážit očkování proti HPV před zahájením léčby fingolimodem s přihlédnutím k doporučením očkování. Screening rakoviny, včetně Pap testu, se doporučuje podle standardní péče. Makulární edém Makulární edém s nebo bez vizuálních příznaků byl hlášen u 0,5 % pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg, přičemž se většinou vyskytoval převážně v prvních 3 až 4 měsících léčby (viz oddíl 4.8). Proto se doporučuje oftalmologické vyšetření 3-4 měsíce po zahájení léčby. Hlásí-li pacienti poruchy zraku kdykoliv během léčby, mělo by být provedeno vyšetření očního pozadí, včetně makuly. Pacienti s anamnézou uveitidy a pacienti s cukrovkou mají zvýšené riziko makulárního edému (viz bod 4.8 ). Fingolimod nebyl studován u pacientů s roztroušenou sklerózou se souběžným onemocněním cukrovky. Doporučuje se, aby pacienti s roztroušenou sklerózou a cukrovkou nebo s anamnézou uveitidy podstoupili před zahájením léčby oftalmologické vyšetření a následná vyšetření během léčby. Pokračování léčby u pacientů s makulárním edémem nebylo hodnoceno. Doporučuje se přerušit léčbu přípravkem Areleptan, pokud se u pacienta objeví makulární edém. Rozhodnutí o tom, zda má být léčba znovu zahájena po vymizení makulárního edému, musí brát v úvahu potenciální přínosy a rizika pro jednotlivého pacienta. Poranění jater Zvýšené jaterní enzymy, zejména alaninaminotransamináza (ALT), ale také gama-glutamyltransferáza (GGT) a aspartát transamináza (AST) byly hlášeny u pacientů s RS léčených fingolimodem. Byly také hlášeny případy akutního selhání jater vyžadujícího transplantaci jater a klinicky významné poškození jater. Známky poškození jater, včetně výrazně zvýšených sérových jaterních enzymů a zvýšeného celkového bilirubinu, se objevily již deset dní po první dávce a byly hlášeny i po dlouhodobém užívání. V klinických studiích došlo u 8,0 % dospělých pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg k trojnásobnému zvýšení horní hranice normálu (ULN) ve srovnání s 1,9 % pacientů s placebem. 5násobné zvýšení ULN se vyskytlo u 1,8 % pacientů užívajících fingolimod a u 0,9 % pacientů užívajících placebo. V klinických studiích byl fingolimod přerušen, pokud zvýšení překročilo 5násobek ULN. U některých pacientů došlo k recidivě zvýšení jaterních transamináz při opětovném podání, což podporuje vztah k fingolimodu. V klinických studiích došlo ke zvýšení transamináz kdykoli během léčby, ačkoli většina se objevila během prvních 12 měsíců. Hladiny sérových transamináz se vrátily k normálu přibližně do 2 měsíců po ukončení léčby fingolimodem. Fingolimod nebyl studován u pacientů s vážným předchozím poškozením jater (třída C dle Childa Pugha) a nemá být používán u těchto pacientů (viz oddíl 4.3). Vzhledem k imunosupresivním vlastnostem fingolimodu by zahájení léčby mělo být odloženo u pacientů s aktivní virovou hepatitidou a to až do vyřešení. Před zahájením léčby mají být k dispozici nedávné hladiny transamináz a bilirubinu (tj. během posledních 6 měsíců). Při absenci klinických příznaků je nutno monitorovat jaterní transaminázy a sérový bilirubin v 1., 3., 6., 9. a 12. měsíci léčby a poté pravidelně až do 2 měsíců po ukončení léčby přípravkem Areleptan. Při absenci klinických příznaků, jsou-li jaterní transaminázy vyšší než 3, ale méně než 5násobek ULN bez zvýšení sérového bilirubinu, je třeba zahájit častější monitorování včetně měření sérového bilirubinu a alkalické fosfatázy (ALP), aby se zjistilo, zda se vyskytne další zvýšení, a aby se zjistilo, zda je přítomna alternativní etiologie jaterní dysfunkce. Pokud jsou jaterní transaminázy alespoň 5krát vyšší než ULN nebo alespoň 3krát vyšší než ULN spojené s jakýmkoli zvýšením sérového bilirubinu, je třeba léčbu přípravkem Areleptan přerušit. Monitorování jater by mělo pokračovat. Pokud se hladiny v séru vrátí k normálu (včetně zjištění alternativní příčiny jaterní dysfunkce), může být léčba přípravkem Areleptan znovu zahájena na základě pečlivého posouzení přínosů a rizik pacienta. U pacientů, u kterých se objeví příznaky naznačující jaterní dysfunkci, jako je nevysvětlitelná nauzea, zvracení, bolest břicha, únava, anorexie nebo žloutenka a/nebo tmavá moč, mají být okamžitě zkontrolovány jaterní enzymy a bilirubin, a léčba by měla být přerušena, pokud se potvrdí významné poškození jater. Léčba by neměla být obnovena, pokud nelze stanovit přijatelnou alternativní etiologii známek a symptomů poškození jater. Ačkoli neexistují žádné údaje, které by prokazovaly, že pacienti s již existujícím onemocněním jater jsou vystaveni zvýšenému riziku vzniku zvýšených jaterních funkčních testů při užívání fingolimodu, je třeba při užívání tohoto přípravku Areleptan postupovat opatrně u pacientů s anamnézou významného onemocnění jater. Účinky krevního tlaku Pacienti s hypertenzí nekontrolovanou medikací byli vyloučeni z účasti na klinických studiích před uvedením přípravku na trh, a zvláštní péče je indikována, pokud jsou přípravkem Areleptan léčeni pacienti s nekontrolovanou hypertenzí. V klinických studiích RS došlo u pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg k průměrnému zvýšení přibližně 3 mmHg v systolickém tlaku a přibližně 1 mmHg při diastolickém tlaku, nejprve zjištěno přibližně 1 měsíc po zahájení léčby a přetrvávající s pokračující léčbou. Ve dvouleté placebem kontrolované studii byla hypertenze hlášena jako nežádoucí příhoda u 6,5 % pacientů užívajících fingolimod 0,5 mg a u 3,3 % pacientů užívajících placebo. Proto má být krevní tlak během léčby pravidelně sledován. Respirační účinky Při léčbě fingolimodem bylo zaznamenáno mírné, dávkou závislé snížení hodnot u maximálního výdechového objemu (FEV1) a difuzní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO) počínaje prvním měsícem, které se následně stabilizovalo. Areleptan má být používán s opatrností u pacientů se závažným onemocněním dýchacích cest, plicní fibrózou a chronickou obstrukční plicní chorobou (viz bod 4.8 ). Syndrom reverzibilní encefalopatie v zadní cirkulaci Vzácné případy syndromu reverzibilní encefalopatie v zadní cirkulaci (PRES) byly hlášeny při dávce 0,5 mg v klinických studiích a po zavedení přípravku na trh (viz bod 4.8 ). Hlášené příznaky zahrnovaly náhlý nástup silné bolesti hlavy, nauzeu, zvracení, změněný duševní stav, poruchy zraku a epileptický záchvat. Příznaky PRES jsou obvykle reverzibilní, ale mohou se vyvinout v ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo krvácení do mozku. Zpoždění v diagnostice a léčbě může vést k trvalým neurologickým následkům. Je-li podezření na PRES, užívání přípravku Areleptan má být přerušeno. Předchozí léčba imunosupresivní nebo imunomodulační léčbou Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinnost a bezpečnost fingolimodu při přechodu pacientů z léčby teriflunomidem, dimethyl-fumarátem nebo alemtuzumabem na fingolimod. Při přechodu pacientů z jiné léčby modifikující onemocnění na Areleptan je třeba zvážit poločas eliminace a způsob působení jiné léčby, aby se zabránilo přidání imunitního účinku a zároveň minimalizovalo riziko reaktivace onemocnění. Před zahájením léčby přípravkem Areleptan se doporučuje provést kompletní krevní obraz aby se zajistilo, že imunitní účinky předchozí léčby (tj. cytopenie) vymizely. Užívání přípravku Areleptan lze obecně zahájit bezprostředně po ukončení léčby interferonem nebo glatiramer-acetátem. U dimethyl-fumarátu doba vymývání má být dostatečná k tomu, aby došlo k zotavení kompletního krevního obrazu před začátkem léčby přípravkem Areleptan. Vzhledem k dlouhému eliminačnímu poločasu natalizumabu trvá eliminace po ukončení užívání obvykle až 2—3 měsíce. Teriflunomid se také pomalu vylučuje z plazmy. Bez zrychlení eliminačního postupu může clearance teriflunomidu z plazmy trvat několik měsíců až 2 roky. Je doporučeno provést urychlený postup eliminace, jak je popsáno v charakteristikách přípravku teriflunomidu, ale doba vymývání nemá být kratší než 3,5 měsíce. Je nutná opatrnost ohledně možných současných imunitních účinků při přechodu pacientů z natalizumabu nebo teriflunomidu na přípravek Areleptan. Alemtuzumab má hluboké a dlouhodobé imunosupresivní účinky. Vzhledem k tomu, že skutečná doba trvání těchto účinků není známa, zahájení léčby přípravkem Areleptan po alemtuzumabu se nedoporučuje, pokud přínosy takové léčby jednoznačně nepřeváží rizika pro jednotlivého pacienta. Rozhodnutí o dlouhodobé souběžné léčbě kortikosteroidy má být učiněno po pečlivém zvážení. Současné podávání se silnými induktory CYP450 Kombinace fingolimodu se silnými induktory CYP450 má být používána s opatrností. Současné podávání s třezalkou tečkovanou se nedoporučuje (viz bod 4.5 ). Maligní nádory Kožní malignity Bazocelulární karcinom (BCC) a další kožní novotvary, včetně maligního melanomu, spinocelulárního karcinomu, Kaposiho sarkomu a karcinomu Merkelových buněk byly hlášeny u pacientů užívající fingolimod (viz bod 4.8 ). Je vhodná opatrnost ohledně kožních lézí a doporučuje se lékařské vyšetření kůže při zahájení léčby a poté každých 6 až 12 měsíců s ohledem na klinické posouzení. Pokud jsou zjištěny podezřelé léze, pacient má být odeslán k dermatologovi. Vzhledem k tomu, že existuje potenciální riziko vzniku maligních kožních výrůstků, pacienti léčení fingolimodem mají být varováni před vystavením se slunečnímu záření bez ochrany. Tito pacienti nemají dostávat souběžnou fototerapii s UVB-zářením nebo PUVA-fotochemoterapii. Lymfomy V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly zaznamenány případy lymfomu (viz bod 4.8 ). Hlášené případy byly heterogenní povahy, zejména non-Hodgkinův lymfom, včetně B- buněčných a T-buněčných lymfomů. Byly pozorovány případy kožního T-buněčného lymfomu (mycosis fungoides). Byl také pozorován fatální případ B-buněčného lymfomu pozitivního na virus Epstein-Barr (EBV). Pokud existuje podezření na lymfom, léčba by měla být přerušena. Ženy ve fertilním věku Vzhledem k riziku pro plod je fingolimod kontraindikován během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci. Před zahájením léčby musí být ženy ve fertilním věku informovány o tomto riziku pro plod, musí mít negativní těhotenský test a musí používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 2 měsíců po ukončení léčby (viz body 4.3 a 4.6 a informace obsažené v informačním balíčku pro lékaře). Tumefaktivní léze Vzácné případy tumefaktivních lézí spojených s relapsem RS byly hlášeny po uvedení přípravku na trh. V případě závažných relapsů má být provedena MR, aby se vyloučily tumefaktivní léze. Přerušení léčby by měl lékař zvážit případ od případu s přihlédnutím k individuálním přínosům a rizikům. Návrat aktivity onemocnění (rebound) po ukončení léčby fingolimodem Po uvedení přípravku na trh byla vzácně pozorována závažná exacerbace onemocnění u některých pacientů po ukončení užívání fingolimodu. Toto bylo obecně pozorováno do 12 týdnů po ukončení léčby fingolimodem, ale bylo také hlášeno až do 24 týdnů po ukončení léčby fingolimodem. Při zastavení léčby fingolimodem je proto nutná opatrnost. Pokud je považováno za nutné ukončení užívání fingolimodu, měla by být zvážena možnost opětovného výskytu mimořádně vysoké aktivity nemoci a pacienti mají být monitorováni na příslušné známky a příznaky. Případně má být zahájena vhodná léčba podle potřeby (viz „Ukončení léčby“ níže) Ukončení léčby Pokud se rozhodne o ukončení léčby přípravkem Areleptan, je nutný 6týdenní interval bez léčby na základě poločasu, aby se fingolimod odstranil z oběhu (viz bod 5.2 ). Počet lymfocytů se u většiny pacientů postupně vrací do normálního rozmezí během 1—2 měsíců po ukončení léčby (viz bod 5.1 ), i když úplné zotavení může u některých pacientů trvat podstatně déle. Zahájení jiných terapií během tohoto intervalu povede k souběžné expozici fingolimodu. Použití imunosupresiv brzy po ukončení podávání fingolimodu může vést k aditivnímu účinku na imunitní systém, a proto je nutná opatrnost. Opatrnost je rovněž nutná při ukončení léčby fingolimodem z důvodu rizika reboundu (viz „Návrat aktivity onemocnění (rebound) po ukončení léčby fingolimodem“ výše). Pokud je přerušení léčby přípravkem Areleptan považováno za nezbytné, pacienti mají být během této doby monitorováni na příslušné známky možného reboundu. Interference se sérologickým testováním Vzhledem k tomu, že fingolimod redistribucí v sekundárních lymfatických orgánech snižuje počet lymfocytů v krvi, nelze k vyhodnocení stavu podskupiny lymfocytů u pacienta léčeného fingolimodem využít počet lymfocytů v periferní krvi. Laboratorní testy zahrnující použití cirkulujících mononukleárních buněk vyžadují větší objemy krve v důsledku snížení počtu cirkulujících lymfocytů. Pediatrická populace Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů je podobný jako u dospělých, a varování a bezpečnostní opatření pro dospělé se proto vztahují také na pediatrické pacienty. Při předepisování přípravku Areleptan dětským pacientům je třeba vzít v úvahu zejména následující skutečnosti: Při první dávce je třeba dodržovat bezpečnostní opatření (viz výše „Bradyarytmie“). Při přechodu z denní dávky 0,25 mg na denní dávku 0,5 mg se doporučují stejná opatření jako u první dávky. V kontrolované pediatrické studii D2311 byly hlášeny případy epileptických záchvatů, úzkosti, depresivní nálady a deprese s vyšší incidencí u pacientů léčených fingolimodem ve srovnání s pacienty léčenými interferonem beta-1a. U této podskupiny je nutná opatrnost (viz „Pediatrická populace“ v bodě 4.8). U pediatrických pacientů užívajících fingolimod bylo zaznamenáno mírné izolované zvýšení bilirubinu. Doporučuje se, aby pediatričtí pacienti před zahájením léčby přípravkem Areleptan dokončili veškerou imunizaci v souladu se současnými pokyny pro imunizaci (viz výše „Infekce“). U dětí ve věku 10—12 let s tělesnou hmotností do 40 kg nebo ve stádiu Tanner < 2 jsou k dispozici velmi omezené údaje (viz body 4.8 a 5.1 ). U těchto podskupin je nutná opatrnost vzhledem k velmi omezeným znalostem dostupných z klinické studie. Údaje o dlouhodobé bezpečnosti u pediatrické populace nejsou k dispozici.