GUDIVIN 100MG Enterosolventní tableta

Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty, ATC kód: J02AC04. Mechanismus účinku Posakonazol inhibuje enzym lanosterol-14α-demetylázu (CYP51), která katalyzuje nezbytný krok v biosyntéze ergosterolu. Mikrobiologie Posakonazol má in vitro prokázanou účinnost proti následujícím mikroorganismům: druhy rodu Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), druhy rodu Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, a druhy rodu Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologické údaje naznačují, že posakonazol by měl působit proti rodům Rhizomucor, Mucor a Rhizopus, klinické údaje jsou však v současnosti natolik omezené, že není možné posoudit účinnost posakonazolu vůči těmto patogenům. Jsou dostupné následující in vitro údaje, ale jejich klinický význam není znám. V dozorové studii s >3000 klinickými izoláty plísní z let 2010-2018 vykazovalo 90 % hub jiných než Aspergillus následující minimální inhibiční koncentrace (MIC) in vitro: 2 mg/l pro Mucorales spp (n=81); 2 mg/l pro Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65); 0,5 mg/l pro Exophiala dermatiditis (n=15) a 1 mg/l pro Purpureocillium lilacinum (n=21). Rezistence Byly popsány klinické izoláty se sníženou citlivostí k posakonazolu. Hlavní mechanismus rezistence je získaná substituce na cílovém proteinu, CYP51. Epidemiologické hraniční hodnoty (ECOFF) pro druhy Aspergillus Epidemiologické hraniční hodnoty (ECOFF) posakonazolu rozlišující divoké typy od izolátů se získanou rezistencí byly získány metodikou EUCAST: Hodnoty ECOFF získané metodikou EUCAST: Aspergillus flavus: 0,5 mg/l Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l Aspergillus niger: 0,5 mg/l Aspergillus terreus: 0,25 mg/l V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje ke stanovení klinických hraničních hodnot pro druhy rodu Aspergillus. Hodnoty ECOFF nejsou shodné s klinickými hraničními hodnotami. Hraniční hodnoty Hraniční hodnoty MIC stanovené metodikou EUCAST pro posakonazol [citlivé (S); rezistentní (R)]: Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l Candida dubliniensis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l Ke stanovení klinických hraničních hodnot pro další druhy rodu Candida nejsou v současné době dostatečné údaje. Kombinace s ostatními antimykotiky Použití kombinované antimykotické léčby by nemělo snížit účinnost ani posakonazolu, ani jiné léčby; nicméně v současné době neexistují klinické důkazy pro to, že kombinovaná terapie přinese dodatečný prospěch. Klinické zkušenosti Souhrn studie posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet u invazivní aspergilózy Bezpečnost a účinnost posakonazolu při léčbě pacientů s invazivní aspergilózou byla hodnocena ve dvojitě zaslepené kontrolované studii (studie-69) u 575 pacientů s prokázanými, pravděpodobnými nebo možnými invazivními mykotickými infekcemi podle kritérií EORTC/MSG. Pacienti (n=288) byli léčeni posakonazolem ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet podávaným v dávce 300 mg jednou denně (dvakrát denně 1. den). Porovnávaní pacienti (n=287) byli léčeni vorikonazolem podávaným i.v. v dávce 6 mg/kg dvakrát denně 1. den následně dávkou 4 mg/kg dvakrát denně, nebo perorálně dávkou 300 mg dvakrát denně 1. den následně 200 mg dvakrát denně. Medián trvání léčby byl 67 dnů (posakonazol) a 64 dny (vorikonazol). V populaci intent-to-treat (ITT), (všechny subjekty, které dostaly alespoň jednu dávku studovaného léčiva), 288 pacientů dostávalo posakonazol a 287 pacientů dostávalo vorikonazol. Populace úplné analýzy (FAS) je podskupina všech subjektů v populaci ITT, kteří byli nezávislým posouzením klasifikováni jako mající prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózu: 163 subjektů pro posakonazol a 171 subjektů pro vorikonazol. Mortalita ze všech příčin a globální klinická odpověď u těchto dvou populací jsou uvedeny v tabulce 3 a 4, v tomto pořadí. Tabulka 3. Studie 1 léčby invazivní aspergilózy posakonazolem: mortalita ze všech příčin ve 42. dni a 84. dni v populacích ITT a FAS Posakonazol Vorikonazol Populace N n (%) N n (%) Rozdíl* (95% CI) Mortalita u ITT ve 42. dni 288 44 (15,3) 287 59 (20,6) -5,3 %(-11,6; 1,0) Mortalita u ITT v 84. dni 288 81 (28,1) 287 88 (30,7) -2,5 % (-9,9; 4,9) Mortalita u FAS ve 42. dni 163 31 (19,0) 171 32 (18,7) 0,3 % (-8,2; 8,8) Mortalita u FAS v 84. dni 163 56 (34,4) 171 53 (31,0) 3,1 % (-6,9; 13,1) * Upravený léčebný rozdíl na základě metody podle Miettinena a Nurminena stratifikované podle randomizačního faktoru (riziko mortality/nepříznivého výsledku) s použitím Cochran-Mantel-Haenszelovy metody vážení Tabulka 4. Studie 1 léčby invazivní aspergilózy posakonazolem: celková klinická odpověď v 6. a 12. týdnu u FAS populace Posakonazol Vorikonazol Populace N Úspěch (%) N Úspěch (%) Rozdíl* (95% CI) Celková klinická odpověď u FAS v 6. týdnu 163 73 (44,8) 171 78 (45,6) -0,6 (%) (-11,2; 10,1) Celková klinická odpověď u FAS ve 12. týdnu 163 69 (42,3) 171 79 (46,2) -3,4 % (-13,9; 7,1) * Úspěšná celková klinická odpověď byla definována jako přežití s částečnou nebo celkovou odpovědí.Upravený léčebný rozdíl na základě metody podle Miettinena a Nurminena stratifikované podle randomizačního faktoru (riziko mortality/nepříznivého výsledku) s použitím Cochran-Mantel-Haenszelovy metody vážení Souhrn překlenovací studie posakonazolu v tabletách Studie 5615 byla nekomparativní, multicentrickou studií provedenou s cílem vyhodnotit farmakokinetické vlastnosti, bezpečnost a snášenlivost posakonazolu v tabletách. Studie 5615 byla provedena na podobné populaci pacientů, jaká byla předtím studována v pivotním klinickém programu provedeném s posakonazolem v perorální suspenzi. Farmakokinetické a bezpečnostní údaje ze Studie 5615 byly propojeny se stávajícími údaji (včetně údajů o účinnosti) pro perorální suspenzi. Populace subjektů hodnocení zahrnovala: 1) pacienty s AML nebo MDS, kteří v nedávné době dostávali chemoterapii a u nichž se vyvinula výrazná neutropenie nebo u nichž se její vývoj předpokládá nebo 2) pacienty, kteří podstoupili HSCT a kteří dostávali imunosupresivní léčbu k prevenci nebo léčbě GVHD. Byly hodnoceny dvě různé dávkovací skupiny: 200 mg dvakrát denně 1. den, následně 200 mg jednou denně (Část IA) a 300 mg dvakrát denně 1. den, následně 300 mg jednou denně (Část 1B a Část 2). Série farmakokinetických vzorků byly odebrány první den a v ustáleném stavu 8. den u všech subjektů Části 1 a u části subjektů Části 2. Navíc bylo během několika dní během ustáleného stavu před další dávkou odebráno několik farmakokinetických vzorků (Cmin) od větší populace subjektů. Na základě průměrných koncentrací Cmin bylo možno vypočítat predikovanou průměrnou koncentraci (C av ) pro 186 subjektů, který se podávala dávka 300 mg. Farmakokinetická analýza Cav u pacientů zjistila, že 81 % subjektů léčených dávkou 300 mg jednou denně dosáhlo predikované Cav v ustáleném stavu mezi 500 a 2500 ng/ml. Jeden subjekt (< 1 %) měl predikovanou Cav pod 500 ng/ml a 19 % subjektů mělo predikovanou Cav nad 2500 ng/ml. Subjekty dosáhly střední hodnoty predikované Cav v ustáleném stavu 1970 ng/ml. V tabulce 5 se uvádí srovnání expozice (Cav) po podání posakonazolu v tabletách a posakonazolu v perorální suspenzi v terapeutických dávkách u pacientů zobrazené formou analýzy kvartilů. Expozice po podání tablet jsou obecně vyšší než expozice po podání posakonazolu v perorální suspenzi, nicméně se překrývají. Tabulka 5. Analýzy kvartilů Cav u pivotních studií na pacientech s posakonazolem v tabletách a perorální suspenzi Posakonazol v tabletách Posakonazol v perorální suspenzi Profylaxe přiAML a HSCTStudie 5615 Profylaxe přiGVHDStudie 316 Profylaxe při neutropenii Studie 1899 Léčba ‒ invazivní aspergilóza Studie 0041 300 mg jednoudenně (1. den300 mg dvakrát denně)* 200 mg třikrát denně 200 mg třikrát denně 200 mg čtyřikrát denně (hospitalizovaní) pak 400 mgdvakrát denně Kvartil Rozpětí pCav(ng/ml) Rozpětí pCav(ng/ml) Rozpětí pCav(ng/ml) Rozpětí pCav(ng/ml) Q1 442–1223 22–557 90–322 55–277 Q2 1240–1710 557–915 322–490 290–544 Q3 1719–2291 915–1563 490–734 550–861 Q4 2304–9523 1563–3650 734–2200 877–2010 pCav: predikovaná CavCav = průměrná koncentrace měřená v ustáleném stavu*20 pacientů dostávalo 200 mg jednou denně (1. den 200 mg dvakrát denně) Shrnutí studií s posakonazolem v perorální suspenzi Invazivní aspergilóza Účinnost posakonazolu v suspenzi v dávce 800 mg/den v rozdělených dávkách byla hodnocena v nesrovnávací studii záchranné léčby (Studie 0041) u invazivní aspergilózy u pacientů s infekcí refrakterní k amfotericinu B (včetně lipozomálních lékových forem) nebo itrakonazolu nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerovali. Klinické výsledky byly srovnány s externí kontrolní skupinou vytvořenou retrospektivní analýzou zdravotnických záznamů. Externí kontrolní skupina zahrnovala 86 pacientů léčených dostupnou terapií (jak je uvedeno výše) převážně ve stejnou dobu a na stejných místech jako pacienti léčení posakonazolem. Většina těchto případů aspergilózy byla považována za refrakterní k předchozí léčbě jak v posakonazolové skupině (88 %), tak v externí kontrolní skupině (79 %). Jak ukazuje tabulka 6, úspěšná odpověď (celkové nebo částečné vyléčení) byla pozorována na konci léčby u 42 % pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s 26 % v externí skupině. Nicméně nejednalo se o prospektivní randomizovanou kontrolovanou studii, proto je třeba všechna srovnání s externí skupinou vnímat s opatrností. Tabulka 6. Celková účinnost posakonazolu v perorální suspenzi na konci léčby invazivní aspergilózy ve srovnání s externí kontrolní skupinou Posakonazol v perorálnísuspenzi Externí kontrolní skupina Celková odpověď 45/107 (42 %) 22/86 (26 %) Úspěch dle druhu Všechny mykologicky potvrzenéAspergillus spp.1 34/76 (45 %) 19/74 (26 %) A. fumigatus 12/29 (41 %) 12/34 (35 %) A. flavus 10/19 (53 %) 3/16 (19 %) A. terreus 4/14 (29 %) 2/13 (15 %) A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %) 1 Zahrnuje další méně běžné druhy nebo neznámé druhy Druhy rodu Fusarium Jedenáct z 24 pacientů, kteří měli prokázanou nebo předpokládanou fusariózu, bylo úspěšně léčeno posakonazolem v perorální suspenzi v dávce 800 mg/den v rozdělených dávkách po dobu 124 dnů (medián), maximum bylo 212 dnů. Mezi osmnácti pacienty, kteří netolerovali léčbu nebo měli infekce refrakterní k amfotericinu B či itrakonazolu, bylo sedm pacientů označeno jako respondéři. Chromoblastomykóza/Mycetom Devět z 11 pacientů bylo úspěšně léčeno posakonazolem v perorální suspenzi v dávce 800 mg/den v rozdělených dávkách po dobu 268 dní (medián), maximum bylo 377 dní. Pět z těchto pacientů mělo chromoblastomykózu způsobenou Fonsecaea pedrosoi a 4 měli mycetom, většinou způsobený druhy rodu Madurella. Kokcidioidomykóza Jedenáct z 16 pacientů bylo úspěšně léčeno (na konci léčby celkové nebo částečné vymizení známek a příznaků přítomných při zahájení terapie) posakonazolem v perorální suspenzi v dávce 800 mg/den v rozdělených dávkách po dobu 296 dní (medián), maximum bylo 460 dní. Profylaxe invazivních mykotických infekcí (IMI) (Studie 316 a 1899) Dvě randomizované, kontrolované studie preventivního podání byly provedeny u pacientů s vysokým rizikem rozvoje invazivních mykotických infekcí. Studie 316 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie porovnávající posakonazol v perorální suspenzi (200 mg třikrát denně) s flukonazolem ve formě tobolek (400 mg jednou denně) u alogenních příjemců HSCT s reakcí štěpu proti hostiteli (GVHD). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI po 16 týdnech po randomizaci potvrzených prostřednictvím nezávislého, zaslepeného, externího expertního diagnostického procesu. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI během léčebného období (od první dávky do poslední dávky hodnoceného léčivého přípravku + 7 dnů). Většina (377/600, [63 %]) pacientů trpěla na počátku studie 2. nebo 3. stupněm akutní GVHD nebo chronickou extenzivní formou GVHD, (195/600, [32,5 %]). Průměrná doba trvání léčby činila 80 dnů v případě posakonazolu a 77 dnů v případě flukonazolu. Studie 1899 byla randomizovaná, ze strany hodnotitele zaslepená studie porovnávající posakonazol v perorální suspenzi (200 mg třikrát denně) se suspenzí flukonazolu (400 mg jednou denně) nebo s perorálním roztokem itrakonazolu (200 mg dvakrát denně) u pacientů s neutropenií léčených cytotoxickou chemoterapií pro akutní myeloidní leukemii nebo myelodysplastický syndrom. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI v průběhu léčebného období potvrzených prostřednictvím nezávislého, zaslepeného, externího expertního diagnostického procesu. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI 100 dní po randomizaci. Nově diagnostikované případy akutní myeloidní leukemie byly nejčastějším primárním onemocněním (435/602, [72 %]). Průměrná doba trvání léčby činila 29 dní v případě posakonazolu a 25 dní v případě flukonazolu/itrakonazolu. Aspergilóza byla u obou studií preventivního podání nejčastější propuknuvší infekcí. V tabulce 7 a 8 jsou shrnuty výsledky obou studií. Incidence nově propuknuvších aspergilových infekcí byla nižší u pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s pacienty v kontrolní skupině. Tabulka 7. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí. Studie Posakonazol perorálnísuspenze Kontrolní skupina a Hodnota p Podíl (%) pacientů s prokázanou/pravděpodobnou IMI Léčebné období b 1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009 316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038 Pevně stanovené období c 1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316 d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky studovaného léčivého přípravku + 7 dnů; ve Studii 316 se jednalo o období od podání první dávky do podání poslední dávky studovaného léčivého přípravku + 7 dnů. c: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve Studii 316 se jednalo o období od výchozího dne do 111. dne po výchozím dnu. d: Všichni randomizovaní e: Všichni léčení Tabulka 8. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí Studie Posakonazol v perorální suspenzi Kontrolní skupina a Podíl (%) pacientů s prokázanou/pravděpodobnou aspergilózou Léčebné období b 1899d 2/304 (1) 20/298 (7) 316e 3/291 (1) 17/288 (6) Pevně stanovené období c 1899d 4/304 (1) 26/298 (9) 316 d 7/301 (2) 21/299 (7) FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky studovaného léčivého přípravku + 7 dnů; ve Studii 316 se jednalo o období od podání první dávky do podání poslední dávky studovaného léčivého přípravku + 7 dnů. c: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve Studii 316 se jednalo o období od výchozího dne do 111. dne po výchozím dnu. d: Všichni randomizovaní e: Všichni léčení V rámci Studie 1899 byla mortalita (ať už z jakékoliv příčiny) u léčby posakonazolem výrazně nižší (POS 49/304 (16 %) oproti FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048). Na základě Kaplan-Meierova odhadu byla pravděpodobnost přežití do 100. dne po randomizaci výrazně vyšší u pacientů léčených posakonazolem; tento pozitivní efekt na přežití byl prokázán jak v případě, že byly posuzovány všechny příčiny úmrtí (P=0,0354), tak v případě posuzování pouze úmrtí v důsledku IMI (P=0,0209). V rámci studie 316 byla celková mortalita srovnatelná (POS, 25 %; FLU, 28 %); nicméně podíl úmrtí v důsledku IMI byl významně nižší u skupiny POS (4/301) v porovnání se skupinou FLU (12/299; P= 0,0413). Pediatrická populace Ohledně posakonazolu v tabletách jsou u pediatrické populace k dispozici omezené zkušenosti. Tři pacienti ve věku 14-17 let byli v rámci studie léčby invazivní aspergilózy léčeni posakonazolem ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet v dávce 300 mg jednou denně (dvakrát denně 1. den, následně jednou denně). Bezpečnost a účinnost posakonazolu (enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi, koncentrát pro infuzní roztok) byla stanovena u pediatrických pacientů ve věku od 2 let do méně než 18 let. Užívání posakonazolu v těchto věkových skupinách je podloženo záznamy z adekvátních a dobře kontrolovaných studií posakonazolu u dospělých a farmakokinetickými a bezpečnostními údaji z pediatrických studií (viz bod 5.2 ). V pediatrických studiích nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály spojené s používáním posakonazolu u pediatrických pacientů (viz bod 4.8 ).. Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů mladších 2 let nebyla stanovena. K dispozici nejsou žádné údaje. Hodnocení elektrokardiogramů (EKG) Před zahájením a během podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně s jídlem s vysokým obsahem tuku) bylo pořízeno v průběhu 12hodinového intervalu několik záznamů EKG, vždy ve srovnatelnou dobu, u 173 zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví ve věku 18 až 85 let. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v průměrném intervalu QTc (Fridericia) v porovnání s výchozí hodnotou.