MULTAQ 400MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: kardiaka, antiarytmika, třída III, ATC kód: C01BD07.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mechanismus účinku U zvířat v závislosti na použitém modelu brání dronedaron vzniku fibrilace síní nebo znovu nastavuje normální sinusový rytmus. U několika živočišných modelů brání také ventrikulární tachykardii a ventrikulární fibrilaci. Tyto účinky nejpravděpodobněji plynou z elektrofyziologických vlastností dronedaronu, patřících do všech čtyř tříd dle Vaughana-Williamse. Dronedaron jako multikanálový blokátor inhibuje tok draslíku (včetně IK (Ach), IKur, IKr, IKs) a tudíž prodlužuje trvání akčního potenciálu a prodlužuje refrakterní periodu (třída III). Rovněž inhibuje sodíkové kanály (třída Ib) a vápníkové kanály (třída IV). Nekompetitivně antagonizuje adrenergní aktivitu (třída II). Farmakodynamické vlastnosti Na zvířecích modelech dronedaron snižuje srdeční frekvenci. Prodlužuje délku Wenckebachova cyklu a AH-, PQ-, QT- intervaly, bez významného efektu nebo slabého prodloužení QTc intervalů a beze změny v HV- a QRS intervalech. Zvyšuje trvání efektivní refrakterní periody (ERP) síní, atrioventrikulárního uzlu a ERP komor byla mírně prodloužena při minimálním stupni reverzní závislosti na frekvenci. Dronedaron snižuje arteriální krevní tlak a kontraktilitu myokardu (dP/dt max) beze změny ejekční frakce levé komory a snižuje myokardiální spotřebu kyslíku. Dronedaron má v koronárních atrériích (ve vztahu k aktivaci metabolismu oxidu dusnatého) a v periferních artériích vazodilatační vlastnosti. Dronedaron vykazuje nepřímé antiadrenergní účinky a částečný antagonismus k adrenergní stimulaci. Redukuje alfa-adrenergní odpověď krevního tlaku na epinefrin a beta1 a beta2 odpovědi na isoproterenol. Klinická účinnost a bezpečnost Snížení rizika hospitalizace v souvislosti s AF Účinnost dronedaronu z hlediska snížení rizika hospitalizace z důvodu AF u pacientů s AF nebo s AF v anamnéze a s dalšími rizikovými faktory byla demonstrována v multicentrické, mezinárodní, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované klinické studii ATHENA. Pacienti museli mít alespoň jeden rizikový faktor (včetně věku, hypertenze, diabetu, předchozí cerebrovaskulární příhody, průměru levé síně ≥ 50 mm nebo LVEF < 0,40) spolu s AF/AFL a sinusovým rytmem zdokumentovaný během posledních 6 měsíců. Pacienti, kteří dostávali amiodaron během 4 týdnů před randomizací, nebyli do studie zahrnuti. Pacienti mohli mít AF/AFL nebo sinusový rytmus po spontánní konverzi nebo po jakýchkoli intervencích. Čtyři tisíce šest set dvacet osm (4628) pacientů bylo randomizováno a léčeno až maximálně 30 měsíců (medián sledování: 22 měsíců) buď dronedaronem 400 mg dvakrát denně (2301 pacientů) nebo placebem (2327 pacientů), navíc ke konvenční léčbě, která zahrnovala betablokátory (71 %), ACE inhibitory nebo AIIRA (69 %), digitalis (14 %), antagonisty vápníkových kanálů (14 %), statiny (39 %), perorální antikoagulancia (60 %), chronickou protidestičkovou léčbu (6 %) a/nebo diuretika (54 %). Primárním cílovým parametrem studie byla doba do první hospitalizace z kardiovaskulárních příčin nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Věk pacientů se pohyboval v rozmezí 23 až 97 let a 42 % pacientů bylo starších 75 let. Čtyřicet sedm procent (47 %) pacientů byly ženy a většina populace byla kavkazského typu (89 %). Většina pacientů měla hypertenzi (86 %) a strukturální onemocnění srdce (60 %) (zahrnující ischemickou chorobu srdeční v 30 %, městnavé selhání srdce v 30 % a LVEF< 45% v 12 %). Dvacet pět procent (25 %) pacientů mělo na počátku studie (v baseline) AF. Dronedaron snížil ve srovnání s placebem incidenci hospitalizací z kardiovaskulárních příčin nebo úmrtí z jakékoli příčiny o 24,2 % (p <0,0001). Snížení incidence hospitalizací z kardiovaskulárních příčin nebo úmrtí z jakékoli příčiny bylo konzistentní ve všech podskupinách, bez ohledu na výchozí charakteristiky nebo na léčivé přípravky (ACE inhibitory nebo AIIRA, betablokátory, digitalis, statiny, antagonisté vápníku, diuretika) (viz obrázek 1). Obrázek 1. Relativní riziko první hospitalizace z kardiovaskulárních příčin nebo úmrtí z jakékoli příčiny (dronedaron 400 mg dvakrát denně oproti placebu) Určeno na základě Coxova regresního modelu Hodnota P je založena na Coxově regresním modelu a vyjadřuje interakci mezi hodnotou výchozí charakteristiky a léčbou Antagonisté vápníkových kanálů s účinkem tlumícím srdeční frekvenci s omezením na diltiazem, verapamil a bepridil Podobné výsledky byly získány u incidence kardiovaskulárních hospitalizací, kde bylo riziko sníženo o 25,5 % (p <0,0001). Počet úmrtí z jakékoli příčiny během studie byl mezi skupinou léčenou dronedaronem (116/2301) a mezi skupinou na placebu (139/2327) srovnatelný. Udržení sinusového rytmu Ve studiích EURIDIS a ADONIS bylo randomizováno celkem 1237 pacientů s dřívějšími epizodami AF nebo AFL, kteří byli ambulantně léčeni buď dronedaronem 400 mg dvakrát denně (n = 828) nebo jim bylo podáváno placebo (n = 409) navíc ke konvenční terapii (včetně perorálních antikoagulancií, betablokátorů, ACE inhibitorů nebo AIIRA, protidestičkových látek užívaných chronicky, diuretik, statinů, digitalisu a antagonistů vápníkových kanálů). Pacienti měli alespoň jednu AF/AFL epizodu zdokumentovanou na EKG během posledních 3 měsíců, měli sinusový rytmus nejméně jednu hodinu a byli sledováni po dobu 12 měsíců. U pacientů, kteří dostávali amiodaron, bylo vyšetření EKG provedeno přibližně 4 hodiny po prvním podání, aby se ověřila dobrá tolerabilita. Ostatní léčivé přípravky obsahující antiarytmika byly vysazeny alespoň 5 plazmatických poločasů před prvním podáním. Věk pacientů se pohyboval v rozmezí 20 až 88 let, převládala kavkazská populace (97 %) a pacienti mužského pohlaví (69 %). Nejčastějšími komorbiditami byly hypertenze (56,8 %) a strukturální onemocnění srdce (41,5 %) včetně ischemické choroby srdeční (21,8 %). Spojená data ze studií EURIDIS a ADONIS stejně jako obě klinické studie jednotlivě ukázaly, že dronedaron konzistentně oddálil dobu do první rekurence AF/AFL (primární cílový parametr). Ve srovnání s placebem snížil dronedaron během prvních 12 měsíců studie riziko prvního výskytu o 25 % (p = 0,00007). Medián doby od randomizace do prvního znovuobjevení AF/AFL byla ve skupině léčené dronedaronem 116 dní, tj. doba 2,2krát delší než ve skupině na placebu (53 dní). V klinickém hodnocení DIONYSOS byla srovnávána účinnost a bezpečnost dronedaronu (400 mg dvakrát denně) oproti amiodaronu (600 mg denně po dobu 28 dní a poté nadále 200 mg jednou denně) po dobu 6 měsíců. Do studie bylo randomizováno celkem 504 pacientů s dokumentovanou AF, z toho 249 pacientů dostávalo dronedaron, 255 dostávalo amiodaron. Věk pacientů se nacházel v rozmezí od 28 do 90 let, 49 % bylo starších 65 let. Incidence primárního cílového parametru účinnosti, který byl definován jako první opětovný výskyt AF nebo předčasné ukončení účasti ve studii z důvodu intolerance nebo ztráty účinnosti ve 12 měsících, byla 75 % ve skupině léčené dronedaronem a 59 % ve skupině léčené amiodaronem (poměr rizik = 1,59; log-rank hodnota p < 0,0001). Opětovný výskyt AF byl 63,5 % oproti 42 %. Rekurence AF (včetně absence konverze) byly častější ve skupině léčené dronedaronem, zatímco předčasné ukončení účasti ve studii z důvodu intolerance se vyskytlo častěji ve skupině léčené amiodaronem. Incidence hlavního bezpečnostního cílového parametru, který byl definován jako výskyt tyreoidálních, jaterních, plicních, neurologických, kožních, očních nebo gastrointestinálních specifických příhod nebo předčasné ukončení účasti ve studii kvůli jakékoli nežádoucí příhodě poklesla o 20 % ve skupině léčené dronedaronem oproti skupině s amiodaronem (p = 0,129). Toto snížení bylo při srovnání s amiodaronovou skupinou zapříčiněno signifikantně nižším výskytem tyreoidálních a neurologických příhod, tendencí k nižšímu výskytu kožních nebo očních příhod a méně častému předčasnému ukončení účasti ve studii. Ve skupině léčené dronedaronem bylo pozorováno více gastrointestinálních nežádoucích příhod, především šlo o průjem (12,9 % oproti 5,1 %). Pacienti s příznaky selhání srdce v klidu nebo při minimální námaze během předchozího měsíce, nebo kteří byli hospitalizováni kvůli srdečnímu selhání během předchozího měsíce. Studie ANDROMEDA zahrnovala 627 pacientů s dysfunkcí levé komory, kteří byli hospitalizováni s novým výskytem nebo zhoršením srdečního selhání a kteří prodělali alespoň jednu epizodu dušnosti při minimální námaze nebo v klidu (NYHA třída III nebo IV) nebo paroxysmální noční dušnost během jednoho měsíce před zařazením do studie. Věk pacientů se nacházel v rozmezí od 27 do 96 let, 68 % bylo starších 65 let. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zjištěné nerovnováhy počtu úmrtí ve skupině s dronedaronem [n = 25 oproti 12 (placebo), p = 0,027] (viz body 4.3 a 4.4 ). Pacienti s permanentní fibrilací síní Studie PALLAS byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie, která zkoumala klinický přínos léčby dronedaronem 400 mg dvakrát denně a standardní terapie u pacientů s permanentní fibrilací síní a dalšími rizikovými faktory (pacienti s městnavým srdečním selháním ~ 69 %, pacienti s ischemickou chorobou srdeční ~ 41 %, pacienti s prodělanou cévní mozkovou příhodou nebo TIA ~ 27 %; LVEF ≤ 40 % ~ 20,7 % a pacienti ve věku ≥ 75 let s hypertenzí a diabetem ~ 18 %). Studie byla předčasně ukončena po randomizaci 3149 pacientů (placebo = 1577, dronedaron = 1572) kvůli signifikantnímu zvýšení počtu srdečních selhání (placebo = 33, dronedaron = 80, HR = 2,49 (1,66-3,74); cévních mozkových příhod [placebo = 8; dronedaron = 17; HR = 2,14 (0,92-4,96)] a úmrtí z kardiovaskulárních příčin [placebo = 6; dronedaron = 15; HR = 2,53 (0,98-6,53)] (viz body 4.3 a 4.4 ).