NEXPOVIO 20MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX66 Mechanismus účinku Selinexor je reverzibilní kovalentní sloučenina selektivního inhibitoru jaderného exportu (SINE), která specificky blokuje exportin 1 (XPO1).​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ XPO1 je hlavním mediátorem jaderného exportu pro řadu cargo proteinů, včetně tumor supresorových proteinů (TSP), růstových regulátorů a mRNA růst podporujících (onkogenních) proteinů. Inhibice XPO1 selinexorem vede ke značné akumulaci TSP v jádru, zástavě buněčného cyklu, snížení několika onkoproteinů, jako jsou c-Myc a cyklin D1, a apoptóze nádorových buněk. Kombinace selinexoru a dexamethasonu a/nebo bortezomibu prokázala synergické cytotoxické účinky u mnohočetného myelomu in vitro a zvýšenou protinádorovou aktivitu u myších modelů s xenoimplantátem mnohočetného myelomu in vivo, včetně těch, které jsou odolné vůči inhibitorům proteazomu. Elektrofyziologické vyšetření srdce Účinek opakovaného podávání selinexoru v dávce až 175 mg dvakrát týdně na QTc interval byl hodnocen u pacientů se silně předléčenými hematologickými malignitami. Selinexor při terapeutické hladině dávek neměl žádný velký účinek (tj. ne více než 20 ms) na QTc interval. Klinická účinnost a bezpečnost Selinexor v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem (SVd) v léčbě pacientů s mnohočetným myelomem Účinnost a bezpečnost selinexoru v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem byly hodnoceny ve studii KCP-330-023 (BOSTON), globální randomizované otevřené aktivně kontrolované studii fáze 3 u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří dostali alespoň jednu předchozí terapii. Ve studii BOSTON se požadovalo, aby pacienti měli měřitelný myelom podle kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro myelomy (International Myeloma Working Group, IMWG) s dokumentovaným důkazem progresivního onemocnění během jejich posledního režimu léčby nebo po něm, kteří již dříve byli léčeni jedním až třemi různými režimy pro mnohočetný myelom. U pacientů, kteří dříve dostávali inhibitory proteazomu (samotné nebo jako součást kombinované léčby), bylo požadováno, aby vykazovali alespoň částečnou odpověď na léčbu a alespoň 6měsíční interval od poslední léčby inhibitorem proteazomu, aniž by u nich byl v minulosti vysazen bortezomib v důsledku toxicity 3. nebo vyššího stupně. Pacienti museli mít skóre statusu výkonnosti podle ECOG ≤ 2, adekvátní jaterní, renální a hematopoetickou funkci. Pacienti se systémovou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců, aktivním myelomem centrálního nervového systému, periferní neuropatií 2. nebo vyššího stupně či bolestivou neuropatií 2. nebo vyššího stupně, plazmocelulární leukemií nebo syndromem vyznačujícím se kombinací mnohočetného myelomu s polyneuropatií, organomegalií, endokrinopatií, monoklonální gamapatií nebo kožními změnami (POEMS) byli z účasti ve studii vyloučeni. Studie porovnávala léčbu selinexorem v dávce 100 mg užívané jednou týdně (podávané perorálně 1. den každého týdne) v kombinaci s dexamethasonem v dávce 20 mg užívané dvakrát týdně (podávané perorálně 1. a 2. den každého týdne) a bortezomibem v dávce 1,3 mg/m 2 podávané jednou týdně (podávané subkutánně 1. den 1.–4. týdne s přerušením v 5. týdnu) [rameno SVd] oproti léčbě bortezomibem v dávce 1,3 mg/m 2 užívané dvakrát týdně (podávané subkutánně 1., 4., 8. a 11. den) s nízkodávkovým dexamethasonem v dávce 20 mg užívané dvakrát týdně (podávané perorálně 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den) standardního 21denního cyklu po dobu prvních 8 cyklů, následované subkutánním podáváním bortezomibu v dávce 1,3 mg/m 2 jednou týdně (podávané subkutánně 1. den 1.–4. týdne s přerušením v 5. týdnu) s nízkodávkovým dexamethasonem v dávce 20 mg užívané dvakrát týdně (podávané perorálně 1. a 2. den každého týdne) pro ≥ 9. cyklus [rameno Vd]. Léčba pokračovala v obou ramenech do progrese onemocnění, smrti nebo nepřijatelné toxicity. Po potvrzeném progresivním onemocnění (PD) mohli pacienti v kontrolním rameni (Vd) přejít k léčbě založené na selinexoru ve formě týdenního SVd (režim BOSTON) nebo ve formě týdenního Sd (selinexoru v dávce 100 mg užívané jednou týdně (1. den každého týdne) a nízkodávkového dexamethasonu v dávce 20 mg užívané dvakrát týdně (1. a 2. den každého týdne)). Celkem 402 pacientů bylo randomizováno: 195 do ramene SVd a 207 do ramene Vd. Parametry pacientů a onemocnění k výchozímu stavu jsou popsány v tabulce 5. Tabulka 5: Demografické údaje a parametry onemocnění pacientů s relabujícím refrakterním mnohočetným myelomem ve studii BOSTON (n = 402) Parametry SVd (n = 195) Vd (n = 207) Medián od diagnózy do randomizace, roky (rozsah) 3,81 (0,4; 23,0) 3,59 (0,4; 22,0) Doba od konce poslední předchozí terapie, medián (rozsah) 48 týdnů (1; 1 088) 42 týdnů (2; 405) Počet předchozích režimů léčby, medián (rozsah) 1,7 (1; 3) 1,7 (1; 3) Počet předchozích terapií (%) 1 51 % 48 % 2 33 % 31 % 3 16 % 21 % Věk, medián (rozsah) 66 let (40; 87) 67 let (38; 90) Pacienti ve věku < 65 let, n (%) 86 (44) 75 (36) Pacienti ve věku 65–74 let, n (%) 75 (39) 85 (41) 34 (17) 47 (23) Pacienti ve věku ≥ 75 let, n (%) Muži: ženy, n (%) 115 (59) : 80 (41) 115 (56) : 92 (44) Typ předchozí terapie, n (%) Transplantace kmenových buněk 76 (39) 63 (30) Lenalidomid v jakékoli kombinaci 77 (39) 77 (37) Pomalidomid v jakékoli kombinaci 11 (6) 7 (3) Bortezomib v jakékoli kombinaci 134 (69) 145 (70) Karfilzomib v jakékoli kombinaci 20 (10) 21 (10) Jakýkoli inhibitor proteazomu v jakékoli kombinaci 148 (76) 159 (77) Daratumumab v jakékoli kombinaci 11 (6) 6 (3) Revidovaný mezinárodní systém stagingu ve výchozím stavu, n (%) I 56 (29) 52 (25) II 117 (60) 125 (60) III 12 (6) 16 (8) Není známo 10 (5) 14 (7) Vysoce riziková cytogenetika a , n (%) 97 (50) 95 (46) Status výkonnosti podle ECOG: 0 až 1, n (%) 175 (90) 191 (92) a Zahrnuje cokoli z del (17p)/p53, t (14;16), t (4;14), 1q21. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (progression free survival, PFS) dle hodnocení nezávislou revizní komisí (Independent Review Committee, IRC) na základě jednotných kritérií odpovědi podle Mezinárodní pracovní skupiny pro myelomy (International Myeloma Working Group, IMWG) u mnohočetného myelomu. Na základě předem plánované průběžné analýzy PFS, kde byla překročena hranice PFS (medián doby sledování 15,1 měsíce); studie BOSTON prokázala statisticky významné zlepšení PFS v rameni SVd oproti rameni Vd; poměr rizika (HR) = 0,70 (95% CI: 0,53–0,93; p = 0,0075), medián PFS 13,9 měsíce (95% CI: 11,7, nebylo dosaženo) a 9,5 měsíce (95% CI: 8,1; 10,8) v rameni SVd, resp. Vd. Došlo ke statisticky významnému zlepšení celkové míry odpovědi (overall response rate, ORR): 76,4 % v rameni SVd oproti 62,3 % v rameni Vd, p = 0,0012. ≥ velmi dobrá míra částečné odpovědi (≥ míra VGPR zahrnuje striktní kompletní odpověď [sCR], kompletní odpověď [CR] a VGPR) byla 44,6 % v rameni SVd oproti 32,4 % v rameni Vd. Medián doby do odpovědi byl 1,4 měsíce u pacientů léčených SVd a 1,6 měsíce u pacientů léčených Vd. Medián doby trvání odpovědi (duration of response, DoR) mezi pacienty vykazujícími odpověď byl 20,3 měsíce u pacientů léčených SVd a 12,9 měsíce u pacientů léčených Vd. V době předem plánované průběžné analýzy PFS se vyskytlo 109 příhod celkového přežití (overall survival, OS); došlo k 47 úmrtím v rameni SVd a k 62 úmrtím v rameni Vd (HR = 0,84 [95% CI: 0,57; 1.23]). Medián OS nebyl dosažen u ramene SVd a byl 25 měsíců u ramene Vd. Při aktualizované deskriptivní analýze s mediánem doby sledování 22,1 měsíce byly výsledky konzistentní s primární analýzou. Výsledky účinnosti jsou znázorněny v tabulce 6 a na obrázku 1. Tabulka 6: Výsledky účinnosti hodnocené nezávislou revizní komisí ve studii BOSTON (medián doby sledování 22,1 měsíce) SVd (n = 195) Vd(n = 207) Přežití bez progrese (PFS) a 0,71 (0,54; 0,93) Poměr rizik (95% CI) Medián PFS v měsících (95% CI) 13,2 (11,7; 23,4) 9,5 (8,1; 10,8) Celková míra odpovědi (ORR) b , n (%) 150 (76,9) 131 (63,3) 95% CI (70,4; 82,6) (56,3; 69,9) sCR 19 (10) 13 (6) CR 14 (7) 9 (4) VGPR 54 (28) 45 (22) PR 63 (32) 64 (31) Doba do odpovědi, měsíce (95% CI) 1,4 (1,4; 1,5) 1,6 (1,5; 2,1) Medián doby trvání odpovědi, měsíce (95% CI) c 17,3 (12,6; 26,3) 12,9 (9,3; 15,8) Celkově přežití (OS, median follow-up 28,7 měsíce) a Počet příhod, n (%) 68 (35) 80 (39) Medián OS, měsíce (95% CI) 36,7 (30,2; nebylo dosaženo) 32,8 (27,8; nebylo dosaženo) Poměr rizik (95% CI) 0,88 (0,63; 1,22) SVd = selinexor-bortezomib-dexamethason, Vd = bortezomib-dexamethason, sCR= striktní kompletní odpověď, CR = kompletní odpověď, VGPR = velmi dobrá částečná odpověď, PR = částečná odpověď * Hlášené výsledky účinnosti odpovídají deskriptivní analýze založené na datech k 15. únoru 2021. a Poměr rizik je založen na stratifikovaném Coxově proporcionálním regresním modelu rizika, p- hodnota je založena na stratifikovaném log-rank testu. b Zahrnuje sCR + CR + VGPR + PR, p-hodnota je založena na testu Cochran-Mantel-Haenszela. c Zahrnuje pacienty s odpovědí, kteří dosáhli PR nebo lepší. 1,00 0,75 SVd Vd 0,50 0,25 0,00 Počet subjektů vystavených riziku Rameno SVd Rameno Vd Doba (měsíce) Poměr rizik pro SVd vs. Vd: 0,71 (95% CI: 0,54; 0,93) p-hodnota: 0,0064 Pravděpodobnost přežití bez progrese Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka PFS ve studii BOSTON (medián doby sledování 22,1 měsíce) Periferní neuropatie ≥ 2. stupně, předem specifikovaný klíčový sekundární cílový parametr, byla nižší v rameni SVd (21 %) oproti rameni Vd (34 %); poměr šancí 0,50 [95% CI: 0,32; 0,79, p = 0,0013], z důvodu nižší dávky bortezomibu v rameni SVd. Selinexor v kombinaci s dexamethasonem (Sd) v léčbě pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem Multicentrická, jednoramenná, otevřená studie KPC-330-012 (STORM) fáze 2 zahrnovala pacienty s relabujícím a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem (RRMM). Pacienti ve studii STORM Part 2 museli mít měřitelné onemocnění podle IMWG, dříve dostali tři nebo více režimů k léčbě myelomu, včetně ankylačního agens, glukokortikoidů, bortezomibu, karfilzomibu, lenalidomidu, pomalidomidu a monoklonální protilátky proti CD38, jejich myelom byl zdokumentován jako refrakterní vůči glukokortikoidům, inhibitoru proteazomu, imunomodulačním agens, monoklonální protilátce proti CD38 a poslední linii terapie. Pacienti museli mít skóre statusu výkonnosti podle ECOG ≤ 2, adekvátní jaterní, renální a hematopoetickou funkci. Vylučujícími kritérii byly systémová amyloidóza s produkcí lehkých řetězců, aktivní myelom centrálního nervového systému, periferní neuropatie 3. nebo vyššího stupně nebo bolestivá neuropatie 2. nebo vyššího stupně. Pacienti byli léčeni 80 mg selinexoru v kombinaci s 20 mg dexamethasonu 1. a 3. den každý týden. Léčba pokračovala do progrese onemocnění, smrti nebo nepřijatelné toxicity. Z pacientů zařazených do studie STORM Part 2 (n = 123) mělo osmdesát tři (83) pacientů RRMM, který byl refrakterní vůči dvěma inhibitorům proteazomu (bortezomib, karfilzomib), dvěma imunomodulátorům (lenalidomid, pomalidomid) a monoklonální protilátce proti CD38 (daratumumab). Medián doby trvání léčby selinexorem u těchto 83 pacientů byl 9 týdnů (rozsah: 1 až 61 týdnů). Medián celkové podané dávky selinexoru byl 880 mg (rozsah: 160 až 6 220 mg) s mediánem dávky podané za týden 105 mg (rozsah: 22 až 180 mg). Údaje uvedené níže jsou získané od 83 pacientů, jejichž onemocnění bylo refrakterní vůči bortezomibu (B), karfilzomibu (K), lenalidomidu (L), pomalidomidu (P) a daratumumabu (D) (pětinásobně refrakterní). Tabulka 7 uvádí parametry onemocnění a předchozí léčby pacientů. Tabulka 7: Demografické údaje a parametry onemocnění pacientů s relabujícím refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli léčeni 80 mg selinexoru a 20 mg dexamethasonu užívanými dvakrát týdně (n = 83) Parametry Medián od diagnózy do zahájení hodnocené léčby, roky (rozsah) 7 let (1; 23) Počet předchozích režimů léčby, medián (rozsah) 8 (4, 18) Věk, medián (rozsah) 65 let (40; 86) Pacienti ve věku < 65 let, n (%) 40 (48) Pacienti ve věku 65–74 let, n (%) 31 (37) Pacienti ve věku ≥ 75 let, n (%) 12 (15) Muži: ženy, n (%) 51 mužů (61): 32 žen (39) Refrakterní stav vůči specifickým léčebným kombinacím, n (%) Pětinásobně refrakterní (BKLPD) 83 (100) Daratumumab v jakékoli kombinaci 57 (69) Daratumumab jako samostatný agens 26 (31) Předchozí transplantace kmenových buněk 1 , n (%)≥ 2 transplantace 67 (81)23 (28) Předchozí léčba pomocí CAR T-lymfocytů, n (%) 2 (2,4) Revidovaný integrovaný systém stagingu ve výchozím stavu, n (%) I 10 (12) II 56 (68) III 17 (21)) Vysoce riziková cytogenetika, n (%)(zahrnuje cokoli z del(17p)/p53, t(14; 16), t(4; 14) nebo 1q21) 47 (57) Status výkonnosti podle ECOG: 0 až 1, n (%) 74 (89) 1 Jeden pacient měl alogenní transplantaci kmenových buněk. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla celková míra odpovědi (overall response rate, ORR) dle hodnocení nezávislou revizní komisí na základě jednotných kritérií odpovědi podle IMWG u mnohočetného myelomu. Odpovědi byly hodnoceny měsíčně a podle doporučených postupů IMWG. Tabulka 8 uvádí přehled výsledků účinnosti. Tabulka 8: Výsledky účinnosti: hodnocené nezávislou revizní komisí (STORM, pacienti s relabujícím refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli léčeni 80 mg selinexoru a 20 mg dexamethasonu užívanými dvakrát týdně) Cílový parametr účinnosti: NEXPOVIO 80 mg+ dexamethason 20 mg n = 83 Celková míra odpovědi (ORR), n (%) (zahrnuje sCR + VGPR + PR) 1 21 (25,3) 95 % interval spolehlivosti 16,4; 36 sCR, MRD negativní, n (%) 1 (1,2) CR, n (%) 0 (0) VGPR, n (%) 4 (4,8) PR, n (%) 16 (19,3) Minimální odpověď (MR), n (%) 10 (12,0) Stabilní onemocnění (SD), n (%) 32 (38,6) Progresivní onemocnění (PD) / nehodnotitelné (NE), n (%) 20 (24,1) Medián doby do první odpovědi (týdny) (rozsah: 1 až 10 týdnů) 3,9 Medián doby trvání odpovědi (DOR) v měsících (95 % interval spolehlivosti) 3,8 (2,3; 10,8) 1sCR = striktní kompletní odpověď, CR = kompletní odpověď, VGPR = velmi dobrá částečná odpověď, PR = částečná response Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se selinexorem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě RRMM (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).