ABRAXANE 5MG/ML Prášek pro infuzní disperzi

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, rostlinné alkaloidy a jiná přírodní léčiva, taxany, ATC kód: L01CD01 Mechanismus účinku Paklitaxel je antimikrotubulová látka, která podporuje shlukování mikrotubulů z tubulinových dimerů a stabilizuje mikrotubuly tím, že brání depolymerizaci.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Tato stabilita vede k inhibici normální dynamické reorganizace mikrotubulové sítě, která je nezbytná pro vitální interfázové a mitotické buněčné funkce. Paklitaxel navíc indukuje abnormální svazky mikrotubulů v průběhu celého buněčného cyklu a četné hvězdice mikrotubulů během mitózy. Abraxane obsahuje nanočástice o velikosti přibližně 130 nm, složené z lidského sérového albuminu a paklitaxelu, ve kterých je paklitaxel přítomen v nekrystalické, tj. amorfní formě. Po intravenózním podání dochází k rozpadu nanočástic na rozpustné komplexy paklitaxelu vázaného na albumin o velikosti přibližně 10 nm. O albuminu je známo, že zprostředkovává endotelovou transcytózu složek plasmy kaveolami, a studie in vitro prokázaly, že přítomnost albuminu v přípravku Abraxane zvyšuje transport paklitaxelu skrz endotelové buňky. Předpokládá se, že tento zvýšený kaveolární transport skrze endotel je zprostředkován receptorem albuminu gp-60 a že v oblasti tumoru je zvýšená akumulace paklitaxelu zprostředkována proteinem SPARC (Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine), který váže albumin. Klinická účinnost a bezpečnost Karcinom prsu Pro podporu využití přípravku Abraxane při metastazujícím karcinomu prsu jsou k dispozici údaje ze skupiny 106 nemocných, nashromážděné ze dvou otevřených studií s jednou léčebnou větví, a ze skupiny 454 nemocných léčených v randomizované srovnávací studii fáze III. Tyto informace jsou uvedeny níže. Otevřené studie s jednou léčebnou větví V jedné studii byl Abraxane podáván ve formě 30minutové infuze v dávce 175 mg/m 2 43 pacientům s metastazujícím karcinomem prsu. Druhá studie používala dávku 300 mg/m 2 ve formě 30minutové infuze podávané 63 nemocným s metastazujícím karcinomem prsu. Pacienti byli léčeni bez předchozí léčby steroidy nebo plánované podpory G-CSF. Cykly byly aplikovány v třítýdenních intervalech. Léčebná odpověď u všech nemocných činila 39,5 % (95% CI: 24,9 % – 54,2 %) a 47,6 % (95% CI: 35,3 % – 60,0 %). Medián doby do progrese onemocnění byl 5,3 měsíce (175 mg/m 2 ; 95% CI: 4,6– 6,2 měsíce) a 6,1 měsíce (300 mg/m 2 ; 95% CI: 4,2–9,8 měsíce). Randomizovaná srovnávací studie Tato multicentrická studie probíhala u nemocných s metastazujícím karcinomem prsu, léčených každé 3 týdny monoterapií paklitaxelem. Paklitaxel byl podáván v rozpustné formě v dávce 175 mg/m 2 jako tříhodinová infuze s premedikací pro prevenci hypersenzitivity (n = 225), nebo jako přípravek Abraxane v dávce 260 mg/m 2 podávaný jako 30minutová infuze bez premedikace (n = 229). Šedesát čtyři procent nemocných mělo při zařazení do studie zhoršený stav klinické kondice (ECOG 1 nebo 2); 79 % mělo viscerální metastázy a 76 % mělo metastázy na více než 3 místech. Čtrnáct procent nemocných neprodělalo dřívější chemoterapii; 27 % prodělalo chemoterapii pouze jako adjuvantní léčbu, 40 % pouze pro metastazující onemocnění a 19 % pro metastazující onemocnění i jako adjuvantní léčbu. Padesát devět procent nemocných dostávalo hodnocený léčivý přípravek jako terapii druhé nebo vyšší než druhé linie. Sedmdesát sedm procent nemocných bylo dříve vystaveno působení antracyklinů. Výsledky celkového podílu léčebné odpovědi a doby do progrese onemocnění, přežití bez progrese a přežití v závislosti na tom, zda šlo o terapii vyšší než první linie, jsou uvedeny níže. Tabulka 8: Výsledky celkové léčebné odpovědi, mediánu doby do progrese choroby a přežití bez progrese podle hodnocení výzkumného pracovníka Parametry účinnosti Abraxane(260 mg/m 2 ) Paklitaxel v rozpustné formě (175 mg/m 2 ) p-hodnota Podíl léčebné odpovědi [95% CI] (%) > Terapie první linie 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) 0,006 a *Medián doby do progrese onemocnění [95% CI] (týdny) > Terapie první linie 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) 0,011 b *Medián přežití bez progrese onemocnění [95% CI] (týdny) > Terapie první linie 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) 0,010 b *Přežití [95% CI] (týdny) > Terapie první linie 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) 46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) 0,020 b *Tyto údaje jsou založeny na zprávě o klinické studii: CA012-0, dodatek z 23. března 2005 a Chí-kvadrát test b Log-rank test U 229 pacientů léčených přípravkem Abraxane v randomizovaném kontrolovaném klinickém hodnocení byla posuzována bezpečnost. Neurotoxicita paklitaxelu byla posuzována na základě zlepšení o jeden stupeň kdykoli během léčby u pacientů se 3. stupněm periferní neuropatie. V důsledku kumulativní toxicity přípravku Abraxane nebyl hodnocen přirozený průběh periferní neuropatie a návrat k počátečnímu stavu po více než 6 cyklech léčby a zůstává neznámý. Karcinom pankreatu Byla provedena multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, otevřená studie s 861 pacienty ke srovnání léčby přípravkem Abraxane / gemcitabinem a monoterapie gemcitabinem jako léčby první linie u pacientů s metastazujícím karcinomem pankreatu. Přípravek Abraxane byl podáván pacientům (n = 431) nitrožilní infuzí po dobu 30–40 minut v dávce 125 mg/m 2 , potom následovalo podání gemcitabinu nitrožilní infuzí po dobu 30–40 minut v dávce 1 000 mg/m 2 . Oba léky se podávaly 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu. Ve srovnávací léčebné větvi byl gemcitabin v monoterapii podáván pacientům (n = 430) podle doporučeného dávkování a režimu. Léčba se prováděla do progrese onemocnění nebo do rozvoje nepřijatelné toxicity. Ze 431 pacientů s karcinomem pankreatu, kteří byli randomizováni do větve s přípravkem Abraxane v kombinaci s gemcitabinem, byla většina (93 %) běloši, 4 % byli černoši a 2 % byli Asiaté. 16 % mělo stav výkonnosti podle Karnofského (Karnofsky performance status, KPS) 100; 42 % mělo KPS 90; 35 % mělo KPS 80; 7 % mělo KPS 70 a < 1 % pacientů mělo KPS nižší než 70. Pacienti s vysokým kardiovaskulárním rizikem, anamnézou periferního arteriálního onemocnění a/nebo poruch pojivové tkáně a/nebo intersticiální plicní nemoci byli ze studie vyřazeni. Medián doby léčby pacientů byl 3,9 měsíců ve větvi s přípravkem Abraxane / gemcitabin a 2,8 měsíců ve větvi s gemcitabinem. 32 % pacientů ve větvi s přípravkem Abraxane/gemcitabin bylo léčeno 6 nebo více měsíců oproti 15 % pacientů ve větvi s gemcitabinem. V léčené populaci byl medián relativní intenzity dávky gemcitabinu 75 % ve větvi s přípravkem Abraxane / gemcitabin a 85 % ve větvi s gemcitabinem. Medián relativní intenzity dávky přípravku Abraxane byl 81 %. Vyšší medián kumulativní dávky gemcitabinu byl zjištěn ve větvi s přípravkem Abraxane / gemcitabin (11 400 mg/m 2 ) ve srovnání s větví s gemcitabinem (9 000 mg/m 2 ). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (overall survival, OS). Klíčovými sekundárními cílovými parametry bylo přežití bez progrese (progression-free survival, PFS) a celkový výskyt odpovědi (overall response rate, ORR); oba sekundární cílové parametry byly posouzeny nezávislým, centrálním, zaslepeným radiologickým hodnocením za použití kritérií RECIST (verze 1.0). Tabulka 9: Výsledky účinnosti z randomizované studie u pacientů s karcinomem pankreatu (populace intent-to-treat) Abraxane (125 mg/m 2 ) / gemcitabin (n = 431) Gemcitabin (n = 430) Celkové přežití Počet úmrtí (%) 333 (77) 359 (83) Medián celkového přežití, měsíce (95% CI) 8,5 (7,89; 9,53) 6,7 (6,01; 7,23) HR A+G/G (95% CI) a 0,72 (0,617; 0,835) p-hodnota b < 0,0001 Míra přežití % (95% CI) v 1. roce 35 % (29,7; 39,5) 22 % (18,1; 26,7) ve 2. roce 9 % (6,2; 13,1) 4 % (2,3; 7,2) 75. percentil celkového přežití (měsíce) 14,8 11,4 Přežití bez progrese Úmrtí nebo progrese, n (%) 277 (64) 265 (62) Medián přežití bez progrese, měsíce (95% CI) 5,5 (4,47; 5,95) 3,7 (3,61; 4,04) HR A+G/G (95% CI) a 0,69 (0,581; 0,821) p-hodnota b < 0,0001 Celkový výskyt odpovědi Potvrzená úplná nebo částečná celková odpověď, n (%) 99 (23) 31 (7) Abraxane (125 mg/m 2 ) / gemcitabin (n = 431) Gemcitabin (n = 430) 95% CI 19,1; 27,2 5,0; 10,1 p A+G /p G (95% CI) 3,19 (2,178; 4,662) p-hodnota (chí-kvadrát test) < 0,0001 CI = interval spolehlivosti, HRA+G/G = poměr rizik přípravku Abraxane + gemcitabinu / gemcitabinu, pA+G/pG = poměr míry odpovědi u přípravku Abraxane + gemcitabinu / gemcitabinu a stratifikovaný Coxův model proporcionálních rizik b stratifikovaný log-rank test, stratifikovaný podle geografických regionů (severní Amerika nebo další), KPS (70 až 80 versus 90 až 100) a přítomnost metastáz v játrech (ano nebo ne). Bylo zjištěno statisticky významné zlepšení OS u pacientů léčených přípravkem Abraxane / gemcitabin oproti samotnému gemcitabinu s 1,8měsíčním zvýšením mediánu OS, 28% celkovým snížením rizika náhlé smrti, 59% zlepšení v 1roční míře přežití a 125% zlepšení ve 2leté míře přežití. 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití (populace intent-to-treat) Podíl přežití ABRAXANE+gemcitabin Gemcitabin (Riziková populace) ABX/GEM GEM: Čas (měsíce) Léčebné účinky na OS favorizovaly větev s přípravkem Abraxane / gemcitabin napříč většinou dříve specifikovaných podskupin (zahrnujících pohlaví, KPS, geografický region, primární lokalizaci karcinomu pankreatu, rozsah nádoru (stage) při diagnóze, přítomnost metastáz v játrech, přítomnost peritoneální karcinomatózy, provedenou Whippleovu operaci, přítomnost biliárního stentu na začátku léčby, přítomnost metastáz v plicích a počet míst metastáz). U pacientů ve věku ≥ 75 let byl ve větvi s přípravkem Abraxane / gemcitabin a ve větvi s gemcitabinem poměr rizik přežití 1,08 (95% CI 0,653; 1,797). U pacientů s normálními hladinami CA 19-9 na začátku léčby byl poměr rizik přežití 1,07 (95% CI 0,692; 1,661). U pacientů léčených přípravkem Abraxane / gemcitabin bylo zaznamenáno statisticky významné zlepšení PFS oproti pacientům léčeným samotným gemcitabinem, a to zvýšení mediánu PFS o 1,8 měsíců. Nemalobuněčný karcinom plic U 1 052 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic stupně IIIB/IV, kteří do té doby neabsolvovali chemoterapii, byla provedena multicentrická, randomizovaná, otevřená studie. Ve studii se porovnával přípravek Abraxane v kombinaci s karboplatinou oproti paklitaxelu v rozpustné formě v kombinaci s karboplatinou jako léčba první linie u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic. Přes 99 % pacientů mělo stav klinické kondice ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 nebo 1. Pacienti s dříve existující neuropatií ≥ 2. stupně nebo se závažnými zdravotními rizikovými faktory, týkajícími se jakéhokoli hlavního orgánového systému, byli vyloučeni. Přípravek Abraxane byl podáván pacientům (n = 521) nitrožilní infuzí po dobu 30 minut v dávce 100 mg/m 2 1., 8. a 15. den každého 21denního cyklu bez jakékoli premedikace steroidy a bez profylaxe faktorem stimulujícím kolonie granulocytů. Karboplatina v dávce AUC = 6 mg•min/ml byla podávána nitrožilně pouze 1. den každého 21denního cyklu, přičemž podávání bylo zahájeno ihned po dokončení podání přípravku Abraxane. Paklitaxel v rozpustné formě byl podáván pacientům (n = 531) v dávce 200 mg/m 2 nitrožilní infuzí po dobu 3 hodin se standardní premedikací, ihned následovalo nitrožilní podání karboplatiny v dávce AUC = 6 mg•min/ml. Každý lék byl podán 1. den každého 21denního cyklu. V obou větvích studie byla léčba poskytována, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo rozvoji nepřijatelné toxicity. Medián počtu léčebných cyklů u pacientů v obou větvích studie byl 6. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl celkový výskyt odpovědi, definovaný jako procento pacientů, u kterých bylo dosaženo objektivně potvrzené úplné odpovědi nebo částečné odpovědi, založená na nezávislém, centrálním, zaslepeném, radiologickém hodnocení programem RECIST (verzí 1.0). U pacientů ve větvi s přípravkem Abraxane / karboplatinou byl zaznamenán významně vyšší celkový výskyt odpovědi ve srovnání s pacienty v kontrolní větvi: 33 % versus 25 %, p = 0,005 (tabulka 10). Byl nalezen významný rozdíl v celkové míře odpovědi u větve s přípravkem Abraxane / karboplatinou v porovnání s kontrolní větví u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic skvamózní histologie (n = 450, 41 % vs. 24 %, p < 0,001), tento rozdíl se však neprojevil jako rozdíl v kategorii PFS ani OS. V rámci léčebných skupin nebyl rozdíl v ORR u pacientů s neskvamózní histologií (N = 602, 26 % vs 25 %, p = 0,808). Tabulka 10: Celkový výskyt odpovědi v randomizované studii nemalobuněčného karcinomu plic (populace intent-to-treat) Parametr účinnosti Přípravek Abraxane(100 mg/m 2 /týden)+ karboplatina (n = 521) Paklitaxel v rozpustné formě(200 mg/m 2 každé3 týdny)+ karboplatina (n = 531) Celkový výskyt odpovědi (nezávislé hodnocení) Potvrzená úplná nebo částečná celková odpověď, n (%) 170 (33 %) 132 (25 %) 95% CI (%) 28,6; 36,7 21,2; 28,5 p A /p T (95,1% CI) 1,313 (1,082; 1,593) p-hodnota a 0,005 CI = interval spolehlivosti; HRA/T = poměr rizik přípravku Abraxane / karboplatiny a paklitaxelu v rozpustné formě / karboplatiny; pA/pT = poměr míry odpovědi přípravku Abraxane / karboplatiny a paklitaxelu v rozpustné formě / karboplatiny a p-hodnota vychází z chí-kvadrát testu. Mezi oběma léčebnými větvemi nebyl nalezen statisticky významný rozdíl v přežití bez progrese (zaslepeným hodnocením radiologa) a celkovém přežití. Analýza non-inferiority byla provedena pro PFS a OS s předem stanovenou hranicí non-inferiority 15 %. Kritérium pro non-inferioritu bylo splněno u PFS i OS s horní hranicí 95% intervalu spolehlivosti pro související poměry rizik s hodnotami nižšími než 1,176 (tabulka 11). Tabulka 11: Analýzy non-inferiority týkající se přežití bez progrese a celkového přežití v randomizované studii nemalobuněčného karcinomu (populace intent-to-treat) Parametr účinnosti Přípravek Abraxane(100 mg/m 2 /týden)+ karboplatina (n = 521) Paklitaxel v rozpustné formě(200 mg/m 2 každé3 týdny)+ karboplatina (n = 531) Přežití bez progrese a (nezávislé hodnocení) Úmrtí nebo progrese, n (%) 429 (82 %) 442 (83 %) Medián PFS (95% CI) (měsíce) 6,8 (5,7; 7,7) 6,5 (5,7; 6,9) HR A/T (95% CI) 0,949 (0,830; 1,086) Celkové přežití Počet úmrtí, n (%) 360 (69 %) 384 (72 %) Medián OS (95% CI) (měsíce) 12,1 (10,8; 12,9) 11,2 (10,3; 12,6) HR A/T (95,1% CI) 0,922 (0,797; 1,066) CI = interval spolehlivosti; HRA/T = poměr rizik přípravku Abraxane / karboplatiny a paklitaxelu v rozpustné formě / karboplatiny; pA/pT = poměr míry odpovědi přípravku Abraxane / karboplatiny a paklitaxelu v rozpustné formě / karboplatiny a Podle metodologických kritérií EMA pro cílový parametr PFS nebyla chybějící pozorování nebo zahájení následné nové terapie použita pro cenzurování. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena (viz bod 4.2 ). Studie ABI-007-PST-001, multicentrická, otevřená, dávku zjištující studie fáze 1/2 k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a předběžné účinnosti přípravku Abraxane podávaného jednou týdně pediatrickým pacientům s rekurentními nebo refrakterními solidními nádory, zahrnovala celkem 106 pacientů ve věku ≥ 6 měsíců do ≤ 24 let. Fáze 1 studie zahrnovala celkem 64 pacientů ve věku od 6 měsíců do méně než 18 let a během ní byla zjištěna maximální tolerovaná dávka (MTD) 240 mg/m 2 při podávání intravenózní infuzí po dobu 30 minut 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu. Do fáze 2 k posouzení protinádorové aktivity vyhodnocené podle celkového výskytu odpovědi (ORR) bylo zařazeno celkem 42 pacientů za použití Simonova dvouúrovňového mini-maximálního designu, kteří byli ve věku od 6 měsíců do 24 let a měli rekurentní nebo refrakterní Ewingův sarkom, neuroblastom nebo rhabdomyosarkom. Z těchto 42 pacientů byl 1 pacient ve věku < 2 let, 27 pacientů bylo ve věku ≥ 2 až < 12 let, 12 pacientů bylo ve věku ≥ 12 až < 18 let a 2 dospělí pacienti byli ve věku ≥ 18 až 24 let. Medián počtu cyklů podaných pacientům byl 2 cykly při MTD. Ze 41 pacientů způsobilých k posouzení účinnosti v úrovni 1 měl jeden pacient ve skupině s rhabdomyosarkomem (n = 14) potvrzenou částečnou odpověď (PR), která vedla k 7,1 % ORR (95% CI: 0,2, 33,9). Nebyla pozorována potvrzená úplná odpověď (CR) nebo PR ve skupině s Ewingovým sarkomem (n = 13) ani ve skupině s neuroblastomem (n = 14). Ani jedna léčebná větev nepokračovala do úrovně 2, protože požadavek stanovený protokolem, podle něhož musí mít ≥ 2 pacienti potvrzenou odpověď, nebyl splněn. Výsledky mediánu celkového přežití, včetně 1ročního období sledování, byly 32,1 týdne (95% CI: 21,4, 72,9) u skupiny s Ewingovým sarkomem, 32,0 týdne (95% CI: 12, nebyl stanoven) u skupiny s neuroblastomem a 19,6 týdne (95% CI: 4, 25,7) u skupiny s rhabdomyosarkomem. Celkový bezpečnostní profil přípravku Abraxane u pediatrických pacientů byl v souladu se známým bezpečnostním profilem přípravku Abraxane u dospělých (viz bod 4.8 ). Na základě těchto výsledků bylo stanoveno, že přípravek Abraxane v monoterapii nemá významnou klinickou aktivitu ani přínos z hlediska přežití, které by byly důvodem k dalšímu vývoji u pediatrické populace.