KLERTIS 12,5MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkinázy ATC kód: L01EX01 Mechanismus účinku Sunitinib působí jako inhibitor mnoha RTK (receptor tyrosine kinases), které se podílejí na růstu tumoru, patologické angiogenezi a metastazující progresi karcinomu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Sunitinib byl identifikován jako inhibitor receptorů pro růstový faktor z trombocytů (PDGFRα a PDGFRβ), receptorů pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru faktoru kmenových buněk (KIT), Fms-podobné tyrosinkinázy 3 (Fms-like tyrosine kinase-3, FLT3), receptoru kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptoru pro neurotrofický faktor odvozený od gliálních buněk (glial cell-line derived neurotrophic factor receptor, RET). Primární metabolit vykazoval v biochemických a buněčných analýzách podobnou účinnost jako sunitinib. Klinická účinnost a bezpečnost Klinická bezpečnost a účinnost sunitinibu byla studována v léčbě pacientů s maligním gastrointestinálním stromálním tumorem (GIST), kteří byli rezistentní k imatinibu (tj. byla u nich zaznamenána progrese choroby v průběhu nebo následně po léčbě imatinibem) nebo imatinib netolerovali (tj. byla u nich zaznamenána významná toxicita v průběhu léčby imatinibem, která znemožnila další léčbu), v léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny a v léčbě pacientů s neresekovatelným pNET. Účinnost přípravku je založena na době do progrese tumoru (time to tumor progression, TTP) a zvýšení přežití u GIST, na přežití bez známek progrese (PFS, progression free survival) a na výskytu objektivní odpovědi (ORR, objective response rates) u dosud neléčeného a/nebo na cytokiny refrakterního MRCC a na PFS u pNET. Gastrointestinální stromální tumory Počáteční, otevřená fáze studie se zvyšující se dávkou byla provedena u pacientů s GIST poté, co selhala léčba imatinibem v důsledku resistence nebo intolerance (medián maximální denní dávky 800 mg). Devadesát sedm pacientů bylo zařazeno v různých dávkách a režimech; 55 pacientů dostávalo 50 mg v doporučeném léčebném režimu 4 týdny s léčbou/2 týdny bez léčby („režim 4/2“). V této studii byl medián času do progrese (TTP) 34 týdnů (95% CI: 22, 46). Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie sunitinibu fáze 3 byla provedena u pacientů s GIST, kteří netolerovali imatinib nebo u nichž byla zaznamenána progrese choroby v průběhu nebo následně po léčbě imatinibem (medián maximální denní dávky 800 mg). V této studii bylo randomizováno 312 pacientů (2:1) buď na léčbu 50 mg sunitinibu, nebo placebem perorálně jednou denně v režimu 4/2 až do progrese choroby nebo odstoupení ze studie z jiného důvodu (207 pacientů užívalo sunitinib a 105 pacientů užívalo placebo). Primárním cílovým parametrem této studie byl čas do progrese tumoru definovaný jako čas od randomizace do první zaznamenané objektivní progrese nádoru. V době předem specifikované průběžné analýzy byl medián TTP u sunitinibu 28,9 týdne (95% CI: 21,3, 34,1) jako výsledek hodnocení zkoušejícími a 27,3 týdne (95% CI: 16,0, 32,1) jako výsledek hodnocení nezávislými posuzovateli, což bylo statisticky významně déle než hodnota TTP, která byla zaznamenána při užívání placeba, a to 5,1 týdne (95% CI: 4,4, 10,1) jako výsledek hodnocení zkoušejícími a 6,4 týdne (95% CI: 4,4, 10,0) jako výsledek hodnocení nezávislými posuzovateli. Rozdíl v celkovém přežití byl statisticky příznivější pro pacienty užívající sunitinib [poměr rizika (HR): 0,491; (95% interval spolehlivosti: 0,290, 0,831)], riziko úmrtí bylo v ramenu placeba dvakrát vyšší než v ramenu léčeném sunitinibem. Následně po průběžné analýze účinnosti a bezpečnosti byla studie na doporučení nezávislé komise pro monitorování dat a bezpečnosti (DSMB, Data Safety Monitoring Board) odslepena a pacientům ve skupině s placebem byla následně nabídnuta otevřená léčba sunitinibem. Sunitinib užívalo celkem 255 pacientů v otevřené fázi léčby, včetně 99 pacientů, kteří původně dostávali placebo. Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů v otevřené fázi studie opětovně potvrdila výsledky získané v době průběžné analýzy, tak jak ukazuje tabulka 2: Tabulka 2. Souhrn cílových parametrů účinnosti (ITT populace) pro GIST Dvojitě zaslepená léčba a Cílový parametr Medián (95% CI) Poměr rizika Placebová cross-over skupina léčba b Sunitinib Placebo (95% CI) Hodnota p Primární TTP (týdny) Průběžná 27,3(16,0; 32,1) 6,4(4,4; 10,0) 0,329(0,233; 0,466) <0,001 - Závěrečná 26,6(16,0; 32,1) 6,4(4,4; 10,0) 0,339(0,244; 0,472) <0.001 10,4(4,3; 22,0) Sekundární PFS (týdny) c Průběžná 24,1(11,1; 28,3) 6,0(4,4; 9,9) 0,333(0,238; 0,467) <0,001 - Závěrečná 22,9(10,9; 28,0) 6,0(4,4; 9,7) 0,347(0,253; 0,475) <0,001 - ORR (%) d Průběžná 6,8(3,7; 11,1) 0 (-) NA 0,006 - Závěrečná 6,6(3,8; 10,5) 0 (-) NA 0,004 10,1(5,0; 17,8) OS (týdny) e Průběžná - - 0,491(0,290; 0,831) 0,007 - Závěrečná 72,7(61,3; 83,0) 64,9(45,7; 96,0) 0,876(0,679; 1,129) 0,306 - Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = intent-to-treat; NA = není k dispozici; ORR = výskyt objektivní odpovědi; OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese; TTP = doba do progrese tumoru. Výsledky dvojitě zaslepené léčby na ITT populaci s užitím centrálního radiologického vyhodnocení, jak požadováno Výsledky účinnosti na 99 pacientech, kteří přešli po odslepení z ramene s placebem na léčbu sunitinibem. Vstupní výsledky byly při změně anulovány a analýzy účinnosti byly založené na hodnocení zkoušejícími. Průběžné číselné hodnoty PFS byly aktualizovány na základě přepočtu původních dat. Výsledky výskytu objektivní odpovědi jsou stanoveny jako procento pacientů, u nichž byla potvrzena odpověď s 95% intervalem spolehlivosti. Medián nebyl doposud dosažen, protože zatím nebyla získána všechna data. Medián OS u ITT populace byl 72,7 týdne v ramenu léčeném sunitinibem a 64,9 týdne v ramenu s placebem (HR: 0,876; 95% CI: 0,679, 1,129; p=0,306). V rámci této analýzy byli do ramene s placebem zahrnuti i pacienti randomizovaní původně do této skupiny, kteří následně obdrželi otevřenou léčbu sunitinibem. Dosud neléčený metastazující renální karcinom Fáze 3 randomizované, multicentrické, mezinárodní studie hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu v porovnání s interferonem-α byla provedena u pacientů s dosud neléčeným MRCC. Bylo randomizováno 750 pacientů do léčebných ramen v poměru 1:1; byli léčeni buď sunitinibem v opakovaných 6týdenních cyklech, sestávajících z perorálního podávání 50 mg denně po dobu 4 týdnů, po kterých následuje 2týdenní pauza (režim 4/2) nebo interferon-α podávaný subkutánní injekcí v dávce 3 miliony jednotek (million units, MU) první týden, 6 MU druhý týden a 9 MU třetí týden a dále 3krát týdně v po sobě nenásledujících dnech. Medián délky trvání léčby byl 11,1 měsíce (rozmezí: 0,4–46,1) u léčby sunitinibem a 4,1 měsíce (rozmezí: 0,1–45,6) u léčby interferonem-α. Závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou byly hlášeny u 23,7 % pacientů, kteří dostávali sunitinib, a u 6,9 % pacientů, kteří dostávali interferon-α. Z důvodu nežádoucích účinků byla léčba ukončena ve 20 % u sunitinibu a 23 % u interferonu-α. K přerušení léčby došlo u 202 pacientů (54 %) užívajících sunitinib a u 141 pacientů (39 %) užívajících interferon- α. Ke snížení dávky došlo u 194 pacientů (52 %) užívajících sunitinib a u 98 pacientů (27 %) užívajících interferon-α. Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo vyřazení ze studie. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS. Plánovaná průběžná analýza ukázala statisticky signifikantní převahu sunitinibu oproti interferonu-α, v této studii byl medián PFS pro skupinu léčenou sunitinibem 47,3 týdne v porovnání s 22,0 týdny pro skupinu léčenou interferonem-α; HR byl 0,415 (95% interval spolehlivosti: 0,320; 0,539, p-hodnota <0,001). Ostatní cílové parametry zahrnovaly ORR, OS a bezpečnost. Základní radiologické hodnocení bylo ukončeno po dosažení primárního cílového parametru. V závěrečné analýze byl výskyt objektivní odpovědi na léčbu jako výsledek hodnocení zkoušejícími v rameni se sunitinibem 46 % (95% CI: 41 %, 51 %) a v rameni s interferonem-α 12,0 % (95% CI: 9 %, 16 %), (p<0,001). Léčba sunitinibem byla spojena s delším přežitím v porovnání s interferonem-α. Medián celkového přežití byl 114,6 týdne v rameni se sunitinibem (95% CI: 100,1; 142,9) a 94,9 týdne v rameni s interferonem-α (95% CI: 77,7; 117,0) s HR 0,821 (95% CI: 0,673; 1,001; p=0,0510 podle nestratifikovaného log-rank testu). Celková doba přežití bez progrese a celkové přežití pozorované u ITT populace, která byla vyšetřena základním radiologickým laboratorním hodnocením, jsou shrnuty v tabulce 3. Tabulka 3. Souhrn cílových parametrů účinnosti (ITT populace) pro dosud neléčený mRCC Souhrn doby přežití bez progrese (PFS) Sunitinib (n=375) IFN-α (n=375) Subjekt hodnocení, u kterého nenastala progrese, nebo nezemřel [n (%)] 161 (42,9) 176 (46,9) Subjekt hodnocení, u kterého byla pozorována progrese nebo zemřel [n (%)] 214 (57,1) 199 (53,1) PFS (týdny) Kvartil (95% CI) 25 % 22,7 (18,0; 34,0) 10,0 (7,3; 10,3) 50 % 48,3 (46,4; 58,3) 22,1 (17,1; 24,0) 75 % 84,3 (72,9; 95,1) 58,1 (45,6; 82,1) Nestratifikovaná analýza Poměr rizika (sunitinib versus IFN-α) 0,5268 95% CI pro poměr rizika (0,4316; 0,6430) Hodnota p a <0,0001 Souhrn celkového přežití U subjektu hodnocení není známo, zda zemřel [n (%)] 185 (49,3) 175 (46,7) Sledovaný subjekt hodnocení zemřel [n (%)] 190 (50,7) 200 (53,3) OS (týdny) Kvartil (95% CI) 25 % 56,6 (48,7; 68,4) 41,7 (32,6; 51,6) 50 % 114,6 (100,1; 142,9) 94,9 (77,7; 117,0) 75 % NA (NA, NA) NA (NA, NA) Nestratifikovaná analýza Poměr rizika (sunitinib versus IFN-α) 0,8209 95% CI pro poměr rizika (0,6730; 1,0013) Hodnota p a 0,0510 Zkratky: CI = interval spolehlivosti; INF-α = interferon alfa; ITT = intent-to-treat; n = počet pacientů, NA = není k dispozici; OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese. a z dvoustranného log-rank testu Na cytokiny refrakterní metastazující karcinom ledviny Fáze 2 studie sunitinibu byla provedena u pacientů, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové léčbě interleukinem-2 nebo interferonem-α. Šedesát tři pacientů užívalo zahajovací dávku 50 mg sunitinibu perorálně jednou denně po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, následovaných 2 týdny bez léčby tak, aby byl zachován úplný 6týdenní cyklus (režim 4/2). Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt objektivní odpovědi vycházející z kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor, RECIST). V této studii byl výskyt objektivní odpovědi 36,5 % (95% CI: 24,7 %, 49,6 %) a medián TTP 37,7 týdne (95% CI: 24,0, 46,4). Potvrzující, otevřená, jednoramenná, multicentrická studie hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu byla provedena u pacientů s MRCC, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové terapii. Sto šest pacientů užívalo minimálně jednu 50mg dávku sunitinibu v režimu 4/2. Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie byl výskyt objektivní odpovědi. Sekundární cílové parametry zahrnovaly TTP, trvání odpovědi (duration of response, DR) a celkové přežití. V této studii byl výskyt objektivní odpovědi 35,8 % (95% CI: 26,8; 47,5). Medián DR a OS nebyl zatím dosažen. Pankreatické neuroendokrinní tumory Podpůrné nezaslepené multicentrické klinické hodnocení fáze 2 stanovilo účinnost a bezpečnost podávání sunitinibu 50 mg denně (v monoterapii) podle plánu 4/2 u pacientů s neresekovatelnými pNET. U kohorty 66 pacientů, kteří měli tumor z ostrůvkových buněk pankreatu, byla odpověď na léčbu 17 % (primární cílový parametr). Pivotní multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické hodnocení fáze 3 podání sunitinibu (v monoterapii) bylo provedeno u pacientů s neresekovatelnými pNET. Pacienti museli mít zdokumentovanou progresi onemocnění podle RECIST kritérií během předcházejících 12 měsíců. Pacienti byli dále randomizováni (1:1) a užívali buď sunitinib v dávce 37,5 mg jednou denně bez plánované přestávky v terapii (n=86), nebo placebo (n=85). Primárním cílem bylo porovnat délku přežití bez progrese onemocnění u pacientů, kteří užívali sunitinib, oproti pacientům, kteří užívali placebo. Dalším cílovým parametrem bylo porovnat OS, ORR, PRO a bezpečnost užívání daného přípravku. Demografické údaje mezi skupinou užívající sunitinib a skupinou užívající placebo byly srovnatelné. Navíc 49 % pacientů, kteří užívali sunitinib, mělo endokrinně nefunkční tumor, oproti 52 % pacientů, kteří užívali placebo, a 92 % pacientů z obou skupin mělo jaterní metastázy. Použití analog somatostatinu bylo v této studii povoleno. Celkově 66 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo dříve systémovou léčbu, ve srovnání se 72 % pacientů, kteří užívali placebo. Navíc 24 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo léčbu analogy somatostatinu ve srovnání s 22 % pacientů, kteří užívali placebo. Bylo pozorováno klinicky signifikantní zlepšení PFS dle hodnocení zkoušejících při užívání sunitinibu ve srovnání s placebem. Medián PFS byl 11,4 měsíce v ramenu, které užívalo sunitinib, ve srovnání s 5,5 měsíce v ramenu, které užívalo placebo [HR (poměr rizika pro definovanou kohortu k průměrnému riziku populace): 0,418 (95% CI: 0,263; 0,662) p=0,0001)]; podobné výsledky progrese onemocnění byly pozorovány, když hodnocení léčebné odpovědi bylo založeno na aplikaci RECIST kritérií na hodnocení velikosti tumoru zkoušejícími – viz tabulka 4. Poměr rizika favorizující použití sunitinibu byla pozorována u všech podskupin podle hodnocených základních charakteristik včetně počtu předchozích systémových terapií. Celkově 29 pacientů v rameni sunitinib a 24 v rameni s placebem nepodstoupilo dříve žádnou systémovou léčbu; mezi těmito pacienty byl poměr rizika pro PFS 0,365 (95% CI: 0,156; 0,857), p=0,0156. Podobně u 57 pacientů v rameni se sunitinibem (28 pacientů s jednou předcházející systémovou léčbou a 29 pacientů se dvěma nebo více předchozími systémovými léčbami) a 61 pacientů v rameni s placebem (25 pacientů s jednou předcházející systémovou léčbou a 36 pacientů se dvěma nebo více předchozími systémovými léčbami), byl poměr rizika pro PFS 0,456 (95% CI: 0,264; 0,787), p=0,0036. Analýza senzitivity pro PFS byla vedena tam, kde byla progrese založena na hodnocení velikosti nádoru hlášeného zkoušejícími a kde všechny subjekty cenzorované z jiných důvodů než ukončení studie byly léčeny jako případy s PFS. Tato analýza poskytla konzervativní odhad léčebného účinku sunitinibu a podpořila primární analýzu, demonstrující poměr rizika 0,507 (95% CI: 0,350; 0,733), p=0,000193. Pivotní studie u pankreatických NET byla ukončena předčasně na doporučení nezávislé komise pro sledování léčiv a primární cílový parametr byl založen na hodnocení zkoušejících, obojí mohlo ovlivnit odhadovaný léčebný efekt. V zájmu vyřazení zkreslení v hodnocení PFS zkoušejícími byla provedena BICR skenů, která podpořila hodnocení zkoušejících, jak ukazuje tabulka 4. Tabulka 4. Výsledky účinnosti u pNET ze studie fáze 3 Parametr účinnosti Sunitinib (n=86) Placebo (n=85) Poměr rizika (95% CI) Hodnota p Přežití bez známek progrese (PFS) podle hodnocení zkoušejícího [medián, měsíce (95% CI)] 11,4(7,4; 19,8) 5,5(3,6; 7,4) 0,418(0,263; 0,662) 0,0001 a Přežití bez známek progrese (PFS) [medián, měsíce (95% CI)] podle hodnocení odpovědi tumoru založeném na aplikaci RECIST kritérií na hodnocení velikosti tumoru zkoušejícím 12,6(7,4; 16,9) 5,4(3,5; 6,0) 0,401(0,252; 0,640) 0,000066 a Přežití bez známek progrese (PFS) [medián, měsíce (95% CI)] podle zaslepené nezávislé centrální revize hodnocení tumoru 12,6(11,1; 20,6) 5,8(3,8; 7,2) 0,315(0,181; 0,546) 0,000015 a Celkové přežití [5leté sledování] [medián, měsíce (95% CI)] 38,6(25,6; 56,4) 29,1(16,4; 36,8) 0,730(0,504; 1,057) 0,0940 a Výskyt objektivní odpovědi [%, (95% CI)] 9,3(3,2; 15,4) 0 NA 0,0066 b Zkratky: CI=interval spolehlivosti, n=počet pacientů, NA=není k dispozici, pNET=pankreatické neuroendokrinní tumory, RECIST=kritéria pro vyhodnocení odpovědi u solidních tumorů. dvoustranný nestratifikovaný log-rank test Fisherův exaktní test Obrázek 1. Kaplan-Meierův graf PFS ve studii fáze 3 u pNET - Zkratky: CI = interval spolehlivosti, N = počet pacientů, PFS = doba přežití bez progrese, pNET = pankreatické neuroendokrinní tumory. Data pro celkové přežití v době ukončení studie [20,6 měsíce (95% CI: 20,6, medián nedosažen) pro rameno se sunitinibem oproti NR (nedosaženo) v rameni s placebem (95% CI: 15,5, medián nedosažen) HR: 0,409 (95% interval spolehlivosti: 0,187, 0,894), p=0,0204] nebyla konečná. V rameni sunitinibu bylo hlášeno 9 úmrtí, v rameni placeba 21 úmrtí. Při progresi onemocnění byli pacienti odslepeni a pacientům ve skupině s placebem byla nabídnuta léčba sunitinibem v rozšířené otevřené studii. V důsledku předčasného ukončení studie byla všem zbývajícím pacientům nabídnuta léčba sunitinibem v této rozšířené otevřené studii. Celkově 59 z 85 pacientů (69,4 %) z ramene s placebem přešlo do otevřené studie se sunitinibem, která byla určená pro pacienty po progresi onemocnění nebo pro pacienty, kteří po odslepení na konci studie, byli v rameni s placebem. Data celkového přežití pozorovaná po 5letém sledování v této rozšířené studii ukázala poměr rizika 0,730 (95% CI: 0,504; 1,057). Výsledky z dotazníku European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) ukázaly, že celková se zdravím související kvalita života a 5 oblastí činností (fyzická, funkční, kognitivní, emocionální a společenská) byla u pacientů léčených sunitinibem zachována ve srovnání s placebem s limitovaným výskytem nežádoucích symptomatických účinků. U pacientů s progredujícím, pokročilým/metastazujícím, dobře diferencovaným, neresekovatelným pNET byla provedena mezinárodní multicentrická jednoramenná otevřená studie fáze 4 ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti sunitinibu. Sto šest pacientů (kohorta 61 dosud neléčených pacientů a kohorta 45 pacientů léčených v pozdějších liniích) podstoupilo léčbu perorálně podávaným sunitinibem v dávce 37,5 mg jednou denně dle režimu kontinuálního denního dávkování. Medián PFS dle hodnocení zkoušejícího byl 13,2 měsíce, a to jak v celkové populaci (95% CI: 10,9; 16,7), tak v dosud neléčené kohortě (95% CI: 7,4; 16,8). Pediatrická populace Zkušenosti s používáním sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2 ). Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu fáze 1 s eskalací dávky u 35 pacientů zahrnujících 30 pediatrických pacientů (3 až 17 let) a 5 mladých dospělých pacientů (věk: 18 až 21 let) s refrakterními solidními tumory, kdy většina z nich měla při zařazení mozkový tumor jako primární diagnózu. V první části studie byla pozorována dávku limitující kardiotoxicita, a proto byla studie pozměněna, aby vyloučila pacienty s předchozí expozicí potenciálně kardiotoxickým terapiím (včetně antracyklinů) nebo ozařování srdce. V druhé části studie zahrnující pacienty s předchozí protinádorovou léčbou, ale bez rizikových faktorů pro srdeční toxicitu byl sunitinib všeobecně dobře snášen a klinicky zvladatelný při dávce 15 mg/m 2 /denně (MTD) v režimu 4/2. Žádný ze subjektů hodnocení nedosáhl úplné odpovědi nebo částečné odpovědi. Stabilní onemocnění bylo pozorováno u 6 pacientů (17 %). Jeden pacient s GIST byl zařazen s úrovní dávky 15 mg/m 2 , aniž by se prokázal jakýkoliv přínos. Pozorované nežádoucí účinky přípravku byly celkově podobné účinkům pozorovaným u dospělých (viz bod 4.8 ). Byla provedena otevřená studie fáze 2 u 29 pacientů zahrnujících 27 pediatrických pacientů (3 až 16 let) a 2 mladé dospělé pacienty (18 až 19 let) s HGG nebo ependymomem. V době plánované průběžné analýzy byla studie ukončena z důvodu nedostatečné kontroly onemocnění. Medián PFS byl ve skupině s HGG 2,3 měsíce a ve skupině s ependymomem 2,7 měsíce. Medián OS byl ve skupině s HGG 5,1 měsíce a ve skupině s ependymomem 12,3 měsíce. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky spojenými s léčbou (≥10 %) byly v obou skupinách společně pokles počtu neutrofilů (6 pacientů [20,7 %] a intrakraniální krvácení (3 pacienti [10,3 %]), (viz bod 4.8 ). Výsledky studie fáze 1/2 s perorálně podávaným sunitinibem u 6 pediatrických pacientů s GIST ve věku 13 až 16 let, kterým byl podáván sunitinib v režimu 4/2 v dávkách mezi 15 mg/m 2 denně a 30 mg/m 2 denně, a dostupné publikované údaje (20 pediatrických nebo mladých dospělých pacientů s GIST) prokázaly, že léčba sunitinibem vedla ke stabilizaci onemocnění u 18 z 26 pacientů (69,2 %) po selhání léčby imatinibem nebo s intolerancí imatinibu (16 z 21 pacienta se stabilním onemocněním) nebo de novo/po operaci (2 z 5 pacientů se stabilním onemocněním). V rámci této studie fáze 1/2 bylo u 3 ze 6 pacientů pozorováno stabilní onemocnění a progrese onemocnění (1 pacient dostával neoadjuvantní a 1 pacient dostával adjuvantní imatinib). V rámci stejné studie byly u 4 ze 6 pacientů (66,7 %) pozorovány nežádoucí účinky spojené s léčbou 3–4. stupně (3. stupeň – hypofosfatemie, neutropenie a trombocytopenie, u 1 pacienta a 4. stupeň – neutropenie u 1 pacienta). V publikacích jsou navíc u 5 pacientů uváděny tyto nežádoucí účinky přípravku 3. stupně: únava (2), gastrointestinální nežádoucí účinky přípravku (včetně průjmu) (2), hematologické nežádoucí účinky přípravku (včetně anémie) (2), cholecystitida (1), hypertyreóza (1) a mukozitida (1). Populační farmakokinetická (PK) analýza a farmakokinetická/farmakodynamická (PK/PD) analýza byla provedena v daném rozsahu s cílem extrapolovat cílové parametry PK a klíčové parametry bezpečnosti a účinnosti sunitinibu u pediatrických pacientů s GIST (věk: 6 až 17 let). Tato analýza byla založena na údajích shromážděných od dospělých s GIST nebo solidními tumory a od pediatrických pacientů se solidními tumory. Na základě modelačních analýz se neprokázalo, že mladší věk a menší velikost těla negativně ovlivňují odpověď na expozici sunitinibu v plazmě z hlediska bezpečnosti a účinnosti. Neukázalo se, že poměr přínosů a rizika sunitinibu je negativně ovlivněn mladším věkem nebo menší velikostí těla, ale je hlavně určován expozicí léku v plazmě. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se sunitinibem u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu karcinomu ledviny nebo ledvinné pánvičky (s výjimkou nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu z jasných buněk, mezoblastického nádoru ledvin, renálního medulárního karcinomu a rhabdoidního tumoru ledviny), (viz bod 4.2 ). Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se sunitinibem u všech skupin pediatrické populace pro léčbu gastrických a pankreatických NET (s výjimkou neuroblastomu, neuroganglioblastomu a feochromocytomu), (viz bod 4.2 ).