CARVYKTI 3,2X10^6-1X10^8BUNĚK Infuzní disperze

Sledovatelnost Musí být splněny požadavky na sledovatelnost buněčných léčivých přípravků pro moderní terapie.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Aby byla zajištěna sledovatelnost, musí být po dobu 30 let po uplynutí doby použitelnosti léčivého přípravku uchováván záznam s názvem léčivého přípravku, číslem šarže a jménem léčeného pacienta. Obecná doporučení Autologní podání Přípravek CARVYKTI je určen výhradně k autolognímu podání a za žádných okolností se nesmí podat jiným pacientům. Přípravek CARVYKTI se nesmí podat, pokud se informace na štítcích přípravku a informačním listu šarže neshodují s identitou pacienta. Klinické vyšetření před infuzí přípravku CARVYKTI Infuze přípravku CARVYKTI se musí odložit, pokud má pacient některý z následujících stavů: klinicky významná aktivní infekce nebo zánětlivé poruchy, nehematologická toxicita lymfodeplečního režimu spočívajícího v podávání cyklofosfamidu a fludarabinu stupně ≥ 3, kromě nauzey, zvracení, průjmu nebo zácpy stupně 3. Infuze přípravku CARVYKTI se musí odložit, dokud se tyto příhody neupraví na stupeň ≤ 1, aktivní reakce štěpu proti hostiteli. U pacientů s aktivním významným onemocněním centrálního nervového systému (CNS) nebo s neadekvátní funkcí ledvin, jater, plic nebo srdce nebo s takovými stavy v anamnéze je vyšší pravděpodobnost, že budou zranitelnější z pohledu následků níže popsaných nežádoucích účinků a tito pacienti vyžadují zvláštní pozornost. S použitím přípravku CARVYKTI u pacientů s postižením CNS myelomem nebo jiným stávajícím klinicky relevantním onemocněním CNS nejsou žádné zkušenosti. Účinnost/bezpečnost přípravku CARVYKTI u pacientů dříve léčených jinými anti-BCMA terapiemi není známa. O účinnosti/bezpečnosti přípravku CARVYKTI u opakovaně léčených pacientů jsou k dispozici omezené důkazy. Rychle progredující onemocnění Při zvažování pacientů pro léčbu přípravkem CARVYKTI mají lékaři posoudit dopad rychle progredujícího onemocnění na schopnost pacientů dostávat CAR-T infuzi. Pro některé pacienty nemusí být léčba přípravkem CARVYKTI přínosná vzhledem k možnému zvýšenému riziku předčasného úmrtí, pokud onemocnění během překlenovací léčby rychle progreduje. Monitorování po infuzi Pacienty je nutno 14 dní po infuzi přípravku CARVYKTI monitorovat denně na kvalifikovaném klinickém pracovišti, poté pravidelně další 2 týdny po infuzi přípravku CARVYKTI s ohledem na známky a příznaky CRS, neurologických příhod a dalších toxicit (viz bod 4.4 ). Pacienty je nutno poučit, aby nejméně 4 týdny po infuzi setrvávali v blízkosti kvalifikovaného klinického pracoviště. Syndrom z uvolnění cytokinů Po infuzi přípravku CARVYKTI se může objevit syndrom z uvolnění cytokinů, včetně fatálních nebo život ohrožujících reakcí. CRS se po infuzi přípravku CARVYKTI vyskytl u téměř všech pacientů, přičemž většina případů byla stupně 1 nebo stupně 2 (viz bod 4.8 ). Medián doby od infuze přípravku CARVYKTI (1. den) do nástupu CRS byl 7 dní (rozmezí: 1 až 23 dní). U přibližně 83 % pacientů se CRS objevil po 3. dni po infuzi přípravku CARVYKTI. Téměř ve všech případech se doba trvání CRS pohybovala od 1 do 18 dní (medián 4 dny). U osmdesáti devíti procent pacientů CRS trval ≤ 7 dní. Klinické známky a příznaky CRS mohou kromě jiného zahrnovat horečku (s třesavkou nebo bez ní), zimnici, hypotenzi, hypoxii a zvýšené hodnoty jaterních enzymů. Potenciálně život ohrožující komplikace CRS mohou zahrnovat srdeční dysfunkci, neurologickou toxicitu a hemofagocytární lymfohistiocytózu (HLH). U pacientů, u kterých se vyvine HLH, může být zvýšené riziko závažného krvácení. Pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na známky a příznaky těchto příhod, včetně horečky. Rizikové faktory závažného CRS zahrnují vysokou nádorovou nálož před infuzí, aktivní infekci a časný nástup horečky nebo horečku přetrvávající po 24 hodinách symptomatické léčby. Infuze přípravku CARVYKTI se musí odložit, pokud se u pacienta nevyřešily závažné nežádoucí účinky předcházející lymfodepleční nebo překlenovací léčby (včetně srdeční toxicity a plicní toxicity), pokud u pacienta dochází k rychlé progresi onemocnění a pokud má klinicky významnou aktivní infekci (viz bod 4.2 ). Je nutno poskytnout příslušnou profylaxi a léčbu infekcí, přičemž před infuzí přípravku CARVYKTI je nutno zajistit úplné vymizení jakékoli aktivní infekce. Infekce se rovněž mohou objevit souběžně s CRS a mohou zvyšovat riziko fatální příhody. Před infuzí musí být zajištěna nejméně jedna dávka tocilizumabu pro případ vzniku CRS. Kvalifikované léčebné centrum musí mít přístup k další dávce tocilizumabu do 8 hodin po každé předchozí dávce. Ve výjimečném případě, kdy tocilizumab nebude k dispozici kvůli nedostatku zaevidovaném v katalogu nedostatkových léčivých přípravků Evropské agentury pro léčivé přípravky, musí mít léčebné centrum místo tocilizumabu přístup ke vhodným alternativám léčby CRS. Pacienty je nutno 14 dní po infuzi přípravku CARVYKTI monitorovat denně v kvalifikovaném klinickém pracovišti s ohledem na známky a příznaky CRS, poté pravidelně další 2 týdny po infuzi přípravku CARVYKTI. Pacienty je nutno poučit, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se kdykoli objeví známky nebo příznaky CRS. Při prvních známkách CRS je nutno pacienta ihned vyšetřit s ohledem na hospitalizaci, přičemž podle údajů v tabulce 1 uvedené níže je nutno zahájit podpůrnou léčbu, tocilizumab nebo tocilizumab a kortikosteroidy. U pacientů se závažným nebo nereagujícím CRS je nutno zvážit vyšetření zaměřené na HLH. U pacientů s vysokou nádorovou náloží před infuzí, časným nástupem horečky nebo horečkou přetrvávající i po 24 hodinách je nutno zvážit časné nasazení tocilizumabu. Během CRS je třeba se vyhnout použití myeloidních růstových faktorů, zejména faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF). U pacientů s vysokou nádorovou náloží před infuzí přípravku CARVYKTI zvažte snížení výchozí nálože pomocí překlenovací léčby (viz bod 4.2 ). Léčba syndromu z uvolnění cytokinů souvisejícího s přípravkem CARVYKTI Při podezření na CRS postupujte při léčbě podle doporučení v tabulce 1. Při CRS je nutno podle potřeby podávat podpůrnou péči (včetně antipyretik, i.v. tekutin, vasopresorů, doplňkového kyslíku atd., výčet tím není omezen). Je nutno zvážit laboratorní testování s cílem sledovat diseminovanou intravaskulární koagulaci (DIC), hematologické parametry i plicní, srdeční, renální a jaterní funkce. U pacientů, u kterých se vyvine CRS a HLH vysokého stupně, které budou nadále závažné nebo život ohrožující po předchozím podání tocilizumabu a kortikosteroidů, lze zvážit jiné monoklonální protilátky zacílené na cytokiny (například proti IL1 a/nebo proti TNFα) nebo léčbu zaměřenou na snížení a eliminaci CAR T-lymfocytů. Pokud v průběhu CRS současně vznikne podezření na neurologickou toxicitu, podávejte: kortikosteroidy podle agresivnější intervence založené na stupni CRS a neurologické toxicity v tabulkách 1 a 2, tocilizumab podle stupně CRS v tabulce 1, protizáchvatovou medikaci podle neurologické toxicity v tabulce 2. Tabulka 1: Stupně CRS a pokyny k léčbě Stupeň CRS a Tocilizumab b Kortikosteroidy f Stupeň 1 Teplota ≥ 38 °C c Lze zvážit tocilizumab Neuplatňuje se 8 mg/kg intravenózně (i.v.) po dobu 1 hodiny (dávka nesmí přesáhnout 800 mg). Stupeň 2Příznaky vyžadují střední intervenci a reagují na ni.Teplota ≥ 38 °C c s:hypotenzí nevyžadující vasopresorika a/nebohypoxií vyžadující kyslík kanylou e nebo nosními brýlemineboorgánovou toxicitou stupně 2. Podávejte tocilizumab8 mg/kg i.v. po dobu 1 hodiny (dávka nesmí přesáhnout800 mg).Podle potřeby každých 8 hodin opakujte podání tocilizumabu, pokudneodpovídá na intravenóznítekutiny do 1 litru nebo zvýšené doplňování kyslíku. Zvažte methylprednisolon 1 mg/kg intravenózně (i.v.) dvakrát denně nebo dexamethason (např. 10 mg i.v. každých 6 hodin). Pokud do 24 hodin nedojde ke zlepšení nebo dojde k rychlé progresi, opakujte podání tocilizumabu a zvyšte dávku dexamethasonu (20 mg i.v. každých 6 až 12 hodin).Po 2 dávkách tocilizumabu zvažte alternativní anticytokinová léčiva d Nepřekračujte 3 dávky tocilizumabu za 24 hodin nebo celkem 4 dávky. Stupeň 3Příznaky vyžadují agresivní intervenci a reagují na ni.Teplota ≥ 38 °C c s:hypotenzí vyžadující jeden vasopresor s vasopresinem nebo bez něja/nebohypoxií vyžadující kyslík podávaný vysokým průtokem nosní kanylou e , obličejovou maskou, jednosměrnou výdechovou maskou nebo maskou s Venturiho tryskouneboorgánovou toxicitou stupně 3 nebo zvýšenímaminotransferáz stupně 4. Podle stupně 2 Podávejte methylprednisolon 1 mg/kg i.v. dvakrát denně nebo dexamethason (např.10 mg i.v. každých 6 hodin). Pokud do 24 hodin nedojde ke zlepšení nebo dojde k rychlé progresi, opakujte podání tocilizumabu a zvyšte dávku dexamethasonu (20 mg i.v. každých 6 až 12 hodin).Pokud do 24 hodin nedojde ke zlepšení nebo pokračuje rychlá progrese, přejděte na methylprednisolon 2 mg/kg i.v. každých 12 hodin.Po 2 dávkách tocilizumabu zvažte alternativní anticytokinová léčiva d Nepřekračujte 3 dávky tocilizumabu za 24 hodin nebo celkem 4 dávky. Stupeň 4Život ohrožující příznaky. Podle stupně 2 Podávejte dexamethason 20 mg i.v. každých 6 hodin. Vyžaduje ventilační podporu, kontinuální veno-venózní hemodialýzu (CVVHD). Po 2 dávkách tocilizumabu zvažte alternativní anticytokinová léčiva d . Nepřekračujte 3 dávky tocilizumabu za 24 hodin nebo celkem 4 dávky. Teplota ≥ 38 °C c s:hypotenzí vyžadující více vasopresorů (kromě vasopresinu)a/nebo Pokud během 24 hodin nedojde ke zlepšení, zvažte methylprednisolon (1 až 2 g i.v., v případě potřeby opakujte každých 24 hodin; snižujte dávku podle klinické potřeby) nebo jiná imunosupresiva (např. jiné terapie zaměřené protiT lymfocytům). hypoxií vyžadující podávání kyslíku pod tlakem (např.CPAP, BiPAP, intubace a mechanická ventilace) nebo orgánovou toxicitou stupně 4 (kromě zvýšeníaminotransferáz). Na základě klasifikačního systému ASTCT 2019 (Lee et.al, 2019) upraveného tak, aby zahrnoval orgánovou toxicitu. Podrobnější pokyny naleznete v preskripční informaci k tocilizumabu. Zvažte alternativní opatření (viz body 4.2 a 4.4 ). Ve vztahu k CRS. Horečka se nemusí vyskytovat vždy souběžně s hypotenzí nebo hypoxií, protože může být maskována intervencemi, jakými jsou podání antipyretik nebo anticytokinové léčby (např. tocilizumabu nebo steroidů). Absence horečky nemá vliv na rozhodování o léčbě CRS. V takovém případě se léčba CRS řídí podle hypotenze a/nebo hypoxie a závažnějšího příznaku, který nesouvisí s žádnou jinou příčinou. Při nereagujícím CRS lze na základě praxe daného pracoviště zvážit monoklonální protilátky zacílené na cytokiny (například anti-IL1, jako je anakinra). Nosní kanyla s nízkým průtokem je definovaná průtokem ≤ 6 l/min a nosní kanyla s vysokým průtokem > 6 l/min. Pokračujte v podávání kortikosteroidů, dokud příhoda nebude stupně 1 nebo nižšího; snižujte dávky steroidů, pokud bude celková expozice kortikosteroidům delší než 3 dny. Neurologická toxicita Po léčbě přípravkem CARVYKTI se často objevuje neurologická toxicita, která může být fatální nebo život ohrožující (viz bod 4.8 ). Neurologické toxicity zahrnovaly ICANS, toxicitu postihující hybnost a neurokognitivní funkce (movement and neurocognitive toxicity, MNT) se známkami a příznaky parkinsonismu, Guillainova-Barrého syndromu, periferních neuropatií a obrn hlavových nervů. Pacienti mají být informováni o známkách a příznacích těchto neurologických toxicit a o opožděné povaze nástupu některých z těchto toxicit. Pacienty je třeba poučit, aby ihned vyhledali lékařskou pomoc s cílem dalšího vyšetření a léčby, pokud se kdykoli objeví známky nebo příznaky některé z těchto neurologických toxicit. Syndrom neurotoxicity spojený s imunitními efektorovými buňkami (ICANS) Pacienti léčení přípravkem CARVYKTI mohou být po léčbě přípravkem CARVYKTI postiženi fatálním nebo život ohrožujícím ICANS, a to i před nástupem CRS, souběžně s CRS, po vymizení CRS nebo i v případě absence CRS. Příznaky zahrnovaly afázii, pomalou řeč, dysgrafii, encefalopatii, sníženou úroveň vědomí a stav zmatenosti. U pacientů s velkou nádorovou náloží je před infuzí přípravku CARVYKTI nutno zvážit redukci výchozí nálože onemocnění pomocí překlenovací léčby, což by mohlo zmírnit riziko vzniku neurologické toxicity (viz bod 4.8 ). Pacienty je nutno čtyři týdny po infuzi sledovat s ohledem na výskyt známek nebo příznaků ICANS. Při prvních známkách ICANS je třeba ihned zvážit hospitalizaci a zahájení léčby s podpůrnou péčí, jak je uvedeno v tabulce 2 níže. K prevenci výskytu nebo zhoršení neurologické toxicity může být důležitá včasná detekce a agresivní léčba CRS nebo ICANS. Po zotavení z CRS a/nebo ICANS pacienty nadále sledujte s ohledem na známky a příznaky neurologické toxicity. Léčba neurologické toxicity související s přípravkem CARVYKTI Při prvních známkách neurologické toxicity zahrnující ICANS je nutno zvážit neurologické vyšetření. Je třeba vyloučit jiné příčiny neurologických příznaků. Při závažné nebo život ohrožující neurologické toxicitě poskytněte intenzivní péči a podpůrnou léčbu. Pokud v průběhu neurologické toxicity vznikne podezření na souběžné CRS, podávejte: kortikosteroidy podle agresivnější intervence založené na stupni CRS a neurologické toxicity v tabulkách 1 a 2, tocilizumab podle stupně CRS v tabulce 1, protizáchvatovou medikaci podle neurologické toxicity v tabulce 2. Tabulka 2: Pokyny k léčbě ICANS Stupeň ICANS a Kortikosteroidy Stupeň 1 Zvažte dexamethason c v dávce 10 mg intravenózně každých 6 až 12 hodin po dobu 2 až 3 dnů. Skóre ICE 7 až 9 b nebo snížená úroveň vědomí: probouzí se spontánně. K profylaxi záchvatů křečí zvažte nesedativní antiepileptika (např. levetiracetam). Stupeň 2Skóre ICE 3 až 6 b Podávejte dexamethason c v dávce 10 mg intravenózně každých 6 hodin po dobu 2 až 3 dnů nebo déle, pokud příznaky přetrvávají. nebo snížená úroveň vědomí: probouzí se po oslovení. Pokud je celková expozice kortikosteroidům delší než 3 dny, zvažte postupné snižování dávky steroidu. K profylaxi záchvatů křečí zvažte nesedativní antiepileptika (např. levetiracetam). Stupeň 3 Podávejte dexamethason c v dávce 10 až 20 mg intravenózně každých 6 hodin. Skóre ICE 0 až 2 b (Pokud je skóre ICE 0, ale pacienta lze probudit (například je vzhůru s celkovou afázií) a je schopen podstoupit vyšetření) Pokud se po 48 hodinách neurologická toxicita nezlepší nebo pokud se zhorší, zvyšte dávku dexamethasonu c na nejméně 20 mg intravenózněkaždých 6 hodin; dávku snižujte během 7 dní, nebo snížená úroveň vědomí: probouzí se pouze po taktilním stimulunebo záchvaty křečí, buď: NEBO zvyšte dávku methylprednisolonu (1 g/den, v případě potřeby opakujte každých 24 hodin; dávku snižujte podle klinické indikace).K profylaxi záchvatů křečí zvažte nesedativní antiepileptika (např. levetiracetam). nebo zvýšený nitrolební tlak (ICP):fokální/lokální edém při neurozobrazovací metodě d . jakýkoli klinický záchvat křečí, fokální nebo generalizovaný, který rychle ustoupí, nebo nekonvulzivní záchvaty na EEG, které ustoupí po intervenci, Stupeň 4Skóre ICE 0 b (pacienta nelze probudit a není schopen podstoupit vyšetření ICE)nebo snížená úroveň vědomí, kdy:nebo záchvaty křečí buď:nebo motorické nálezy e :nebo zvýšený nitrolební tlak/otok mozku se známkami/příznaky jako jsou: Podávejte dexamethason c v dávce 10 až 20 mg intravenózně každých 6 hodin.Pokud se po 24 hodinách neurologická toxicita nezlepší nebo pokud se zhorší, zvyšte dávku methylprednisolonu (1 až 2 g/den, v případě potřeby opakujte každých 24 hodin; dávku snižujte podle klinické indikace).K profylaxi záchvatů křečí zvažte nesedativní antiepileptika (např. levetiracetam).Při podezření na zvýšený nitrolební tlak/otok mozku zvažte hyperventilaci a hyperosmolární terapii. Podávejte methylprednisolon ve vysokých dávkách (1 až 2 g/den, v případě potřeby opakujte každých 24 hodin; dávku snižujte podle klinické indikace) a zvažte neurologické a/nebo neurochirurgické konzilium. pacienta buď nelze probudit nebo k probuzení vyžaduje silné nebo opakované taktilní stimuly, nebo je přítomen stupor nebo kóma, život ohrožující dlouhotrvající záchvat křečí (> 5 min), nebo repetitivní klinické nebo elektrické záchvaty křečí bez návratu k normálu mezi nimi, hluboká fokální motorická slabost, jako je hemiparéza nebo paraparéza, difuzní otok mozku při zobrazovacích metodách vyšetření mozku nebo decerebrační nebo dekortikační poloha nebo obrna VI. hlavového nervu nebo otok papily zrakového nervu nebo Cushingova triáda EEG=elektroencefalogram; ICE=encefalopatie vyvolaná efektorovými buňkami imunitního systému Poznámka: stupeň a léčba ICANS jsou určeny podle nejzávažnější příhody (skóre ICE, úroveň vědomí, záchvat křečí, motorické nálezy, zvýšený nitrolební tlak/otok mozku), kterou nelze přičíst k žádné jiné příčině. Kritéria ASTCT 2019 pro určování stupně neurologické toxicity (Lee et.al, 2019). Pokud je možné pacienta probudit a provést u něj vyšetření na ICE, proveďte vyšetření podle tabulky 3 uvedené níže. Všechny odkazy na podání dexamethasonu znamenají dexamethason nebo jeho ekvivalent. Nitrolební krvácení se souvisejícím otokem nebo bez něj se nepovažuje za rys neurotoxicity, a je z určování stupně ICANS vyloučeno. Jeho stupeň lze určit podle CTCAE v5.0. Třes a myoklonus související s terapiemi založenými na efektorových buňkách imunitního systému lze klasifikovat podle CTCAE v5.0, nemají ale vliv na klasifikaci stupně ICANS. Tabulka 3: Vyhodnocení encefalopatie vyvolané efektorovými buňkami imunitního systému (ICE) Hodnocení encefalopatie vyvolané efektorovými buňkami imunitního systému (ICE) a Body Orientovanost: orientovanost ohledně roku, měsíce, města, nemocnice 4 Pojmenovávání: pojmenujte 3 předměty (např. ukažte hodiny, pero, knoflík) 3 Sledování pokynů: (např. „Ukažte mi 2 prsty“ nebo „Zavřete oči a vyplázněte jazyk“) 1 Psaní: schopnost napsat standardní větu 1 Pozornost: odečítejte pozpátku po desíti ze 100 1 Skórování pomocí ICE: Skóre 10: žádné zhoršení Skóre 7-9: ICANS stupně 1 Skóre 3-6: ICANS stupně 2 Skóre 0-2: ICANS stupně 3 Skóre 0: pacienta nelze probudit a hodnocení ICE u něj není možné provést: ICANS stupně 4 Pohybová a neurokognitivní toxicita se známkami a příznaky parkinsonismu V klinických hodnoceních přípravku CARVYKTI byla hlášena neurologická toxicita hybnosti a neurokognitivní toxicita se známkami a příznaky parkinsonismu. Byl pozorován shluk příznaků s proměnlivou dobou nástupu zahrnující více než jednu doménu příznaků, včetně hybnosti (např. mikrografie, třes, bradykineze, rigidita, shrbený postoj, šoupavá chůze), kognitivních změn (např. ztráta paměti, poruchy pozornosti, zmatenost) a změn osobnosti (např. snížená mimika, oploštěné emoce, maskovitý obličej, apatie), často s nenápadným nástupem (např. mikrografie, oploštěné emoce), které u některých pacientů progredovaly do pracovní neschopnosti nebo neschopnosti o sebe pečovat. Většina těchto pacientů vykazovala kombinaci dvou nebo více faktorů, jako je vysoká výchozí nádorová zátěž (plasmatické buňky kostní dřeně ≥ 80 % nebo sérový M-spike ≥ 5 g/dl nebo volný lehký řetězec v séru ≥ 5 000 mg/l), předchozí CRS stupně 2 nebo vyššího, předchozí ICANS a vysoká expanze a perzistence CAR-T lymfocytů. Léčba levodopou/karbidopou (n=4) nebyla u těchto pacientů při zlepšování symptomatologie účinná. Pacienty je třeba sledovat ohledně známek a příznaků parkinsonismu, které mohou mít zpožděný nástup, a mají být léčeni opatřeními podpůrné péče. Guillainův-Barrého syndrom Po léčbě přípravkem CARVYKTI byl hlášen Guillainův-Barrého syndrom (GBS). Hlášené příznaky zahrnují příznaky konzistentní s Millerovou-Fisherovou variantou GBS, motorickou slabost, poruchy řeči a polyradikuloneuritidu (viz bod 4.8 ). Pacienty je třeba sledovat s ohledem na GBS. Pacienty s periferní neuropatií je třeba vyšetřit na GBS. V závislosti na závažnosti toxicity se má zvážit léčba intravenózním imunoglobulinem (IVIG) a intenzifikace na plasmaferézu. Periferní neuropatie V klinických hodnoceních přípravku CARVYKTI byl hlášen výskyt periferní neuropatie, včetně senzorické, motorické nebo senzorimotorické. Pacienty je třeba sledovat ohledně známek a příznaků periferních neuropatií. V závislosti na závažnost a progresi známek a příznaků se má zvážit léčba krátkodobými systémovými kortikosteroidy. Obrny hlavových nervů V klinických hodnoceních přípravku CARVYKTI byl hlášen výskyt obrny 7., 3., 5. a 6. hlavového nervu, z nichž některá byla bilaterální, zhoršení obrny hlavového nervu po zlepšení a výskyt periferní neuropatie u pacientů s obrnou hlavového nervu. Pacienty je třeba sledovat ohledně známek a příznaků obrn hlavového nervu. V závislosti na závažnost a progresi známek a příznaků se má zvážit léčba krátkodobými systémovými kortikosteroidy. Prolongované a recidivující cytopenie Po lymfodepleční chemoterapii a infuzi přípravku CARVYKTI mohou pacienti několik týdnů vykazovat cytopenii, která se musí léčit podle místních pokynů. V klinických hodnoceních přípravku CARVYKTI měli téměř všichni pacienti jeden nebo více cytopenických nežádoucích účinků stupně 3 nebo 4. Většina pacientů měla medián doby od infuze do prvního nástupu cytopenie stupně 3 nebo 4 méně než dva týdny, přičemž většina pacientů se zotavila na stupeň 2 nebo nižší do 30. dne (viz bod 4.8). Před infuzí přípravku CARVYKTI a po ní je třeba sledovat krevní obraz. Při trombocytopenii se má zvážit podpůrná péče s transfuzemi. Prolongovaná neutropenie je spojena se zvýšeným rizikem infekce. Myeloidní růstové faktory, zejména GM-CSF, mají potenciál zhoršit příznaky CRS a během prvních 3 týdnů po podání přípravku CARVYKTI nebo do vymizení CRS se nedoporučují. Závažná infekce a febrilní neutropenie Po infuzi přípravku CARVYKTI se u pacientů objevily závažné infekce, včetně život ohrožujících nebo fatálních infekcí (viz bod 4.8 ). Před léčbou přípravkem CARVYKTI a během ní se mají pacienti sledovat s ohledem na známky a příznaky infekce a mají být příslušně léčeni. Podle místních pokynů se mají podávat profylaktické antimikrobiální léky. Je známo, že infekce komplikují průběh a léčbu souběžně probíhajícího CRS. U pacientů s klinicky významnou aktivní infekcí se léčba přípravkem CARVYKTI nesmí zahájit, dokud nebude infekce pod kontrolou. Při febrilní neutropenii je třeba infekci vyhodnotit a příslušně léčit širokospektrými antibiotiky, tekutinami a další podpůrnou péčí tak, jak je medicínsky indikováno. Pacienti léčení přípravkem CARVYKTI mohou mít zvýšené riziko závažných/fatálních infekcí covid-19. Pacienti mají být poučeni o významu preventivních opatření. Reaktivace virové infekce U pacientů léčených léčivými přípravky cílenými proti B-buňkám může dojít k reaktivaci infekce virem HBV, v některých případech vedoucí k fulminantní hepatitidě, selhání jater a úmrtí. S výrobou přípravku CARVYKTI pro pacienty s pozitivním testem na HIV, s aktivním HBV nebo aktivním HCV nejsou v současné době žádné zkušenosti. Před odběrem buněk na výrobu se musí provést screening na HBV, HCV a HIV a další infekční agens v souladu s místními pokyny (viz bod 4.2 ). U pacientů léčených přípravkem CARVYKTI, kteří byli dříve léčeni i jinými imunosupresivy, byla hlášena reaktivace viru Johna Cunninghama (JC viru) vedoucí k progresivní multifokální leukoencefalopatii. Byly hlášeny případy úmrtí. Hypogamaglobulinemie U pacientů léčených přípravkem CARVYKTI se může objevit hypogamaglobulinemie. Po léčbě přípravkem CARVYKTI je třeba sledovat hladiny imunoglobulinů; při IgG < 400 mg/dl se má podávat IVIG. Léčbu provádějte podle standardních pokynů, včetně antibiotické nebo antivirové profylaxe a sledování infekce. Imunitně zprostředkovaná enterokolitida U pacientů se může vyvinout imunitně zprostředkovaná enterokolitida, která se může objevit i několik měsíců po infuzi přípravku Carvykti. Některé případy mohou být refrakterní na léčbu kortikosteroidy a může být vhodné zvážit jiné možnosti léčby. Vyskytly se případy gastrointestinální perforace, včetně fatálních následků. Sekundární malignity, včetně myeloidního a T-buněčného původu U pacientů léčených přípravkem CARVYKTI se mohou vyvinout sekundární malignity. Po léčbě hematologických malignit T-lymfocyty s CAR zacílené na BCMA nebo CD19, včetně přípravku CARVYKTI, byly hlášeny malignity T-lymfocytů. Malignity T-lymfocytů, včetně CAR pozitivních malignit, byly hlášeny několik týdnů až let po léčbě T-lymfocyty s CAR zacílené na CD19 nebo BCMA. Vyskytly se fatální reakce. Ohledně sekundárních malignit je třeba sledovat pacienty doživotně. Při výskytu sekundární malignity kontaktujte společnost za účelem hlášení a získání pokynů k odběru vzorků pacienta k testování sekundární malignity T-buněčného původu. U pacientů s infekcí HIV kontaktujte společnost pro testování sekundárních malignit, včetně těch, které nejsou T-buněčného původu. Po infuzi přípravku CARVYKTI se u pacientů vyskytl myelodysplastický syndrom (MDS) a akutní myeloidní leukemie (AML), včetně fatálních případů (viz bod 4.8 ). Interference s virologickým testováním Vzhledem k omezenému a krátkému rozsahu identické genetické informace u lentivirového vektoru použitého k vytvoření přípravku CARVYKTI a viru HIV mohou některé testy, detekující nukleovou kyselinu HIV (NAT), vést k falešně pozitivnímu výsledku. Dárcovství krve, orgánů, tkání a buněk Pacienti léčení přípravkem CARVYKTI nesmějí darovat krev, orgány, tkáně ani buňky k transplantaci. Tato informace je uvedena v kartě pacienta, kterou je nutno každému pacientovi dát. Hypersenzitivita Při infuzi přípravku CARVYKTI se mohou objevit alergické reakce. Následkem podání dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo reziduálního kanamycinu obsaženého v přípravku CARVYKTI se mohou vyskytnout závažné hypersenzitivní reakce, včetně anafylaxe. Pacienti mají být po dobu 2 hodin po infuzi pečlivě sledováni s ohledem na známky a příznaky závažné reakce. Léčbu provádějte ihned a pacienty adekvátně ošetřujte podle závažnosti hypersenzitivní reakce. Dlouhodobé sledování Předpokládá se, že pacienti budou zařazeni a sledováni v registru s cílem lépe poznat dlouhodobou bezpečnost a účinnost přípravku CARVYKTI.