ALHEMO 150MG/1,5ML Injekční roztok v předplněném peru

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragika, jiná systémová hemostatika; ATC kód: B02BX10.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanismus účinku Koncizumab je protilátka proti inhibitoru tkáňového faktoru (anti-TFPI). TFPI je inhibitor faktoru Xa (FXa). Vazba koncizumabu na TFPI zabraňuje inhibici FXa TFPI. Zvýšená aktivita FXa prodlužuje zahajovací fázi koagulace a umožňuje dostatečnou tvorbu trombinu pro účinnou hemostázu. Koncizumab působí nezávisle na FVIII a FIX. Farmakodynamické účinky V klinických hodnoceních NN7415-4311 a NN7415-4307 se střední hodnota volného TFPI (TFPI v plazmě nevázaný na koncizumab) u pacientů léčených profylaxí koncizumabem snížila během 24 hodin po podání nasycovací dávky koncizumabu o 87 %, respektive o 86 % a v průběhu času zůstala stabilní. Obnovená schopnost tvorby trombinu u koncizumabu se projevila průměrným vrcholem trombinu v rozmezí normální plazmy a u 94 % pacientů s vrcholovými hodnotami trombinu v rozmezí normální plazmy (26–147 nM) při 56týdenní mezní hodnotě v obou hodnoceních. U 37,6 % pacientů v klinickém hodnocení NN7415-4311 a 22,1 %pacientů v klinickém hodnocení NN7415-4307 byly hlášeny přechodně mírně zvýšené maximální hladiny trombinu, aniž by byly zaznamenány bezpečnostní obavy. Byly hlášeny zvýšené hladiny fibrin D-dimeru a fragmentu 1.2 protrombinu během klinických hodnocení s více dávkami. Plazmatická koncentrace koncizumabu je pozitivně korelována s hladinami fibrin D-dimeru a fragmentu 1.2 protrombinu, což naznačuje hemostatický účinek koncizumabu. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v hladinách fibrinogenu, antitrombinu a krevních destiček. Klinická účinnost a bezpečnost Hemofilie A a B s inhibitory (HAwI a HBwI) ve věku 12 let a více (NN7415-4311) Klinické hodnocení NN7415-4311 bylo mezinárodní, multicentrické, otevřené klinické hodnocení fáze 3 hodnotící účinnost a bezpečnost koncizumabu při profylaxi krvácivých epizod u 91 dospělých (58 HAwI a 33 HBwI) a 42 dospívajících (22 HAwI a 20 HBwI) pacientů mužského pohlaví s hemofilií A nebo B s inhibitory. Klinické hodnocení se skládalo ze 4 ramen, včetně dvou nerandomizovaných ramen: Ramena 1 a 2: 52 pacientů dříve léčených v případě potřeby bylo randomizováno do skupiny bez profylaxe (léčba v případě potřeby bypassovými přípravky; rameno 1) nebo profylaxe koncizumabem (rameno 2), s ≥ 6 léčenými krváceními za posledních 24 týdnů nebo ≥ 12 léčenými krváceními za posledních 52 týdnů před screeningem, nebo kteří byli převedeni ze studie NN7415-4322 Ramena 3 a 4: dalších 81 pacientů (53 HAwI a 28 HBwI) léčených profylaxí koncizumabem Pacienti byli ve věku ≥ 12 let a s tělesnou hmotností > 25 kg s vrozenou hemofilií A nebo B jakékoli závažnosti se zdokumentovanou anamnézou inhibitoru (≥ 0,6 BU), kterým byla předepsána léčba nebo kteří potřebují léčbu bypassovými přípravky během posledních 24 týdnů před screeningem. Pacienti dostávali dávkovací režim v souladu s doporučeními SmPC. Primárním cílem studie bylo porovnat účinek profylaxe koncizumabem s nulovou profylaxí (léčba v případě potřeby bypassovými přípravky) při snižování počtu krvácivých epizod u dospělých a dospívajících pacientů s hemofilií A nebo B s inhibitory (viz tabulka 3). Při použití negativního binomického modelu byl odhadnut poměr roční míry krvácení (ABR) na 0,14 (p < 0,001), což odpovídá snížení ABR o 86 % u subjektů na profylaktické léčbě koncizumabem ve srovnání s žádnou profylaxí. Další analýza zahrnující všechny dostupné informace podle principu ITT ukazuje odhadovaný poměr ABR 0,20 (95% CI [0,09;0,45], p<0,001). Dále byl vypočítán počet pacientů s nulovým krvácením. Medián ABR a počet pacientů s nulovým krvácením jsou uvedeny v tabulce 3. Účinnost byla také hodnocena, když všichni pacienti v ramenu 2, 3 a 4 dokončili nejméně 56 týdnů léčby a výsledky byly konzistentní s výsledky uvedenými v tabulce 3. Tabulka 3 Roční míra krvácení s profylaxí koncizumabem versus nulová profylaxe u pacientů s hemofilií A s inhibitory a hemofilií B s inhibitory ve věku ≥ 12 let (studie NN7415-4311, ramena 1 a 2) HAwI a HBwI profylaxe koncizumabemn=33 HAwI a HBwI žádná profylaxe n=19 Poměr ABR [95% CI] Léčba spontánního a traumatického krvácení Odhadovaný průměr ABR [95% 2,1 14,8 0,14 CI] [1,32; 3,46] [8,96; 24,35] [0,07; 0,29] Medián (min; max) ABR 0,00 9,76 (0,0; 66,4) (0,0; 94,7) # pacientů s 0 krváceními, kteří 17 1 dokončili 24týdenní léčbu (%) (51,5%) (5,3%) # pacientů s 0 krváceními, kteří 4 1 nedokončili 24týdenní léčbu (%) (12,1%) (5,3%) Léčené krvácení do kloubů Odhadovaný průměr ABR [95% 1,7 11,4 0,15 CI] [1,00; 2,97] [6,60; 19,68] [0,07; 0,32] Léčené krvácení do cílových kloubů Odhadovaný průměr ABR [95% 1,4 6.8 0,21 CI] [0,40; 4,80] [2,00; 22,87] [0,04; 1,17] Léčená a neléčená krvácení Odhadovaný průměr ABR [95% 5,2 15,8 0,33 CI] [3,43; 8,02] [9,59; 26,10] [0,17; 0,64] # – počet; HAwI – hemofilie A s inhibitory; HBwI – hemofilie B s inhibitory; ABR – roční míra krvácení; definice krvácení byly podle kritérií Světové federace hemofilie. Účinnost byla hodnocena u pacientů s hemofilií A a B s inhibitory, když všichni pacienti v ramenech 1 a 2 dokončili hlavní část klinického hodnocení (nejméně 24, resp. nejméně 32 týdnů), porovnáním počtu léčených krvácivých epizod mezi profylaxí koncizumabem (rameno 2) a žádnou profylaxí (rameno 1). Odhadovaná průměrná ABR a související poměry ABR jsou založeny na negativně binomické regresi, kde počet krvácení pacienta je analyzován jako funkce randomizovaného léčebného režimu, typu hemofilie (HAwI nebo HBwI) a frekvenci krvácení (< 9 nebo ≥ 9 epizod krvácení během posledních 24 týdnů před screeningem) a logaritmu délky observačního období, který je zahrnut jako offset v modelu. Odhadované průměry ABR jsou marginální odhady založené na kovariační distribuci přítomné ve studované populaci. Model je založen na všech randomizovaných pacientech a zohledňuje použití doplňkové léčby. Statistický model pro léčená krvácení do cílových kloubů je určen pouze pro pacienty s cílovými klouby ve výchozím stavu. Hemofilie A a B (HA a HB) ve věku 12 let a více (NN7415-4307) Klinické hodnocení NN7415-4307 bylo mezinárodní, multicentrické, otevřené klinické hodnocení fáze 3 hodnotící účinnost a bezpečnost koncizumabu při profylaxi krvácivých epizod u 118 dospělých (67 HA a 51 HB) a 38 dospívajících (23 HA a 15 HB) pacientů mužského pohlaví s hemofilií A nebo B bez inhibitorů. Klinické hodnocení se skládalo ze 4 ramen, včetně dvou nerandomizovaných ramen: Ramena 1 a 2: 63 pacientů (27 HA a 36 HB) dříve léčených v případě potřeby bylo randomizováno do skupiny bez profylaxe (léčba v případě potřeby FVIII/FIX, rameno 1) nebo profylaxe koncizumabem (rameno 2), se stratifikací podle typu hemofilie (HA, HB) a předchozí 24týdenní míry krvácení (< 9 nebo ≥ 9) Ramena 3 a 4: dalších 93 pacientů (63 HA a 30 HB) léčených profylaxí koncizumabem, z toho Ve studii NN7415-4322 bylo 29 pacientů s HA a 22 pacientů s HB, kteří dříve byli léčeni profylaxí přípravkem s faktorem (neintervenční, léčeno dle běžné klinické praxe), použito pro porovnání v rámci jednoho pacienta. 34 pacientů s HA a 8 pacientů s HB bylo zařazeno do léčby profylaxí koncizumabem. Pacienti byli ve věku ≥ 12 let a s tělesnou hmotností > 25 kg, s vrozenou těžkou hemofilií A (FVIII<1%) nebo středně těžkou, těžkou hemofílií B (FIX≤2%), kterým byla předepsána léčba nebo kteří potřebovali léčbu koagulačním faktorem během posledních 24 týdnů před screeningem. Pacienti dostávali dávkovací režim v souladu s doporučeními SmPC. Primárním cílem studie bylo porovnat účinek profylaxe koncizumabem s nulovou profylaxí (léčba v případě potřeby přípravky FVIII/FIX) při snižování počtu krvácivých epizod u dospělých a dospívajících pacientů s těžkou hemofilií A nebo středně těžkou/těžkou hemofílií B (viz tabulka 4 a 5). Účinnost byla hodnocena zvlášť u pacientů s HA a HB bez inhibitorů, když všichni pacienti v ramenech 1, 2 a 4 dokončili hlavní část studie (24 týdnů v rameni 1, nejméně 32 týdnů v ramenech 2 a 4). Při porovnání snížení počtu krvácivých epizod v rameni 1 a v rameni 2 u dospělých a dospívajících pacientů s HA nebo HB byla potvrzena superiorita profylaxe koncizumabem oproti léčbě s nulovou profylaxí. Při použití negativního binomického modelu byl odhadnut poměr roční míry krvácení (ABR) na 0,14 (p< 0,001) pro pacienty s HA, což odpovídá snížení ABR o 86 % u subjektů na profylaktické léčbě koncizumabem ve srovnání s žádnou profylaxí. Při použití stejného modelu pro pacienty s HB byl poměr odhadnut na 0,21 (p< 0,001), což odpovídá snížení ABR o 79 % u subjektů na profylaktické léčbě koncizumabem ve srovnání s žádnou profylaxí. Tabulka 4 Roční míra krvácení s profylaxí koncizumabem versus nulová profylaxe u pacientů s hemofilií A bez inhibitorů ve věku ≥ 12 let (studie NN7415-4307, ramena 1 a 2) HAprofylaxe koncizumabemn = 18 HAžádná profylaxe n = 9 Poměr ABR [95% CI] Léčba spontánního a traumatického krvácení Odhadovaný průměr ABR [95% CI] 3,5[2,18; 5,54] 24,5[14,50; 41,48] 0,14[0,07; 0,29] Medián (min; max) ABR 2,92(0,0; 29,5) 19,57(3,3; 71,7) # pacientů s 0 krváceními, kteří dokončili 24týdenní léčbu (%) 6(33,3%) 0(0.0%) HAprofylaxe koncizumabemn = 18 HAžádná profylaxe n = 9 Poměr ABR [95% CI] # pacientů s 0 krváceními, kteří nedokončili 24týdenní léčbu (%) 0(0,0%) 0(0,0%) Léčené krvácení do kloubů Odhadovaný průměr ABR [95% CI] 2,8[1,71; 4,56] 17,6[10,19; 30,39] 0,16[0,08; 0,33] Léčené krvácení do cílových kloubů Odhadovaný průměr ABR [95% CI] 2,0[1,19; 3,47] 8,8[4,84; 15,91] 0,23[0,11; 0,48] Léčená a neléčená krvácení Odhadovaný průměr ABR [95% CI] 6,2[4,03; 9,48] 26,8[15,37; 46,72] 0,23[0,11; 0,47] # – počet; HA – hemofilie A, ABR – roční míra krvácení; definice krvácení byly podle kritérií Světové federace hemofilie. Účinnost byla hodnocena u pacientů s hemofilií A, když všichni pacienti v ramenech 1 a 2 dokončili hlavní část klinického hodnocení (nejméně 24, resp. nejméně 32 týdnů), porovnáním počtu léčených krvácivých epizod mezi profylaxí koncizumabem (rameno 2) a žádnou profylaxí (rameno 1). Odhadovaná průměrná ABR a související poměry ABR jsou založeny na negativně binomické regresi, kde počet krvácení pacienta je analyzován jako funkce randomizovaného léčebného režimu a frekvenci krvácení (< 9 nebo ≥ 9 epizod krvácení během posledních 24 týdnů před screeningem) a logaritmu délky observačního období, který je zahrnut jako offset v modelu. Odhadované průměry ABR jsou marginální odhady založené na kovariační distribuci přítomné ve studované populaci. Model je založen na všech randomizovaných pacientech a zohledňuje použití doplňkové léčby. Statistický model pro léčená krvácení do cílových kloubů je určen pouze pro pacienty s cílovými klouby ve výchozím stavu. Tabulka 5 Roční míra krvácení s profylaxí koncizumabem versus nulová profylaxe u pacientů s hemofilií B bez inhibitorů ve věku ≥ 12 let (studie NN7415-4307, ramena 1 a 2) HBprofylaxekoncizumabem n = 24 HBžádná profylaxe n = 12 Poměr ABR[95% CI] Léčba spontánního a traumatického krvácení Odhadovaný průměr ABR [95% CI] 3,2[2,00; 5,22] 15,4[8,55; 27,78] 0,21[0,10; 0,45] Medián (min; max) ABR 1,62(0,0; 11,9) 14,92(0.0; 50.9) # pacientů s 0 krváceními, kteří dokončili 24týdenní léčbu (%) 10(41,7%) 1(8,3%) # pacientů s 0 krváceními, kteří nedokončili 24týdenní léčbu (%) 1(4,2%) 0(0,0%) Léčené krvácení do kloubů Odhadovaný průměr ABR [95% CI] 2,7[1,58; 4,72] 13,1[6,63; 26,01] 0,21[0,09; 0,50] Léčené krvácení do cílových kloubů Odhadovaný průměr ABR [95% CI] 1,9[0,95; 3,67] 5,4[2,22; 13,21] 0,34[0,11; 1,06] Léčená a neléčená krvácení Odhadovaný průměr ABR [95% CI] 4,2[2,71; 6,37] 20,2[11,90; 34,17] 0,21[0,10; 0,41] # – počet; HB – hemofilie B, ABR – roční míra krvácení; definice krvácení byly podle kritérií Světové federace hemofilie. Účinnost byla hodnocena u pacientů s hemofilií B, když všichni pacienti v ramenech 1 a 2 dokončili hlavní část klinického hodnocení (nejméně 24, resp. nejméně 32 týdnů), porovnáním počtu léčených krvácivých epizod mezi profylaxí koncizumabem (rameno 2) a žádnou profylaxí (rameno 1). Odhadovaná průměrná ABR a související poměry ABR jsou založeny na negativně binomické regresi, kde počet krvácení pacienta je analyzován jako funkce randomizovaného léčebného režimu a frekvenci krvácení (< 9 nebo ≥ 9 epizod krvácení během posledních 24 týdnů před screeningem) a logaritmu délky observačního období, který je zahrnut jako offset v modelu. Odhadované průměry ABR jsou marginální odhady založené na kovariační distribuci přítomné ve studované populaci. Model je založen na všech randomizovaných pacientech a zohledňuje použití doplňkové léčby. Statistický model pro léčená krvácení do cílových kloubů je určen pouze pro pacienty s cílovými klouby ve výchozím stavu. Sekundárním cílem studie bylo porovnat účinek profylaxe koncizumabem s předchozí profylaktickou léčbou pacientů přípravky FVIII a FIX se standardním poločasem nebo prodlouženým poločasem ve snížení počtu krvácivých epizod u dospělých a dospívajících pacientů s HA nebo HB bez inhibitorů (viz tabulka 6 a 7). Odhadovaný poměr četnosti (95% CI) pro ABR byl 1,39 (0,73; 2,63) pro HA a 1,75 (0,81; 3,78) pro HB. Tabulka 6 Intra-pacientské porovnání roční míry krvácení s profylaxí koncizumabem versus předchozí profylaxi FVIII u pacientů s hemofilií A bez inhibitorů ve věku ≥ 12 let (NN7415-4307, rameno 4 versus NN7415-4322) HAprofylaxekoncizumabem n = 29 HApředchozíprofylaxe FVIII n = 29 Poměr ABR[95% CI] Léčba spontánního a traumatického krvácení Odhadovaný průměr ABR [95% CI] 5,1[2,71; 9,65] 3,7[2,51; 5,42] 1,39[0,73; 2,63] Medián (min; max) ABR 2,33(0,0; 46,7) 2,17(0,0; 13,5) # pacientů s 0 krváceními, kteří dokončili prvních 24 týdnůstabilní léčby (%) 11(37,9%) 10(34,5%) # pacientů s 0 krváceními, kteřínedokončili 24týdenní stabilní léčbu (%) 0(0,0%) Léčené krvácení do kloubů Odhadovaný průměr ABR [95% CI] 3,9[1,35; 7,58] 2,6[1,80; 3,72] 1,50[0,69; 3,28] Léčená a neléčená krvácení Odhadovaný průměr ABR [95% CI] 5,5[3,13; 9,79] 3,9[2,68; 5,57] 1,43[0,80; 2,55] # – počet; HA – hemofilie A, ABR – roční míra krvácení; definice krvácení byly podle kritérií Světové federace hemofilie. Účinnost byla hodnocena u pacientů s hemofilií A, když všichni pacienti v ramenech 1 a 2 dokončili hlavní část klinického hodnocení (nejméně 24, resp. nejméně 32 týdnů), porovnáním počtu léčených krvácivých epizod mezi profylaxí koncizumabem (rameno 4) a předchozí profylaxí (NN7415-4322). Odhadovaná průměrná ABR a související poměry ABR jsou založeny na negativně binomické regresi, kde počet krvácení pacienta je analyzován jako funkce randomizovaného léčebného režimu a logaritmu délky observačního období, který je zahrnut jako offset v modelu a na opakovaných měřeních v rámci pacienta začleněných pomocí nestrukturované kovariační matice. Non-inferiorita byla potvrzena, pokud horní hranice 95% CI ABR poměru byla nižší než 2,0. Tabulka 7 Intra-pacientské porovnání roční míry krvácení s profylaxí koncizumabem versus předchozí profylaxi FIX u pacientů s hemofilií A bez inhibitorů ve věku ≥ 12 let (NN7415-4307, rameno 4 versus NN7415-4322) HBprofylaxe koncizumabemn = 22 HBpředchozí profylaxe FIXn = 22 PoměrABR[95% CI] Léčba spontánního a traumatického krvácení Odhadovaný průměr ABR [95% 5,4 3,1 1,75 CI] [2,27; 12,91] [2,07; 4,62] [0,81; 3,78] Medián (min; max) ABR 1,44 2,07 (0,0; 50,6) (0,0; 10,6) HBprofylaxe koncizumabemn = 22 HBpředchozí profylaxe FIXn = 22 PoměrABR[95% CI] # pacientů s 0 krváceními, kteřídokončili prvních 24 týdnů stabilní léčby (%) 9(40,9%) 7(31,8%) # pacientů s 0 krváceními, kteří nedokončili 24týdenní stabilníléčbu (%) 1(4,5%) Léčené krvácení do kloubů Odhadovaný průměr ABR 4,2 2,6 1,58 [95% CI] [1,94; 8,95] [1,69; 4,13] [0,80; 3,11] Léčená a neléčená krvácení Odhadovaný průměr ABR 6,4 3,4 1,89 [95% CI] [2,94; 13,68] [2,22; 5,10] [0,90; 3,95] # – počet; HB – hemofilie B, ABR – roční míra krvácení; definice krvácení byly podle kritérií Světové federace hemofilie. Účinnost byla hodnocena u pacientů s hemofilií B, když všichni pacienti v ramenech 1 a 2 dokončili hlavní část klinického hodnocení (nejméně 24, resp. nejméně 32 týdnů), porovnáním počtu léčených krvácivých epizod mezi profylaxí koncizumabem (rameno 4) a předchozí profylaxí (NN7415-4322). Odhadovaná průměrná ABR a související poměry ABR jsou založeny na negativně binomické regresi, kde počet krvácení pacienta je analyzován jako funkce randomizovaného léčebného režimu a logaritmu délky observačního období, který je zahrnut jako offset v modelu a na opakovaných měřeních v rámci pacienta začleněných pomocí nestrukturované kovariační matice. Non-inferiorita byla potvrzena, pokud horní hranice 95% CI ABR poměru byla nižší než 2,0. Studie také hodnotila účinnost profylaxe koncizumabem u pacientů s HA a HB bez inhibitorů při snižování počtu léčených spontánních krvácení, léčených krvácení do kloubů, léčených krvácení do cílových kloubů a všech krvácení (léčených i neléčených). Medián ABR a počet pacientů s nulovým krvácením jsou uvedeny v tabulkách 4 a 5 (randomizovaná ramena 1 a 2) a v tabulkách 6 a 7 (intra-pacientské porovnání v rameni 4). Účinnost byla také hodnocena, když všichni pacienti v ramenech 2, 3 a 4 dokončili alespoň 56 týdnů léčby a výsledky byly konzistentní s výsledky uvedenými v tabulkách 4 a 5. Léčba průlomového krvácení v klinických hodnoceních Při použití dávkovacího režimu koncizumabu a pokynů pro průlomové krvácení v bodě 4.2 byla krvácení účinně a bezpečně léčena bez pozorovaných tromboembolických příhod. Bezpečnost a účinnost souběžného používání profylaktického režimu koncizumabu a léčby průlomového krvácení byly potvrzeny v klinických hodnoceních NN7415-4311 a NN7415-4307 (≥ 56 týdnů pro léčebná ramena s koncizumabem). Celkem 408 krvácení v klinickém hodnocení NN7415-4311 bylo léčeno přípravkem rFVIIa (většina) a přípravkem FEIBA, zatímco celkem 662 krvácivých epizod v klinickém hodnocení NN7415-4307 bylo léčeno FVIII a FIX. Imunogenita Během léčebných období v klinických hodnoceních NN7415-4159 (11 týdnů), NN7415-4310 a NN7415-4255 (≥ 76 týdnů), NN7415-4311 (≥ 56 týdnů v léčebných ramenech s koncizumabem) a NN7415-4307 (≥ 56 týdnů v léčebných ramenech s koncizumabem) bylo 71 z 320 pacientů (22,2 %) léčených koncizumabem pozitivně testováno na protilátky proti koncizumabu, z nichž 18 pacientů (5,6 %) bylo pozitivně testováno na neutralizační protilátky in vitro. U 2 (2,8 %) ze 71 pacientů s pozitivním testem na protilátky proti koncizumabu se neutralizační protilátky in vitro vyskytovaly společně s obnovením volných hladin TFPI. U zbývajících 69 pacientů (97,2,5 %) nebyl zjištěn klinicky významný účinek protilátek na farmakokinetiku, farmakodynamiku, bezpečnost nebo účinnost koncizumabu. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s koncizumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě vrozené hemofilie A s inhibitory nebo bez inhibitorů a při léčbě vrozené hemofilie B s inhibitory nebo bez inhibitorů (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).