LIVIZUX 20MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: Psychostimulancia, látky užívané k léčbě ADHD a nootropika, centrálně působící sympatomimetika ATC kód: N06BA12. Mechanismus účinku Lisdexamfetamin-dimesilát je farmakologicky inaktivní proléčivo.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Po perorálním podání se lisdexamfetamin z gastrointestinálního traktu rychle absorbuje a hydrolyzuje se primárně erytrocyty na dexamfetamin, který je zodpovědný za lékovou aktivitu. Amfetaminy jsou nekatecholaminové sympatomimetické aminy s CNS stimulační aktivitou. Mechanismus terapeutického účinku amfetaminů při ADHD není zcela objasněn, nicméně se má za to, že je důsledkem jejich schopnosti blokovat zpětné vychytávání norepinefrinu a dopaminu do presynaptického neuronu a zvyšovat uvolňování těchto monoaminů do extraneuronálního prostoru. Proléčivo lisdexamfetamin se in vitro neváže na místa odpovědná za zpětné vychytávání norepinefrinu a dopaminu. Klinická účinnost a bezpečnost Účinky lisdexamfetaminu v léčbě ADHD byly prokázány ve třech kontrolovaných klinických hodnoceních u dětí ve věku 6 až 12 let, třech kontrolovaných studiích u dospívajících ve věku 13 až 17 let, třech kontrolovaných studiích u dětí a dospívajících (6 až 17 let) a čtyřech kontrolovaných klinických hodnoceních u dospělých, kteří splňovali kritéria DSM-IV-TR pro ADHD. V klinických studiích provedených u dětí a dospělých přetrvávaly účinky lisdexamfetamin-dimesilátu 13 hodin po podání u dětí a 14 hodin u dospělých, pokud se přípravek užíval jednou denně ráno. Pediatrická populace Tři sta třicet šest pacientů ve věku 6 až 17 let bylo hodnoceno v pivotní evropské studii fáze 3 SPD489-325. V této sedmitýdenní randomizované, dvojitě zaslepené, dávkově optimalizované, placebem a aktivním komparátorem kontrolované studii vykazoval lisdexamfetamin-dimesilát významně vyšší účinnost než placebo. ADHD hodnoticí stupnice (rating scale) je měřítkem základních příznaků ADHD. Průměrné snížení celkového skóre ADHD-RS-IV upraveného podle placeba z výchozích hodnot u pacientů léčených lisdexamfetamin-dimesilátem bylo 18,6 (p<0,001). Při každé návštěvě v průběhu léčby a v cílovém parametru bylo procento subjektů, které splňovaly předem definovaná kritéria odpovědi (≥30% snížení celkového skóre ADHD-RS-IV z výchozích hodnot a hodnota CGI-I 1 nebo 2), významně vyšší (p<0,001) u lisdexamfetamin-dimesilátu v porovnání s placebem. Cílový parametr této studie je definován v tabulce 2. Výsledky byly rovněž významně vyšší u lisdexamfetamin-dimesilátu v porovnání s placebem, když byly hodnoceny jednotlivé komponenty kritérií odpovědi. Průměrná skóre příznaků ADHD po ukončení léčby navíc nepřesáhla výchozí skóre před zahájením léčby, což naznačuje, že nedošlo k rebound fenoménu. Klinické studie prokázaly, že kromě zlepšení příznaků lisdexamfetamin-dimesilát významně zlepšuje i funkční výsledky. Konkrétně ve studii SPD489-325 vykázalo 75,0 % subjektů léčených lisdexamfetaminem zlepšení (definováno jako „velmi velké zlepšení“ nebo „velké zlepšení“) na hodnoticí stupnici klinického celkového dojmu – zlepšení (Clinical Global Impression-Improvement, CGI-I) v porovnání se 14,2 % užívajících placebo (p<0,001). U dětí užívajících lisdexamfetamin-dimesilát bylo prokázáno významné zlepšení v dosahování studijních výsledků, které bylo měřeno pomocí nástroje Kvalita života související se zdravím (Health Related Quality of life), oblasti výsledků formuláře pro rodiče pro hlášení profilu zdraví a nemoci dítěte (Parent Report Form of the Child Health and Illness Profile-Child Edition (CHIP-CE:PRF) Achievement Domain). Lisdexamfetamin-dimesilát vykazoval významné zlepšení oproti výchozím hodnotám v porovnání s placebem (lisdexamfetamin-dimesilát: 9,4 versus placebo -1,1) s průměrným rozdílem mezi oběma léčebnými skupinami 10,5 (p<0,001). Tabulka 2: Výsledky studie SPD489-325 na konci studie 1 (úplný analyzovaný soubor) Lisdexamfetamin-dimesilát Placebo Methylfenidát-hydrochlorid Změna celkového skóre ADHD-RS-IV Průměr metodou nejmenších čtverců -24,3 -5,7 -18,7 Velikost účinku (oproti placebu) 1,804 N/A 1,263 Hodnota p (oproti placebu) <0,001 N/A <0,001 ADHD-RS-IV respondéři Pacienti vykazující odpověď 2 83,7 % (87/104) 22,6 % (24/106) 68,2 % (73/107) Lisdexamfetamin-dimesilát Placebo Methylfenidát-hydrochlorid Rozdíl v odpovědi oproti placebu 61,0 N/A 45,6 Hodnota p (oproti placebu) <0,001 N/A <0,001 CGI-I respondéři Pacienti vykazující zlepšení 3 75,0 % (78/104) 14,2 % (15/106) 58,9 % (63/107) Rozdíl ve zlepšení oproti placebu 60,8 N/A 44,7 Hodnota p (oproti placebu) <0,001 N/A <0,001 Změna CHIP-CE: PRF Achievement Domain Průměr metodou nejmenších čtverců 9,4 -1,1 6,4 Velikost účinku (oproti placebu) 1,280 N/A 0,912 Hodnota p (oproti placebu) <0,001 N/A <0,001 1 Konec studie = poslední návštěva v léčebném období uskutečněná po počáteční návštěvě období optimalizace dávky nebo udržovací dávky (1. až 7. návštěva) s platnou hodnotou 2 Odpověď je definována jako procentuální snížení oproti výchozí hodnotě celkového skóre ADHD- RS-IV o ≥30 % 3 Zlepšení („velmi velké zlepšení“ nebo „velké zlepšení“) Podobné výsledky celkového skóre ADHD-RS a CGI-I byly prokázány ve dvou placebem kontrolovaných studiích, jedné u dětí (n=297) a druhé u dospívajících (n=314), obě byly provedeny ve Spojených státech. U dětí a dospívajících ve věku 6 až 17 let (n=267) splňujících kritéria DSM-IV pro ADHD a také s nedostatečnou odpovědí na léčbu methylfenidátem byla provedena dvojitě zaslepená, randomizovaná, aktivním komparátorem kontrolovaná studie optimalizace dávky. V této devítitýdenní studii byli pacienti randomizováni (1:1) do skupiny s denní ranní dávkou lisdexamfetamin-dimesilátu (30, 50 nebo 70 mg/den), nebo atomoxetinem (ve vhodné dávce podle tělesné hmotnosti příslušného subjektu až do 100 mg). Během 4týdenního období optimalizace dávky byli pacienti titrováni do dosažení optimální dávky, a to na základě nežádoucích příhod vyvolaných léčbou a klinického posouzení. U pacientů léčených lisdexamfetamin-dimesilátem byla kratší doba do první odpovědi v porovnání s pacienty léčenými atomoxetinem (medián 13,0 vs. 21,0 dnů, v uvedeném pořadí; p=0,003), kdy odpověď byla definována jako skóre CGI-I 1 (velmi velké zlepšení) nebo 2 (velké zlepšení) při kterékoli z návštěv dvojitě zaslepené léčby. V rámci všech návštěv dvojitě zaslepené léčby byl podíl respondérů ve skupině léčené lisdexamfetamin-dimesilátem konzistentně vyšší než podíl respondérů ve skupině léčené atomoxetinem. Rozdíl se pohyboval v rozmezí 16-24 procentních bodů. V cílovém parametru studie byly změny průměru nejmenších čtverců celkového skóre ADHD-RS-IV oproti výchozí hodnotě -26,1 pro lisdexamfetamin-dimesilát a -19,7 pro atomoxetin, s rozdílem mezi skupinami -6,4. U dospívajících s ADHD ve věku 13 až 17 let byly provedeny dvě dvojitě zaslepené, aktivním komparátorem kontrolované studie s paralelními skupinami (OROS-MPH [methylfenidát]). Obě studie rovněž zahrnovaly referenční skupinu léčenou placebem. Osmitýdenní studie optimalizace dávky (SPD489-405) měla 5týdenní období optimalizace dávky a 3týdenní období udržovací dávky. Během období optimalizace dávky byly subjekty titrovány jednou týdně na základě nežádoucích účinků vyvolaných léčbou (treatment emergent adverse events - TEAE) a klinické odpovědi na optimální dávku 30, 50 nebo 70 mg/den (u subjektů SPD489) nebo 18, 36, 54 nebo 72 mg/den (u subjektů OROS-MPH), která byla zachována po dobu 3týdenního období udržovací dávky. Průměrné dávky na konci studie byly 57,9 mg u SPD489 a 55,8 mg u OROS-MPH. V této studii bylo zjištěno, že v 8.týdnu ani SPD489, ani OROS-MPH není statisticky superiorní vůči druhému přípravku. Šestitýdenní studie fixní dávky (SPD489-406) měla 4týdenní titrační období s pevně stanovenými dávkami a 2týdenní období udržovací dávky. Při nejvyšších dávkách SPD489 (70 mg) a OROS-MPH (72 mg) bylo zjištěno, že léčba SPD489 je superiorní vůči léčbě OROS-MPH, což bylo měřeno jak primární analýzou účinnosti (změna celkového skóre ADHD-RS v 6. týdnu oproti výchozím hodnotám), tak klíčovou sekundární analýzou účinnosti (změna oproti výchozímu stavu na CGI-I při poslední návštěvě v rámci studie), (viz tabulka 3). Tabulka 3: Změna celkového skóre ADHD-RS oproti výchozím hodnotám a změna CGI-I na konci studie oproti výchozím hodnotám (úplný analyzovaný soubor) SPD489-405 Primární ADHD-RS-IV v 8.týdnu Placebo SPD489 OROS-MP H Výchozí celkové skóre N 89 179 184 Průměr (SE) 38,2 36,6 37,8 (0,45) (0,73) (0,48) Změna v 8. týdnu oproti N 67 139 152 výchozím hodnotám Průměr metodou nejmenších -13,4 -25,6 -23,5 (0,80) čtverců (SE) [a] (1,19) (0,82) Rozdíl mezi Průměr metodou NA -2,1 NA lisdexamfetaminem a nejmenších (1,15) OROS-MPH čtverců (SE) [a] (95% CI) [a] -4,3, 0,2 Velikost účinku [b] 0,2 Hodnota p 0,0717 Rozdíl mezi léčivou Průměr metodou NA -12,2 -10,1 (1,43) látkou a placebem nejmenších (1,45) čtverců (SE) [a] (95% CI) [a] -15,1, -9,4 -13,0, -7,3 Velikost účinku [b] 1,16 0,97 Hodnota p <0,0001 <0,0001 Klíčový sekundární cílový parametr CGI-I Analyzované subjekty (n) 89 178 184 Zlepšeno (%) [c] 31 (34,8) 148 (83,1) 149 (81,0) Nezlepšeno (%) [d] 58 (65,2) 30 (16,9) 35 (19,0) Lisdexamfetamin oproti OROS-MPH [e] NA 0,6165 NA Léčivá látka oproti placebu [e] NA <0,0001 <0,0001 SPD489-406 Primární ADHD-RS-IV v 6. týdnu Placebo SPD489 OROS-MP H Výchozí celkové skóre N 106 210 216 Průměr (SE) 36,1 37,3 37,0 (0,44) (0,58) (0,44) Změna v 6. týdnu oproti N 93 175 181 výchozím hodnotám Průměr metodou nejmenších -17,0 -25,4 -22,1 (0,73) čtverců (SE) [a] (1,03) (0,74) Rozdíl mezi Průměr metodou NA -3,4 NA lisdexamfetaminem a nejmenších (1,04) OROS-MPH čtverců (SE) [a] (95% CI) [a] -5,4, -1,3 Velikost účinku [b] 0,33 Hodnota p 0,0013 Rozdíl mezi léčivou Průměr metodou látkou a placebem nejmenších NA -8,5 (1,27) -5,1 (1,27) čtverců (SE) [a] (95% CI) [a] -11,0, -6,0 -7,6, -2,6 Velikost účinku [b] 0,82 0,50 Hodnota p <0,0001 <0,0001 Klíčový sekundární cílový parametr CGI-I Analyzované subjekty (n) 106 210 216 Zlepšeno (%) [c] 53 (50,0) 171 (81,4) 154 (71,3) Nezlepšeno (%) [d] 53 (50,0) 39 (18,6) 62 (28,7) Lisdexamfetamin oproti OROS-MPH [e] NA 0,0188 NA Léčivá látka oproti placebu [e] NA <0,0001 0,0002 [a] Z modelu smíšených účinků pro opakovaná měření (MMRM, mixed effects model for repeated measures), který zahrnuje léčebné skupiny, nominální návštěvu, interakci léčebné skupiny s návštěvou jako faktory, výchozí celkové skóre ADHD-RS-IV jako kovariátu a úpravu interakce výchozího celkového skóre ADHD-RS-IV s návštěvou. Tento model je založen na metodě odhadu REML a využívá nestrukturovaný typ kovariance. [b] Velikost účinku je rozdíl průměru metodou nejmenších čtverců dělený odhadovanou standardní odchylkou z nestrukturované matice kovariance. [c] Kategorie „Zlepšeno“ zahrnuje odpovědi „velmi velké zlepšení“ a „velké zlepšení“. [d] Kategorie „Nezlepšeno“ zahrnuje odpovědi „minimální zlepšení“, žádná změna“, „minimální zhoršení“, „velké zhoršení“ a „velmi velké zhoršení“. [e] Z testu CMH stratifikovaného podle výchozí CGI-S. Poznámka: N = počet subjektů v každé léčebné skupině, n = počet analyzovaných subjektů. Do 2leté otevřené studie bezpečnosti u dětí a dospívajících (6 až 17 let) s ADHD bylo zahrnuto 314 pacientů. Studii dokončilo 191 pacientů. Udržení účinku bylo kromě toho prokázáno ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, randomizované studii vysazení léčby, která byla provedena u dětí a dospívajících ve věku 6 až 17 let (n=157) s diagnózou ADHD (kritéria DSM-IV). Pacienti byli před vstupem do 6týdenního randomizovaného období vysazování léčby otevřeně optimalizováni do skupiny léčené delší dobu (nejméně 26 týdnů) lisdexamfetamin-dimesilátem. Vhodní pacienti byli randomizováni na pokračování v užívání optimalizované dávky lisdexamfetamin-dimesilátu nebo na přechod na placebo. U pacientů byly během 6týdenní zaslepené fáze sledovány známky relapsu (selhání léčby). Selhání léčby bylo definováno jako ≥50% vzestup (zhoršení) celkového skóre ADHD-RS a vzestup skóre CGI-S o ≥2 body v porovnání se skóre při vstupu do dvojitě zaslepené randomizované fáze vysazování léčby. Selhání léčby bylo významně nižší (p<0,001) u subjektů léčených lisdexamfetamin-dimesilátem (15,8 %) v porovnání s placebem (67,5 %). U většiny subjektů (70,3 %), u kterých došlo k selhání léčby bez ohledu na léčbu, se příznaky ADHD zhoršily při návštěvě ve 2. týdnu po randomizaci nebo před ní. U předškolních dětí ve věku 4 až 5 let s ADHD byla provedena studie bezpečnosti a účinnosti fixní dávky. Subjekty byly randomizovány v poměru 5:5:5:5:6 na lisdexamfetamin-dimesilát (síla dávky 5, 10, 20, 30 mg) nebo placebo (viz také bod 5.2 ). Dvojitě zaslepené hodnotící období trvalo 6 týdnů. V této studii byly nejčastěji hlášenými TEAE u subjektů léčených lisdexamfetaminem snížení chuti k jídlu (13,7 % subjektů), podrážděnost (9,6 % subjektů) a emoční nestabilita a kašel (vždy 4,8 % subjektů). V 52týdenní otevřené studii bylo nejčastěji hlášenou TEAE snížení chuti k jídlu (15,9 %), (viz bod 4.8 ). Dospělá populace Účinnost lisdexamfetaminu při léčbě dospělých, kteří splnili kritéria DSM-IV-TR pro ADHD, byla prokázána ve čtyřech kontrolovaných studiích, do kterých bylo zařazeno 846 pacientů. Studie 1 byla dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami, prováděná u dospělých (n=420). V této 4týdenní studii byli pacienti randomizováni do léčebných skupin s fixní dávkou, kteří dostávali konečné dávky 30, 50 nebo 70 mg lisdexamfetaminu nebo placebo. U všech subjektů užívajících lisdexamfetamin byla léčba zahájena dávkou 30 mg v prvním týdnu léčby. Subjekty zařazené do skupin s dávkou 50 a 70 mg byly titrovány po 20 mg týdně, dokud nedosáhly své přidělené dávky. Významné zlepšení příznaků ADHD podle hodnocení řešitele využívajícího ADHD-RS (rating scale) celkové skóre u dospělých bylo na konci studie pozorováno u všech dávek lisdexamfetaminu v porovnání s placebem (viz tabulka 4). Léčba lisdexamfetaminem v porovnání s placebem významně snižovala stupeň funkčního zhoršení, měřeno zlepšením na stupnici klinického globálního zlepšení dojmu (Clinical Global Impression-Improvement - CGI-I). Tabulka 4: Změna z výchozích hodnot na hodnoty na konci studie v ADHD-RS s Celkovým skóre u dospělých na konci studie 1 (úplný analyzovaný soubor) Placebo 30 mg 50 mg 70 mg Výchozí N 62 115 117 120 celkové skóre průměr (SD) 39,4 (6,42) 40,5 (6,21) 40,8 (7,30) 41,0 (6,02) Změna N 62 115 117 120 od výchozí LS průměr (SE) -8,2 (1,43) -16,2 (1,06) -17,4 (1,05) -18,6 (1,03) hodnoty na konci studie Rozdíl LS průměr NA -8,04 -9,16 -10,41 upravený (95% CI) (-12,14, -3,95) (-13,25, -5,08) (-14,49, -6,33) podle placeba p-hodnota <0,0001 <0,0001 <0,0001 1Konec studie je poslední týden po randomizační léčbě, pro který bylo získáno platné celkové skóre ADHD-RS- IV. Poznámka: Dunnettův test byl použit pro konstrukci CI a p-hodnot; p-hodnoty jsou upravené p-hodnoty a měly by být porovnány s kritickým alfa 0,05. LS=nejmenší čtverce; SD = standardní odchylka; SE = standardní chyba. Studie 2 byla 10týdenní, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prováděná za účelem vyhodnocení změny exekutivních funkcí chování, klíčových parametrů kvality života a symptomů ADHD u dospělých s ADHD a klinicky významným poškozením exekutivních funkcí. Do studie byli zařazeni dospělí ve věku 18 až 55 let (n=161), kteří splnili kritéria DSM-IV pro ADHD, jak bylo zhodnoceno celkovým skóre ≥ 65 na škále hodnocení exekutivních funkcí u dospělých – pro celkový skór Globální exekutivní kompozit - T-skóre (Behavior Rating Inventory of Executive Function – Adult Version (BRIEF-A) Global Executive Composite (GEC) T-score) podle hlášení subjektu a skóre ≥ 28 s použitím ADHD-RS pro dospělé s otázkami (prompts) při vstupní návštěvě. V 10. týdnu bylo průměrné T-skóre BRIEF-A GEC hlášené subjektem 68,3 pro skupinu s placebem a 57,2 pro skupinu SPD489, což představuje průměrné změny LS od výchozí hodnoty -11,1 a -22,3, v daném pořadí. Velikost účinku byla 0,74 ve prospěch skupiny SPD489. Rozdíl v průměrné změně LS od výchozí hodnoty do 10. týdne (-11,2) byl významně lepší ve skupině s lisdexamfetaminem ve srovnání s placebem (p<0,0001). Sekundární měření účinnosti pomocí modulu dopadu ADHD u dospělých (Adult ADHD Impact Module (AIM-A)), ADHD-RS s otázkami pro dospělé, CGI-I a ADHD Index T- skóre škály Connersové – Pozorovatel: Zkrácená verze (ADHD Index T-score of the Conners’ Adult ADHD Rating Scale – Observer: Short Version (CAARS-O:S) byly všechny významně lepší ve skupině s lisdexamfetaminem ve srovnání s placebem. Studie 3 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná zkřížená studie. Tato studie lisdexamfetaminu byla navržena tak, aby simulovala pracovní prostředí a zahrnovala 142 dospělých. Po 4týdenní otevřené fázi optimalizace dávky s lisdexamfetamin-dimesilátem (30, 50 nebo 70 mg/den ráno) byly subjekty randomizovány do jedné ze dvou léčebných sekvencí: lisdexamfetamin (optimalizovaná dávka) následovaný placebem, každý po dobu jednoho týdne, nebo placebo následované lisdexamfetaminem, každý po dobu jednoho týdne. Hodnocení účinnosti bylo prováděno na konci každého týdne pomocí měřítka Permanent Product Measure of Performance (PERMP). PERMP je matematický test přizpůsobený podle schopností, který měří pozornost při ADHD. Léčba lisdexamfetaminem ve srovnání s placebem vedla ke statisticky významnému zlepšení pozornosti ve všech časových bodech po podání dávky, měřeno průměrnými celkovými skóre PERMP v průběhu jednoho dne hodnocení, jakož i v každém měřeném časovém bodě. Hodnocení PERMP byla provedena před dávkou (-0,5 hodiny) a 2, 4, 8, 10, 12 a 14 hodin po dávce. Studie 4 zkoumala udržení účinnosti. Tato studie byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, randomizovaná studie vysazení provedená u dospělých ve věku 18 až 55 let (n=123), kteří splnili kritéria DSM-IV pro ADHD. Při vstupu do studie musely mít subjekty dokumentaci o léčbě lisdexamfetaminem po dobu minimálně 6 měsíců a musely prokázat odpověď na léčbu definovanou CGIS ≤ 3 a celkovým skóre na ADHD-RS s výzvami u dospělých < 22. Celkové skóre ADHD-RS s otázkami u dospělých je měřítkem základních příznaků ADHD. Subjekty, které si udržely odpověď na léčbu ve 3. týdnu otevřené léčebné fáze (n=116), byly způsobilé pro vstup do dvojitě zaslepené randomizované vysazovací fáze a dostaly svou vstupní dávku lisdexamfetaminu (n=56) nebo placeba (n=60). Zachování účinnosti u subjektů léčených lisdexamfetaminem bylo prokázáno významně nižším podílem selhání léčby (< 9 %) ve srovnání se subjekty dostávajícími placebo (75 %) ve dvojitě zaslepené randomizované vysazovací fázi. Selhání léčby bylo definováno jako ≥ 50% zvýšení (zhoršení) celkového skóre ADHD-RS s otázkami u dospělých a ≥ 2bodové zvýšení skóre CGI-S ve srovnání se skóre při vstupu do dvojitě zaslepené randomizované vysazovací fáze. Studie potenciálu ke zneužívání léku Ve studii potenciálu ke zneužívání léku u lidí, kdy byly jedincům s anamnézou zneužívání léčiv podávány ekvivalentní perorální dávky 100 mg lisdexamfetamin-dimesilátu a 40 mg dexamfetamin-sulfátu s okamžitým uvolňováním, vyvolával lisdexamfetamin-dimesilát v dávce 100 mg na stupnici „požitek z léku“ (drug liking effects), (primární cílový parametr) významně nižší subjektivní odpovědi než dexamfetamin s okamžitým uvolňováním v dávce 40 mg. Nicméně perorální podávání 150 mg lisdexamfetamin-dimesilátu vyvolávalo zvýšení pozitivních subjektivních odpovědí na této stupnici, které byly srovnatelné s pozitivními subjektivními odpověďmi vyvolanými 40 mg perorálního dexamfetaminu s okamžitým uvolňováním a 200 mg diethylpropionu. Intravenózní podávání 50 mg lisdexamfetamin-dimesilátu jedincům s anamnézou zneužívání léčiv vyvolalo pozitivní subjektivní odpovědi na stupnicích měřících „požitek z léku“, „euforii“, „účinky amfetaminu“ a „účinky benzedrinu“, které byly větší než u placeba, ale menší než účinky navozené ekvivalentní dávkou (20 mg) intravenózního dexamfetaminu.