XELJANZ 10MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutické skupiny: imunosupresiva, inhibitory Janus kináz (JAK); ATC kód: L04AF01 Mechanismus účinku Tofacitinib je potentní, selektivní inhibitor rodiny JAK.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ V enzymatických analýzách tofacitinib inhibuje JAK1, JAK2, JAK3 a v menším rozsahu TyK2. Na rozdíl od toho má tofacitinib vůči jiným kinázám v lidském genomu vyšší stupeň selektivity. V lidských buňkách tofacitinib preferenčně inhibuje signalizaci heterodimerními cytokinovými receptory, které se asociují s JAK3 a/nebo JAK1 s funkční selektivitou nad cytokinovými receptory, které signalizují prostřednictvím párů JAK2. Inhibice JAK1 a JAK3 tofacitinibem zeslabuje signalizaci interleukinů (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) a interferonů typu I a II, což povede k modulaci imunitní a zánětlivé odpovědi. Farmakodynamické účinky U pacientů s RA byla léčba tofacitinibem až po dobu 6 měsíců spojena s redukcí cirkulujících NK (natural killer) buněk CD16/56+ závislou na dávce, s odhadovanou maximální redukcí nastávající přibližně za 8–10 týdnů po zahájení léčby. Tyto změny obecně pominuly během 2–6 týdnů po přerušení léčby. Léčba tofacitinibem byla spojena se zvýšením počtu B-buněk závislým na dávce. Změny v počtu cirkulujících T-lymfocytů a podskupin T-lymfocytů (CD3+, CD4+ a CD8+) byly malé a nekonzistentní. Po dlouhodobé léčbě (medián trvání léčby tofacitinibem je přibližně 5 let) vykazovaly počty CD4+ medián poklesu o 28 % a CD8+ medián poklesu o 27 % oproti výchozí hodnotě. V kontrastu k pozorovanému poklesu po krátkodobém dávkování vykazovaly počty NK buněk CD16/56+ medián nárůstu o 73 % oproti výchozí hodnotě. Počty CD19+ B-buněk nevykazovaly po dlouhodobé léčbě tofacitinibem žádné další zvýšení. Všechny tyto změny podskupin lymfocytů se po dočasném přerušení léčby vrátily na výchozí hodnotu. Nebyly přítomny žádné známky vztahu mezi závažnými nebo oportunními infekcemi nebo pásovým oparem a počtem podskupin lymfocytů (sledování absolutního počtu lymfocytů viz bod 4.2 ). Změny celkových sérových hladin IgG, IgM a IgA během 6měsíčního podávání tofacitinibu u pacientů s RA byly malé, nebyly závislé na dávce a byly podobné těm, které byly pozorované u pacientů na placebu, což je známkou chabé systémové humorální suprese. Po léčbě tofacitinibem u pacientů s RA bylo pozorováno rychlé snížení hladiny sérového C-reaktivního proteinu (CRP), které se během podávání přípravku udržovalo. Změny CRP pozorované u léčby tofacitinibem se během 2 týdnů po jejím přerušení nevrátily k původnímu stavu, což svědčí pro delší dobu trvání farmakodynamické aktivity ve srovnání s poločasem tohoto přípravku. Vakcínové studie V kontrolované klinické studii pacientů s RA začínajících s tofacitinibem 10 mg dvakrát denně nebo s placebem byl počet respondérů na vakcínu chřipky v obou skupinách podobný: tofacitinib (57 %) a placebo (62 %). U pneumokokové polysacharidové vakcíny byl počet respondérů následující: 32 % pacientů dostávajících tofacitinib i MTX; 62 % u monoterapie tofacitinibem; 62 % u monoterapie MTX a 77 % u placeba. Klinický význam této skutečnosti není znám, nicméně podobné výsledky byly získány v samostatné studii s vakcínou proti chřipce a s pneumokokovými polysacharidovými vakcínami u pacientů podstupujících dlouhodobou léčbu tofacitinibem v dávce 10 mg dvakrát denně. Kontrolovaná studie byla prováděna u pacientů s RA s MTX na pozadí, kteří byli imunizováni živou atenuovanou vakcínou herpetického viru 2 až 3 týdny před zahájením 12týdenní léčby tofacitinibem v dávce 5 mg dvakrát denně nebo placebem. U pacientů léčených tofacitinibem i placebem byly za týdnů pozorovány známky humorálně a buněčně zprostředkované odpovědi na VZV. Tyto odpovědi byly podobné těm, které byly pozorovány u zdravých dobrovolníků starších 50 let. Pacient bez předchozí anamnézy varicelové infekce a bez protilátek proti varicele ve výchozím bodě zaznamenal diseminaci kmene varicely z vakcíny 16 dnů po očkování. Podávání tofacitinibu bylo přerušeno a pacient se po léčbě standardními dávkami antivirotického léčivého přípravku uzdravil. Tento pacient měl následně silnou, avšak opožděnou humorální a buněčnou odpověď na vakcínu (viz bod 4.4 ). Klinická účinnost a bezpečnost Revmatoidní artritida Účinnost a bezpečnost tofacitinibu ve formě potahovaných tablet byly stanoveny v 6 randomizovaných, dvojitě zaslepených, kontrolovaných multicentrických studiích u pacientů starších 18 let s aktivní RA diagnostikovanou podle kritérií ACR (American College of Rheumatology). Tabulka 9 uvádí informace týkající se uspořádání související studie a charakteristik populace. Tabulka 9: Klinické studie fáze 3 podávání tofacitinibu v dávce 5 mg a 10 mg dvakrát denně u pacientů s RA Studie Studie I (ORALSolo) Studie II (ORALSync) Studie III (ORALStandard) Studie I V (ORALScan) Studie V (ORALStep) Studie VI (ORALStart) Studie VII (ORALStrategy) Populace DMARD-IR DMARD-IR MTX-IR MTX-IR TNFi-IR MTX-naivní a MTX-IR Kontrola Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo MTX MTX, ADA Léčba na pozadí Žádná b csDMAR D MTX MTX MTX Žádná b 3 paralelní ramena: Klíčové faktory Monoterapi e Různé csDMAR D Aktivní kontrola (ADA) RTG TNFi-IR Monoterap ie, aktivní komparáto r (MTX),rentgen Tofacitinibs MTX a bez něj v porovnání s ADA s MTX Počet léčenýchpacientů 610 792 717 797 399 956 1146 Celkové trvánístudie 6 měsíců 1 rok 1 rok 2 roky 6 měsíců 2 roky 1 rok Souběžné primární cílové parametry účinnosti c 3. měsíc: ACR20 HAQ-DI DAS28-4(ESR)< 2,6 6. měsíc: ACR20 DAS28-4(ESR)< 2,63. měsíc: HAQ-DI 6. měsíc: ACR20 DAS28-4(ESR) < 2,63. měsíc: HAQ-DI 6. měsíc: ACR20 mTSS DAS28-4(ESR)< 2,63. měsíc: HAQ-DI 3. měsíc: ACR20 HAQ-DI DAS28-4(ESR)< 2,6 6. měsíc: mTSS ACR70 6. měsíc: ACR50 Čas nařízené změnyz placeba na tofacitini b 5 nebo10 mgdvakrát denně 3. měsíc 6. měsíc (subjekty na placebus < 20% zlepšením počtu oteklých a citlivých kloubů byly převedeny na tofacitinib ve 3. měsíci) 3. měsíc Neuplatňu je se Neuplatňuje se Monoterapie tofacitinibem Tofacitinib + MTX ADA + MTX a≤ 3 týdenní dávky (MTX-naivní). bByla povolena antimalarika. cSouběžné primární cílové parametry jsou následující: průměrná změna od výchozí hodnoty u mTSS; procento subjektů dosahujících odpovědí ACR20 nebo ACR70; průměrná změna od výchozí hodnoty u HAQ-DI; procento subjektů dosahujících DAS28-4(ESR) < 2,6 (remise). mTSS = modifikovaná škála Total Sharp Score, ACR20(70) = ≥ 20% (≥ 70%) zlepšení dle kritérií American College of Rheumatology, DAS28 = škála aktivity onemocnění Disease Activity Score 28 kloubů, ESR = rychlost sedimentace erytrocytů, HAQ-DI = index postižení v dotazníku hodnocení zdravotního stavu, DMARD = chorobu modifikující antirevmatika, IR = neadekvátní respondér, csDMARD = konvenční syntetické DMARD, TNFi = inhibitor tumor nekrotizujícího faktoru, ADA = adalimumab, MTX = methotrexát. Klinická odpověď ACR odpověď Procenta pacientů léčených tofacitinibem a dosahujících odpovědí ACR20, ACR50 a ACR70 ve studiích ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start a ORAL Strategy jsou uvedena v tabulce 10. Ve všech studiích dosahovali pacienti léčení 5 mg nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně statisticky významných četností odpovědí ACR20, ACR50 a ACR70 ve 3. měsíci a 6. měsíci versus pacienti léčení placebem (nebo versus MTX ve studii ORAL Start). V průběhu studie ORAL Strategy byly odpovědi na léčbu tofacitinibem 5 mg dvakrát denně + MTX početně podobné ve srovnání s odpověďmi na léčbu adalimumabem 40 mg + MTX a obě odpovědi byly početně vyšší než odpověď na léčbu tofacitinibem 5 mg dvakrát denně. Účinek léčby byl nezávisle na stavu revmatoidního faktoru, věku, pohlaví, rase nebo stavu onemocnění u pacientů podobný. Doba do nástupu byla krátká (ve studiích ORAL Solo, ORAL Sync a ORAL Step už 2. týden) a velikost odpovědi se s trváním léčby dále zvyšovala. Stejně jako u celkové odpovědi ACR u pacientů léčených 5 mg nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně se každá z komponent odpovědi ACR konzistentně zlepšovala oproti výchozí hodnotě. Zlepšení zahrnovalo: počty citlivých a oteklých kloubů; celkové hodnocení pacientem a lékařem; skóre indexu postižení; zhodnocení bolesti a CRP v porovnání s pacienty dostávajícími placebo plus MTX nebo jiné DMARD ve všech studiích. Tabulka 10: Podíl (%) pacientů s odpovědí ACR ORAL Solo: Neadekvátní respondéři na DMARD Cílový parametr Čas Placebo n = 122 Monoterapie tofacitinibem 5 mg dvakrát denněn = 241 Monoterapie tofacitinibem 10 mg dvakrát denněn = 243 ACR20 3. měsíc 26 60*** 65*** 6. měsíc Neuplatňuje se 69 71 ACR50 3. měsíc 12 31*** 37*** 6. měsíc Neuplatňuje se 42 47 ACR70 3. měsíc 6 15* 20*** 6. měsíc Neuplatňuje se 22 29 ORAL Sync: Neadekvátní respondéři na DMARD Cílový parametr Čas Placebo + DMARDn = 158 Tofacitinib 5 mg dvakrátdenně + DMARD n = 312 Tofacitinib 10 mg dvakrátdenně + DMARD n = 315 ACR20 3. měsíc 27 56*** 63*** 6. měsíc 31 53*** 57*** 12. měsíc Neuplatňuje se 51 56 ACR50 3. měsíc 9 27*** 33*** 6. měsíc 13 34*** 36*** 12. měsíc Neuplatňuje se 33 42 ACR70 3. měsíc 2 8** 14*** 6. měsíc 3 13*** 16*** 12. měsíc Neuplatňuje se 19 25 ORAL Standard: Neadekvátní respondéři na MTX Cílový parametr Čas Placebo Tofacitinib dvakrát denně + MTX Adalimumab 40 mg QOW+ MTX ACR20 n = 105 5 mgn = 198 10 mgn = 197 n = 199 3. měsíc 26 59*** 57*** 56*** 6. měsíc 28 51*** 51*** 46** 12. měsíc Neuplatňuje se 48 49 48 ACR50 3. měsíc 7 33*** 27*** 24*** 6. měsíc 12 36*** 34*** 27** 12. měsíc Neuplatňuje se 36 36 33 ACR70 3. měsíc 2 12** 15*** 9* 6. měsíc 2 19*** 21*** 9* 12. měsíc Nevztahuje se 22 23 17 ORAL Scan: Neadekvátní respondéři na MTX Cílový parametr Čas Placebo + MTX n = 156 Tofacitinib 5 mg dvakrát denně+ MTX n = 316 Tofacitinib 10 mg dvakrát denně+ MTX n = 309 ACR20 3. měsíc 27 55*** 66*** 6. měsíc 25 50*** 62*** 12. měsíc Neuplatňuje se 47 55 24. měsíc Neuplatňuje se 40 50 ACR50 3. měsíc 8 28*** 36*** 6. měsíc 8 32*** 44*** 12. měsíc Neuplatňuje se 32 39 24. měsíc Neuplatňuje se 28 40 ACR70 3. měsíc 3 10** 17*** 6. měsíc 1 14*** 22*** 12. měsíc Neuplatňuje se 18 27 24. měsíc Neuplatňuje se 17 26 ORAL Step: Neadekvátní respondéři na inhibitor TNF Cílový parametr Čas Placebo + MTX n = 132 Tofacitinib 5 mg dvakrát denně+ MTXn = 133 Tofacitinib 10 mg dvakrát denně+ MTXn = 134 ACR20 3. měsíc 24 41* 48*** 6. měsíc Neuplatňuje se 51 54 ACR50 3. měsíc 8 26*** 28*** 6. měsíc Neuplatňuje se 37 30 ACR70 3. měsíc 2 14*** 10* 6. měsíc Neuplatňuje se 16 16 ORAL Start: MTX-naivní Cílový parametr Čas MTX n = 184 Monoterapie tofacitinibem 5 mg dvakrát denněn = 370 Monoterapie tofacitinibem 10 mg dvakrát denněn = 394 ACR20 3. měsíc 52 69*** 77*** 6. měsíc 51 71*** 75*** 12. měsíc 51 67** 71*** 24. měsíc 42 63*** 64*** ACR50 3. měsíc 20 40*** 49*** 6. měsíc 27 46*** 56*** 12. měsíc 33 49** 55*** 24. měsíc 28 48*** 49*** ACR70 3. měsíc 5 20*** 26*** 6. měsíc 12 25*** 37*** 12. měsíc 15 28** 38*** 24. měsíc 15 34*** 37*** ORAL Strategy: Neadekvátní respondéři na MTX Cílový parametr Čas Tofacitinib 5 mg dvakrát denněn = 384 Tofacitinib 5 mg dvakrát denně+ MTX n = 376 Adalimumab+ MTX n = 386 ACR20 3. měsíc 62,50 70,48ǂ 69,17 6. měsíc 62,84 73,14ǂ 70,98 12. měsíc 61,72 70,21ǂ 67,62 ACR50 3. měsíc 31,51 40,96ǂ 37,31 6. měsíc 38,28 46,01ǂ 43,78 12. měsíc 39,31 47,61ǂ 45,85 ACR70 3. měsíc 13,54 19,41ǂ 14,51 6. měsíc 18,23 25,00ǂ 20,73 12. měsíc 21,09 28,99ǂ 25,91 *p<0.05, **p<0.001, ***,p < 0,0001***, versus placebo (versus MTX pro ORAL Start). ǂp<0,05 – tofacitinib 5 mg + MTX versus tofacitinib 5 mg pro studii ORAL Strategy (normální p-hodnoty bez úpravy pro mnohonásobné porovnání) QOW = každý druhý týden, n = počet analyzovaných subjektů, ACR20/50/70 = ≥ 20-, 50-, 70% zlepšení dle kritérií American College of Rheumatology, MTX = methotrexát. DAS28-4(ESR) odpověď Pacienti ve studiích fáze 3 měli ve výchozím stavu průměrné skóre aktivity onemocnění (DAS28-4[ESR]) 6,1–6,7. U pacientů léčených dvakrát denně 5 mg tofacitinibu bylo ve 3. měsíci pozorováno významné snížení DAS28-4(ESR) oproti výchozí hodnotě (průměrné zlepšení) o 1,8–2,0 a u 10 mg tofacitinibu dvakrát denně o 1,9–2,2 v porovnání s pacienty léčenými placebem (0,7–1,1). Podíl pacientů dosahujících klinické remise DAS28 (DAS28-4(ESR) < 2,6) ve studiích ORAL Step, ORAL Sync, and ORAL Standard je uveden v tabulce 11. Tabulka 11: Počet (%) subjektů dosahujících remise DAS28-4(ESR) ve 3. a 6. měsíci Časový bod n % ORAL Step: Neadekvátní respondéři na inhibitor TNF Tofacitinib 5 mg dvakrát denně + MTX 3. měsíc 133 6 Tofacitinib 10 mg dvakrát denně + MTX 3. měsíc 134 8* Placebo + MTX 3. měsíc 132 2 ORAL Sync : Neadekvátní respondéři na DMARD Tofacitinib 5 mg dvakrát denně 6. měsíc 312 8* Tofacitinib 10 mg dvakrát denně 6. měsíc 315 11*** Placebo 6. měsíc 158 3 ORAL Standard: Neadekvátní respondéři na MTX Tofacitinib 5 mg dvakrát denně + MTX 6. měsíc 198 6* Tofacitinib 10 mg dvakrát denně + MTX 6. měsíc 197 11*** Adalimumab 40 mg SC QOW + MTX 6. měsíc 199 6* Placebo + MTX 6. měsíc 105 1 *p <0.05,***p<0.0001 versus placebo, SC=subkutánní, QOW=každý druhý týden, n=počet analyzovaných subjektů, DAS28= škála aktivity onemocnění Disease Activity Score 28 kloubů, ESR= rychlost sedimentace erytrocytů. Radiografická odpověď Ve studiích ORAL Scan a ORAL Start byla radiograficky zhodnocena inhibice progrese strukturálního poškození kloubů a byla vyjádřena jako průměrná změna oproti výchozímu stavu na škále mTSS a jejích komponentách, na škále eroze a zužování kloubních prostor (JSN) v 6. a 12. měsíci Ve studii ORAL Scan vedlo v 6. a 12. měsíci podávání 10 mg tofacitinibu dvakrát denně s MTX na pozadí k významně větší inhibici progrese strukturálního poškození ve srovnání s placebem plus MTX. Když byla podávána dávka 5 mg dvakrát denně, vykazovaly tofacitinib plus MTX podobné účinky na průměrnou progresi strukturálního poškození (ne statisticky významné). Analýzy skóre eroze a JSN byly konzistentní s celkovými výsledky. Ve skupině placebo plus MTX 78 % pacientů nezaznamenalo žádnou radiografickou progresi (změna mTSS menší nebo rovna 0,5) v 6. měsíci v porovnání s 89 % pacientů léčených 5 mg tofacitinibu plus MTX a 87 % pacientů léčených 10 mg tofacitinibu plus MTX, (obojí bylo významné oproti placebu plus MTX). Ve studii ORAL Start vedla monoterapie tofacitinibem k významně větší inhibici progrese strukturálního poškození v porovnání s MTX v 6. a 12. měsíci, jak je uvedeno v tabulce 12, a která se rovněž udržovala ve 24. měsíci. Analýzy skóre eroze a JSN byly konzistentní s celkovými výsledky. Ve skupině s MTX 70 % pacientů nezaznamenalo žádnou radiografickou progresi v 6. měsíci v porovnání s 83 % pacientů léčených 5 mg tofacitinibu dvakrát denně a 90 % pacientů léčených 10 mg tofacitinibu dvakrát denně, obojí bylo významné oproti MTX. Tabulka 12: Radiografické změny v 6. a 12. měsíci ORAL Scan: Neadekvátní respondéři na MTX Placebo + MTXn=139Průměr (SD) a Tofacitinib 5 mg dvakrát denně + MTXn=277Průměr (SD) a Tofacitinib 5 mg dvakrát denně + MTXPrůměrný rozdíl oproti placebu b (CI) Tofacitinib 10 mg dvakrát denně + MTX n=290Průměr (SD) a Tofacitinib 10 mg dvakrát denně + MTXPrůměrný rozdíl oproti placebu b (CI) mTSSc Výchozí 33 (42) 31 (48) - 37 (54) - stav 6. měsíc 0,5 (2,0) 0,1 (1,7) -0,3 (-0,7, 0,0) 0,1 (2,0) -0,4 (-0,8, 0,0) 12. 1,0 (3,9) 0,3 (3,0) -0,6 (-1,3, 0,0) 0,1 (2,9) -0,9 (-1,5, -0,2) měsíc ORAL Start: MTX-naivní MTX Tofacitinib Tofacitinib Tofacitinib Tofacitinib n=168 5 mg dvakrát 5 mg dvakrát 10 mg 10 mg dvakrát Průměr denně denně dvakrát denně (SD) a n=344 Průměrný denně Průměrný Průměr (SD) a rozdíl oproti n=368 rozdíl oproti MTX d (CI) Průměr MTX d (CI) (SD) a mTSSc Výchozí 16 (29) 20 (41) - 19 (39) - stav 6. měsíc 0,9 (2,7) 0,2 (2,3) -0,7 (-1,0, -0,3) 0,0 (1,2) -0,8 (-1,2, -0,4) 12. 1,3 (3,7) 0,4 (3,0) -0,9 (-1,4, -0,4) 0,0 (1,5) -1,3 (-1,8, -0,8) měsíc a SD = směrodatná odchylka b Rozdíl mezi nejmenšími čtverci znamená tofacitinib minus placebo (95% CI = 95% konfidenční interval c Údaje ze 6. a 12. měsíce představují průměrnou změnu oproti výchozí hodnotě. d Rozdíl mezi nejmenšími čtverci znamená tofacitinib minus MTX (95% CI = 95% konfidenční interval) Odpověď ve fyzických funkcích a výsledky týkající se zdravotního stavu Tofacitinib, samotný nebo v kombinaci s MTX, vykazoval zlepšení ve fyzické funkci, což bylo měřeno pomocí dotazníku HAQ-DI. Pacienti užívající 5 mg nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně vykazovali významně větší zlepšení fyzické funkce oproti výchozímu stavu v porovnání s placebem ve 3. měsíci (studie ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard a ORAL Step) a v 6. měsíci (studie ORAL Sync a ORAL Standard). Pacienti léčení 5 nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně vykazovali ve studiích ORAL Solo a ORAL Sync již 2. týden významně větší zlepšení fyzických funkcí v porovnání s placebem. Změny z výchozí hodnoty u HAQ-DI ve studiích ORAL Standard, ORAL Step and ORAL Sync jsou uvedeny v tabulce 13. Tabulka 13: LS průměrná změna z výchozí hodnoty u HAQ-DI ve 3. měsíci Placebo + MTX Tofacitinib5 mg dvakrát denně+ MTX Tofacitinib10 mg dvakrát denně+ MTX Adalimumab 40 mg QOW+ MTX ORAL Standard: Neadekvátní respondéři na MTX n=96 n=185 n=183 n=188 -0,24 -0,54*** -0,61*** -0,50*** ORAL Step: Neadekvátní respondéři na inhibitor TNF n=118 n=117 n=125 NA -0,18 -0,43*** -0,46*** NA Placebo + DMARD(s) Tofacitinib 5 mg dvakrát denně + DMARD(s) Tofacitinib 10 mg dvakrát denně+ DMARD(s) ORAL Sync: Neadekvátní respondéři na DMARD n=147 n=292 n=292 NA -0,21 -0,46*** -0,56*** NA *** p<0.0001, tofacitinib versus placebo + MTX, LS = nejmenší čtverce, n = počet pacientů, QOW = každý druhý týden, NA = neuplatňuje se, HAQ-DI = index postižení v dotazníku hodnocení zdravotního stavu Kvalita života související se zdravím byla hodnocena podle dotazníku Short Form Health Survey (SF-36). Pacienti užívající 5 nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně zaznamenali ve 3. měsíci ve studiích ORAL Solo, ORAL Scan a ORAL Step významně větší zlepšení oproti výchozímu stavu v porovnání s placebem ve všech 8 oblastech a také ve skóre souhrnu fyzických komponent a mentálních komponent. Ve studii ORAL Scan bylo průměrné zlepšení SF-36 u pacientů léčených tofacitinibem udržováno 12 měsíců. Zlepšení únavy bylo hodnoceno ve všech studiích ve 3. měsíci škálou funkčního hodnocení léčby chronických onemocnění a únavy FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue). Pacienti užívající 5 nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně vykazovali ve všech 5 studiích v porovnání s placebem významně větší zlepšení únavy oproti výchozímu stavu. Ve studiích ORAL Standard a ORAL Scan bylo průměrné zlepšení FACIT-F u pacientů léčených tofacitinibem udržováno 12 měsíců. Zlepšení spánku bylo ve všech studiích ve 3. měsíci hodnoceno pomocí souhrnných škál pro potíže se spánkem Sleep Problems Index I a II z měření Medical Outcomes Study Sleep (MOS-Sleep). Pacienti užívající 5 nebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denně vykazovali ve studiích ORAL Sync, ORAL Standard a ORAL Scan v porovnání s placebem významně větší zlepšení na obou škálách oproti výchozímu stavu. Ve studiích ORAL Standard a ORAL Scan bylo průměrné zlepšení na obou škálách u pacientů léčených tofacitinibem udržováno 12 měsíců. Stálost klinických odpovědí Trvalost účinku byla hodnocena podle četností odpovědí ACR20, ACR50, ACR70 ve studiích trvajících až dva roky. Změny průměrného HAQ-DI a DAS28-4(ESR) byly udržovány v obou léčebných skupinách s tofacitinibem až do konce studií. Jsou rovněž k dispozici důkazy o přetrvávání účinku léčby tofacitinibem až po dobu 5 let v randomizované poregistrační studii bezpečnosti u pacientů s RA, kteří byli ve věku 50 let a starší a u kterých se vyskytoval minimálně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor, a také v dokončených otevřených studiích s dlouhodobým sledováním až 8 let. Dlouhodobé kontrolované údaje o bezpečnosti Studie ORAL Surveillance (A3921133) byla rozsáhlá (n = 4362) randomizovaná aktivně kontrolovaná studie sledující bezpečnost po registraci přípravku u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem (KV rizikové faktory jsou definovány jako: současný kuřák cigaret, diagnóza hypertenze, diabetes mellitus, předčasné koronární srdeční onemocnění v rodinné anamnéze, ischemická choroba srdeční v anamnéze včetně prodělané revaskularizace, bypass koronární arterie cévním štěpem, infarkt myokardu, srdeční zástava, nestabilní angina pectoris, akutní koronární syndrom a přítomnost extraartikulárního onemocnění souvisejícího s RA, např. noduly, Sjögrenův syndrom, anemie u chronických onemocnění, plicní manifestace). Většina (více než 90 %) pacientů užívajících tofacitinib, kteří byli současnými nebo bývalými kuřáky, kouřila více než 10 let s mediánem 35,0 (současní kuřáci) a 39,0 (bývalí kuřáci) roků kouření. Pacienti museli při vstupu do studie užívat stabilní dávku methotrexátu; v průběhu studie byla povolena úprava dávky. Pacienti byli randomizováni k otevřenému užívání tofacitinibu v dávce 10 mg dvakrát denně, tofacitinibu v dávce 5 mg dvakrát denně nebo inhibitoru TNF inhibitor (inhibitor TNF byl buď etanercept v dávce 50 mg jednou týdně, nebo adalimumab v dávce 40 mg jednou za dva týdny) v poměru 1 : 1 : 1. Souběžnými primárními cílovými parametry byly adjudikované maligní onemocnění (vyjma NMSC) a adjudikované velké nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE); kumulativní incidence a statistická vyhodnocení cílových parametrů byly zaslepené. Tato studie byla závislá na výskytu příhod, což vyžaduje sledování nejméně 1500 pacientů po dobu 3 let. Hodnocená léčba tofacitinibem v dávce 10 mg dvakrát denně byla zastavena a pacienti byli převedeni na dávku 5 mg dvakrát denně z důvodu na dávce závislých náznaků žilních tromboembolických příhod (VTE). U pacientů v rameni léčeném tofacitinibem 10 mg dvakrát denně byly údaje shromážděné před převedením dávky a po něm analyzovány v jejich původně randomizované léčebné skupině. Studie nesplnila kritérium non-inferiority pro primární porovnání kombinovaných dávek tofacitinibu s inhibitorem TNF, neboť horní hranice 95% CI pro HR překročila předem specifikované kritérium non-inferiority 1,8 pro adjudikované MACE a adjudikované maligní onemocnění vyjma NMSC. Výsledky pro adjudikované MACE, adjudikované malignity vyjma NMSC a další vybrané příhody jsou uvedeny níže. MACE (včetně infarktu myokardu) a žilní tromboembolismus (VTE) U pacientů léčených tofacitinibem byl v porovnání s inhibitorem TNF pozorován nárůst nefatálních případů infarktu myokardu. U pacientů léčených tofacitinibem byl v porovnání s TNF inhibitory pozorován na dávce závislý nárůst příhod VTE (viz body 4.4 a 4.8 ). Tabulka 14: Míra incidence a poměr rizik pro MACE, infarkt myokardu a žilní tromboembolismus Tofacitinib 5 mg dvakrát denně Tofacitinib 10 mg dvakrát denně a Všechen tofacitinib b Inhibitor TNF(TNFi) MACE c IR (95% CI) na100 pacientoro ků 0,91 (0,67–1,21) 1,05 (0,78–1,38) 0,98 (0,79, 1,19) 0,73 (0,52–1,01) HR (95% CI)vs. TNFi 1,24 (0,81–1,91) 1,43 (0,94–2,18) 1,33 (0,91–1,94) Fatální IM c IR (95% CI) na100 pacientoro ků 0,00 (0,00–0,07) 0,06 (0,01–0,18) 0,03 (0,01–0,09) 0,06 (0,01–0,17) HR (95% CI)vs. TNFi 0,00 (0,00–Inf) 1,03 (0,21–5,11) 0,50 (0,10–2,49) Nefatální IM c IR (95% CI) na100 pacientoro ků 0,37 (0,22–0,57) 0,33 (0,19–0,53) 0,35 (0,24–0,48) 0,16 (0,07–0,31) Tofacitinib 5 mg dvakrát denně Tofacitinib 10 mg dvakrát denně a Všechen tofacitinib b Inhibitor TNF (TNFi) HR (95% CI)vs. TNFi 2,32 (1,02–5,30) 2,08 (0,89–4,86) 2,20 (1,02–4,75) VTE d IR (95% CI) na100 pacientoro ků 0,33 (0,19–0,53) 0,70 (0,49–0,99) 0,51 (0,38–0,67) 0,20 (0,10–0,37) HR (95% CI)vs. TNFi 1,66 (0,76–3,63) 3,52 (1,74–7,12) 2,56 (1,30–5,05) PE d IR (95% CI) na100 pacientoro ků 0,17 (0,08–0,33) 0,50 (0,32–0,74) 0,33 (0,23–0,46) 0,06 (0,01–0,17) HR (95% CI)vs. TNFi 2,93 (0,79–10,83) 8,26 (2,49–27,43) 5,53 (1,70–18,02) DVT d IR (95% CI) na100 pacientoro ků 0,21 (0,11–0,38) 0,31 (0,17–0,51) 0,26 (0,17–0,38) 0,14 (0,06–0,29) HR (95% CI)vs. TNFi 1,54 (0,60–3,97) 2,21 (0,90–5,43) 1,87 (0,81–4,30) a Skupina s tofacitinibem 10 mg dvakrát denně zahrnuje i data od pacientů, kteří byli při úpravě studie převedeni z dávky tofacitinibu 10 mg dvakrát denně na dávku 5 mg dvakrát denně. b Kombinace skupin s tofacitinibem 5 mg dvakrát denně a tofacitinibem 10 mg dvakrát denně. c Na základě příhod, ke kterým došlo během léčby nebo do 60 dnů od jejího ukončení. d Na základě příhod, ke kterým došlo během léčby nebo do 28 dnů od jejího ukončení. Zkratky: MACE = závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody, IM = infarkt myokardu, VTE = žilní tromboembolismus, PE = plicní embolie, DVT = hluboká žilní trombóza, TNF = tumor nekrotizující faktor, IR = míra incidence, HR = poměr rizik, CI = interval spolehlivosti, Inf = nekonečno Pomocí multivariačního Coxova modelu se zpětným výběrem byly zjištěny tyto prediktivní faktory pro rozvoj infarktu myokardu (fatálního i nefatálního): věk ≥ 65 let, muž, současný nebo dřívější kuřák, anamnéza diabetu a anamnéza ischemické choroby srdeční (kam spadá infarkt myokardu, ischemická choroba srdeční, stabilní angina pectoris nebo zákroky na koronárních tepnách) (viz body 4.4 a 4.8 ). Malignity U pacientů léčených tofacitinibem byla ve srovnání s inhibitorem TNF pozorována zvýšená incidence malignit vyjma NMSC, zejména karcinomu plic, lymfomu a NMSC. Tabulka 15: Míra incidence a poměr rizik pro malignity a Tofacitinib 5 mg dvakrát denně Tofacitinib 10 mg dvakrát denně b Všechen tofacitinib c Inhibitor TNF (TNFi) Malignity vyjma NMSC IR (95% CI)na 100 pacientoroků 1,13 (0,87–1,45) 1,13 (0,86–1,45) 1,13 (0,94–1,35) 0,77 (0,55–1,04) HR (95% CI) vs. TNFi 1,47 (1,00–2,18) 1,48 (1,00–2,19) 1,48 (1,04–2,09) Karcinom plic IR (95% CI)na 100 pacientoroků 0,23 (0,12–0,40) 0,32 (0,18–0,51) 0,28 (0,19–0,39) 0,13 (0,05–0,26) Tofacitinib 5 mg dvakrát denně Tofacitinib 10 mg dvakrát denně b Všechen tofacitinib c Inhibitor TNF (TNFi) HR (95% CI) vs. TNFi 1,84 (0,74–4,62) 2,50 (1,04–6,02) 2,17 (0,95–4,93) Lymfom IR (95% CI)na 100 pacientoroků 0,07 (0,02–0,18) 0,11 (0,04–0,24) 0,09 (0,04–0,17) 0,02 (0,00–0,10) HR (95% CI) vs. TNFi 3,99 (0,45–35,70) 6,24 (0,75–51,86) 5,09 (0,65–39,78) NMSC IR (95% CI)na 100 pacientoroků 0,61 (0,41–0,86) 0,69 (0,47–0,96) 0,64 (0,50–0,82) 0,32 (0,18–0,52) HR (95% CI) vs. TNFi 1,90 (1,04–3,47) 2,16 (1,19–3,92) 2,02 (1,17–3,50) a Pro malignity vyjma NMSC, karcinomu plic a lymfomu na základě příhod, které se vyskytnou při léčbě nebo po ukončení léčby až do konce studie. Pro NMSC na základě příhod, které se vyskytnou při léčbě nebo do 28 dnů po ukončení léčby. b Do skupiny léčené tofacitinibem 10 mg dvakrát denně byli zahrnuti i pacienti, kteří byli z tofacitinibu 10 mg dvakrát denně kvůli změně ve studii převedeni na tofacitinib 5 mg dvakrát denně. c Kombinovaný tofacitinib 5 mg dvakrát denně a tofacitinib 10 mg dvakrát denně. Zkratky: NMSC = nemelanomový karcinom kůže, TNF = tumor nekrotizující faktor, IR = míra incidence, HR = poměr rizik, CI = interval spolehlivosti Pomocí multivariačního Coxova modelu se zpětným výběrem byly zjištěny tyto prediktivní faktory pro rozvoj malignit vyjma NMSC: věk ≥ 65 let a současný nebo dřívější kuřák (viz body 4.4 a 4.8 ). Mortalita U pacientů léčených tofacitinibem byla v porovnání s inhibitory TNF pozorována zvýšená mortalita. Mortalita byla způsobena zejména kardiovaskulárními příhodami, infekcemi a malignitami. Tabulka 16: Míra incidence a poměr rizik pro mortalitu a Tofacitinib 5 mg dvakrát denně Tofacitinib 10 mg dvakrát denně b Všechen tofacitinib c Inhibitor TNF (TNFi) Mortalita (všech příčin) IR (95% CI) na 100pacientoroků 0,50 (0,33; 0,74) 0,80 (0,57; 1,09) 0,65 (0,50; 0,82) 0,34 (0,20; 0,54) HR (95% CI) vs. TNFi 1,49 (0,81; 2,74) 2,37 (1,34; 4,18) 1,91 (1,12; 3,27) Fatální infekce IR (95% CI) na 100pacientoroků 0,08 (0,02; 0,20) 0,18 (0,08; 0,35) 0,13 (0,07; 0,22) 0,06 (0,01; 0,17) HR (95% CI) vs. TNFi 1,30 (0,29; 5,79) 3,10 (0,84; 11,45) 2,17 (0,62; 7,62) Fatální KV příhody IR (95% CI) na 100pacientoroků 0,25 (0,13; 0,43) 0,41 (0,25; 0,63) 0,33 (0,23; 0,46) 0,20 (0,10; 0,36) HR (95% CI) vs. TNFi 1,26 (0,55; 2,88) 2,05 (0,96; 4,39) 1,65 (0,81; 3,34) Fatální malignity IR (95% CI) na 100pacientoroků 0,10 (0,03; 0,23) 0,00 (0,00; 0,08) 0,05 (0,02; 0,12) 0,02 (0,00; 0,11) HR (95% CI) vs. TNFi 4,88 (0,57; 41,74) 0 (0,00; Inf.) 2,53 (0,30; 21,64) a Na základě příhod, ke kterým došlo během léčby nebo do 28 dnů od jejího ukončení. b Do skupiny léčené tofacitinibem 10 mg dvakrát denně byli zahrnuti i pacienti, kteří byli z tofacitinibu 10 mg dvakrát denně kvůli změně ve studii převedeni na tofacitinib 5 mg dvakrát denně. c Kombinovaný tofacitinib 5 mg dvakrát denně a tofacitinib 10 mg dvakrát denně. Zkratky: TNF = tumor nekrotizující faktor, IR = míra incidence, HR = poměr rizik, CI = interval spolehlivosti, KV = kardiovaskulární, Inf = nekonečno. Psoriatická artritida Účinnost a bezpečnost tofacitinibu ve formě potahovaných tablet byly hodnoceny ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 u dospělých pacientů s aktivní PsA (≥ 3 oteklé a ≥ 3 citlivé klouby). Bylo požadováno, aby pacienti měli při screeningové návštěvě aktivní ložiskovou psoriázu. U obou studií byly primárními cílovými parametry četnost odpovědi ACR20 a změna oproti výchozímu stavu v HAQ-DI ve 3. měsíci. Studie PsA-I (OPAL BROADEN) hodnotila 422 pacientů, kteří neměli předchozí dostatečnou odpověď (kvůli nedostatečné účinnosti nebo intoleranci) na csDMARD (MTX u 92,7 % pacientů); 32,7 % pacientů v této studii nemělo předchozí dostatečnou odpověď na > 1 csDMARD nebo na 1 csDMARD a cílené syntetické DMARD (tsDMARD). Ve studii OPAL BROADEN nebyla povolena předchozí léčba inhibitorem TNF. Bylo požadováno, aby všichni pacienti souběžně dostávali 1 csDMARD; 83,9 %pacientů souběžně dostávalo MTX, 9,5 % pacientů souběžně dostávalo sulfasalazin a 5,7 % pacientů souběžně dostávalo leflunomid. Medián trvání onemocnění PsA byl 3,8 roku. Ve výchozím stavu mělo 79,9 % pacientů entezitidu a 56,2 % pacientů daktylitidu. Pacienti randomizovaní do skupiny s tofacitinibem užívali 5 mg dvakrát denně nebo 10 mg dvakrát denně po dobu 12 měsíců. Pacienti randomizovaní do skupiny s placebem byli ve 3. měsíci převedeni zaslepeným způsobem na užívání tofacitinibu buď 5 mg dvakrát denně, nebo 10 mg dvakrát denně a dostávali léčbu až do 12. měsíce. Pacienti randomizovaní do skupiny s adalimumabem (aktivně kontrolované rameno) dostávali subkutánně 40 mg každé 2 týdny po dobu 12 měsíců. Studie PsA-II (OPAL BEYOND) hodnotila 394 pacientů, kteří přerušili léčbu inhibitorem TNF kvůli nedostatečné účinnosti nebo intoleranci; 36,0 % nemělo předchozí dostatečnou odpověď na > 1 biologické DMARD. Bylo požadováno, aby všichni pacienti souběžně dostávali 1 csDMARD; 71,6 % pacientů souběžně dostávalo MTX, 15,7 % pacientů souběžně dostávalo sulfasalazin a 8,6 % pacientů souběžně dostávalo leflunomid. Medián trvání onemocnění PsA byl 7,5 roku. Ve výchozím stavu mělo 80,7 % pacientů entezitidu a 49,2 % pacientů daktylitidu. Pacienti randomizovaní do skupiny s tofacitinibem užívali 5 mg dvakrát denně nebo 10 mg dvakrát denně po dobu 6 měsíců. Pacienti randomizovaní do skupiny s placebem byli ve 3. měsíci převedeni zaslepeným způsobem na užívání tofacitinibu buď 5 mg dvakrát denně, nebo 10 mg dvakrát denně a dostávali léčbu až do měsíce. Známky a příznaky Léčba tofacitinibem vedla k významným zlepšením některých známek a příznaků PsA, což bylo hodnoceno podle kritérií odpovědi ACR20 ve srovnání s placebem ve 3. měsíci. Výsledky účinnosti pro hodnocené důležité cílové parametry jsou uvedeny v tabulce 17. Tabulka 17: Podíl (%) pacientů s PsA, kteří dosáhli klinické odpovědi a průměrné změny oproti výchozí hodnotě ve studiích OPAL BROADEN a OPAL BEYOND Konvenční syntetické DMARD Neadekvátní respondéři a (TNFi-naivní) TNFiNeadekvátní respondéři b OPAL BROADEN OPAL BEYOND c Léčebná skupina Placebo Tofacitinib 5 mg dvakrátdenně Adalimumab 40 mg SC q2W Placebo Tofacitinib 5 mg dvakrát denně n 105 107 106 131 131 ACR203. měsíc 33 % 50 %d,* 52 % * 24 % 50 %d,*** 6. měsíc12. měsíc NA NA 59 %68 % 64 %60 % NA- 60 %- ACR503. měsíc 10 % 28 %e,** 33 %*** 15 % 30 %e,* 6. měsíc12. měsíc NA NA 38 %45 % 42 %41 % NA- 38 %- ACR703. měsíc 5 % 17 %e,* 19 %* 10 % 17 % 6. měsíc12. měsíc NA NA 18 %23 % 30 %29 % NA- 21 %- ∆LEI f 3. měsíc -0,4 -0,8 -1,1 * -0,5 -1,3 * 6. měsíc12. měsíc NA NA -1,3-1,7 -1,3-1,6 NA- -1,5- ∆DSS f 3. měsíc -2,0 -3,5 -4,0 -1,9 -5,2 * 6. měsíc12. měsíc NA NA -5,2-7,4 -5,4-6,1 NA- -6,0- PASI75 g 3. měsíc 15 % 43 %d,*** 39 % ** 14 % 21 % 6. měsíc12. měsíc NA NA 46 %56 % 55 %56 % NA- 34 %- *Nominální p ≤ 0,05; **nominální p < 0,001; ***nominální p < 0,0001 pro aktivní léčbu oproti placebu ve 3. měsíci. Zkratky: BSA = plocha povrchu těla; ∆LEI = změna oproti výchozí hodnotě v indexu LEI (Leeds Enthesitis Index); ∆DSS = změna oproti výchozí hodnotě ve skóre DSS (Dactylitis Severity Score); ACR20/50/70 = ≥ 20%, 50%, 70%zlepšení dle kritérií American College of Rheumatology; csDMARD = konvenční syntetická chorobu modifikující antirevmatika; n = počet randomizovaných a léčených pacientů; NA = neuplatňuje se, protože údaje pro léčbu placebem nejsou po 3. měsíci k dispozici kvůli převedení léčby z placeba na tofacitinib 5 mg dvakrát denně nebo 10 mg dvakrát denně; SC q2w = subkutánně jednou za 2 týdny; TNFi = inhibitor tumor nekrotizujícího faktoru; PASI = index plochy psoriázy a její závažnosti; PASI75 = ≥ 75% zlepšení v indexu PASI. a Neadekvátní odpověď na nejméně 1 csDMARD kvůli nedostatečné účinnosti a/nebo intoleranci. b Neadekvátní odpověď na nejméně 1 TNFi kvůli nedostatečné účinnosti a/nebo intoleranci. c Studie OPAL BEYOND trvala 6 měsíců. d Dosažená statistická významnost globálně při hodnotě p ≤ 0,05 na předem určený testovací postup shora dolů. e Dosažená statistická významnost v rámci rodiny ACR (ACR50 a ACR70) při hodnotě p ≤ 0,05 na předem určený testovací postup shora dolů. f Pro pacienty s výchozím skóre > 0. g Pro pacienty s výchozí hodnotou BSA ≥ 3 % a PASI > 0. TNF inhibitor naivní pacienti i neadekvátní respondéři na inhibitor TNF užívající tofacitinib 5 mg dvakrát denně – léčení pacienti měli ve 3. měsíci signifikantně vyšší četnosti odpovědí ACR20 ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Zkoumání vlivu věku, pohlaví, rasy, výchozí aktivity onemocnění a podtypu PsA neodhalilo rozdíly v odpovědi na tofacitinib. Počet pacientů s mutilující artritidou nebo s axiální formou byl příliš malý na to, aby umožnil smysluplné hodnocení. Statisticky významné četnosti opovědí ACR20 byly pozorovány při podávání tofacitinibu 5 mg dvakrát denně v obou studiích již ve 2. týdnu (první hodnocení po výchozím hodnocení) ve srovnání s placebem. Ve studii OPAL BROADEN bylo ve 3. měsíci dosaženo minimální aktivity onemocnění (MDA) u 26,2 % pacientů léčených tofacitinibem 5 mg dvakrát denně, u 25,5 % pacientů léčených adalimumabem a u 6,7 % pacientů léčených placebem (rozdíl v léčbě tofacitinibem 5 mg dvakrát denně činil oproti placebu 19,5 % [95% CI: 9,9, 29,1]). Ve studii OPAL BEYOND bylo dosaženo MDA u 22,9 % pacientů léčených tofacitinibem 5 mg dvakrát denně, 14,5 % pacientů léčených placebem, avšak u tofacitinibu 5 mg dvakrát denně nebylo dosaženo nominální statistické významnosti (rozdíl v léčbě činil ve 3. měsíci oproti placebu 8,4 % [95% CI: -1,0, 17,8]). Radiografická odpověď Ve studii OPAL BROADEN byla ve 12. měsíci radiograficky zhodnocena progrese strukturálního poškození kloubů pomocí škály mTSS (van der Heijde modified Total Sharp Score) a byl zhodnocen podíl pacientů s radiografickou progresí (zvýšení hodnoty mTSS od výchozí hodnoty o více než 0,5). Ve 12. měsíci nevykazovalo 96 % pacientů užívajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně a 98 % pacientů užívajících adalimumab 40 mg subkutánně každé 2 týdny radiografickou progresi (zvýšení hodnoty mTSS od výchozí hodnoty o méně než nebo rovno 0,5). Odpověď ve fyzických funkcích a výsledky týkající se kvality života související se zdravím Zlepšení fyzické funkce bylo měřeno pomocí dotazníku HAQ-DI. Pacienti užívající tofacitinibem 5 mg dvakrát denně vykazovali ve 3. měsíci větší zlepšení (p ≤ 0,05) fyzické funkce oproti výchozímu stavu v porovnání s placebem (viz tabulka 18). Tabulka 18: Změna oproti výchozí hodnotě u HAQ-DI ve studiích PsA OPAL BROADEN a OPAL BEYOND Průměrná změna oproti výchozí hodnotě metodou nejmenších čtverců u HAQ-DI Konvenční syntetické DMARD Neadekvátní respondéři a (TNFi-naivní) TNFiNeadekvátní respondéři b OPAL BROADEN OPAL BEYOND Léčebná skupina Placebo Tofacitinib 5 mg dvakrát denně Adalimumab 40 mg SC q2W Placebo Tofacitinib 5 mg dvakrát denně n 104 107 106 131 129 3. měsíc -0,18 -0,35 c,* -0,38 * -0,14 -0,39c,*** 6. měsíc NA -0,45 -0,43 NA -0,44 12. měsíc NA -0,54 -0,45 NA NA *Nominální p ≤ 0,05; ***nominální p < 0,0001 pro aktivní léčbu oproti placebu ve 3. měsíci. Zkratky: DMARD = chorobu modifikující antirevmatika; HAQ-DI = index postižení v dotazníku hodnocení zdravotního stavu, n = celkový počet pacientů ve statistické analýze; SC q2w = subkutánně jednou za 2 týdny; TNFi = inhibitor tumor nekrotizujícího faktoru. a Neadekvátní odpověď na nejméně jedno konvenční syntetické DMARD (csDMARD) kvůli nedostatečné účinnosti a/nebo intoleranci. b Neadekvátní odpověď na nejméně jeden inhibitor TNF (TNFi) kvůli nedostatečné účinnosti a/nebo intoleranci. c Dosažená statistická významnost globálně při hodnotě p ≤ 0,05 na předem určený testovací postup shora dolů. Četnost respondérů HAQ-DI (odpověď byla definována jako snížení oproti výchozí hodnotě o ≥ 0,35) ve 3. měsíci ve studii OPAL BROADEN byla 53 % a ve studii OPAL BEYOND byla 50 % u pacientů užívajících tofacitinib 5 mg dvakrát denně, 31 % (OPAL BROADEN) a 28 % (OPAL BEYOND) u pacientů užívajících placebo, a 53 % u pacientů užívajících adalimumab 40 mg subkutánně jednou za 2 týdny (pouze studie OPAL BROADEN). Kvalita života související se zdravím byla hodnocena podle dotazníku SF-36v2, únava byla hodnocena podle škály FACIT-F. Pacienti užívající tofacitinib 5 mg dvakrát denně vykazovali ve 3. měsíci větší zlepšení oproti výchozímu stavu v porovnání s placebem v oblasti fyzické funkce dotazníku SF-36v2, ve skóre souhrnu fyzických komponent dotazníku SF-36v2 a ve skóre FACIT-F ve studiích OPAL BROADEN a OPAL BEYOND (nominální p ≤ 0,05). Zlepšení oproti výchozímu stavu v dotazníku SF-36v2 a FACIT-F přetrvala do 6. měsíce (OPAL BROADEN a OPAL BEYOND) a 12. měsíce (OPAL BROADEN). Pacienti užívající tofacitinib 5 mg dvakrát denně vykazovali v 2. týdnu (první hodnocení po výchozím hodnocení) větší zlepšení v artritické bolesti (měřena na vizuální analogové stupnici 0–100) oproti výchozímu stavu, které přetrvávalo do 3. měsíce, ve srovnání s placebem ve studiích OPAL BROADEN a OPAL BEYOND (nominální p ≤ 0,05). Ankylozující spondylitida Program klinického vývoje tofacitinibu ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti obsahoval jedno placebem kontrolované potvrzující hodnocení (studii AS-I). Studie AS-I byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie v délce 48 týdnů u 269 dospělých pacientů, kteří měli nedostatečnou odpověď (nedostatečnou klinickou odpověď nebo intoleranci) na nejméně 2 NSAID. Pacienti byli randomizováni a léčeni tofacitinibem 5 mg dvakrát denně nebo placebem po dobu 16 týdnů zaslepené léčby a potom byli všichni převedeni na tofacitinib 5 mg dvakrát denně po dobu dalších 32 týdnů. Pacienti měli aktivní onemocnění, jak definuje index BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) i skóre bolesti zad (BASDAI otázka 2) v hodnotě 4 nebo vyšší, navzdory léčbě nesteroidními antiflogistiky (NSAID), kortikosteroidy nebo DMARD. Přibližně 7 % a 21 % pacientů současně užívalo methotrexát, resp. sulfasalazin od výchozího stavu do 16. týdne. Pacienti směli dostávat stabilní nízkou dávku perorálních kortikosteroidů (8,6 % dostávalo) a/nebo NSAID (81,8 % dostávalo) od výchozího stavu do 48. týdne. Dvacet dva procent pacientů mělo nedostatečnou odpověď na 1 nebo 2 blokátory TNF. Primárním cílovým parametrem bylo zhodnotit podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi ASAS20 v 16. týdnu. Klinická odpověď Pacienti léčení tofacitinibem 5 mg dvakrát denně dosáhli v 16. týdnu většího zlepšení odpovědí ASAS20 a ASAS40 v porovnání s placebem (tabulka 19). U pacientů, kteří dostávali tofacitinib 5 mg dvakrát denně, se odpověď udržela od 16. týdne do 48. týdne. Tabulka 19: Odpovědi ASAS20 a ASAS40 v 16. týdnu, studie AS-I Placebo (n = 136) Tofacitinib 5 mg dvakrát denně (n = 133) Rozdíl oproti placebu (95% CI) Odpověď ASAS20*, % 29 56 27 (16; 38)** Odpověď ASAS40*, % 13 41 28 (18; 38)** *S kontrolou chyb typu I. **p < 0,0001. Účinnost tofacitinibu byla prokázána u pacientů, kteří neměli předchozí zkušenost s bDMARD (bDMARD naivní), u pacientů, kteří neměli dostatečnou odpověď na TNF (TNF-IR) a měli zkušenost s bDMARD (non-IR) (tabulka 20). Tabulka 20.Odpovědi ASAS20 a ASAS40 (%) podle předchozí léčby v 16. týdnu, studie AS-I Předchozí léčba Cílový parametr účinnosti ASAS20 ASAS40 Placebo n Tofacitinib 5 mg dvakrát denněn Rozdíl oproti placebu (95% CI) Placebo n Tofacitinib 5 mg dvakrát denněn Rozdíl oproti placebu (95% CI) Bez předchozí 105 102 28 105 102 31 zkušenosti (15; 41) (19; 43) s bDMARD TNFi-IR nebo 31 31 23 31 31 19 bDMARD (non- (1; 44) (2; 37) IR) ASAS20 = zlepšení oproti výchozímu stavu o ≥ 20 % a zvýšení o ≥ 1 jednotku v nejméně 3 oblastech na stupnici od 0 do 10 a žádné zhoršení o ≥ 20 % a ≥ 1 jednotku ve zbývající oblasti; ASAS40 = zlepšení oproti výchozímu stavu o ≥ 40 % a zvýšení o ≥ 2 jednotky v nejméně 3 oblastech na stupnici od 0 do 10 a vůbec žádné zhoršení ve zbývající oblasti; bDMARD = biologické chorobu modifikující antirevmatikum; CI = interval spolehlivosti; Non-IR = jiná než nedostatečná odpověď; TNFi-IR = nedostatečná odpověď na inhibitor tumor nekrotizujícího faktoru. Zlepšení v komponentách odpovědi ASAS a jiná měřítka aktivity onemocnění byla v 16. týdnu vyšší u tofacitinibu 5 mg dvakrát denně v porovnání s placebem, jak je uvedeno v tabulce 21. Zlepšení se udrželo od 16. týdne do 48. týdne u pacientů, kteří dostávali tofacitinib 5 mg dvakrát denně. Tabulka 21: Komponenty ASAS a jiná měřítka aktivity onemocnění v 16. týdnu, studie AS-I Placebo (n = 136) Tofacitinib 5 mg dvakrát denně(n = 133) Výchozí stav (průměrná hodnota) 16. týden (změna LSMoprotivýchozímu stavu) Výchozí stav (průměrná hodnota) 16. týden (změna LSMoprotivýchozímu stavu) Rozdíl oproti placebu (95% CI) Komponenty ASAS – Celkové hodnocení aktivity onemocnění pacientem (0–10) a, * 7,0 -0,9 6,9 -2,5 -1,6(-2,07; -1,05)** – Celková bolest páteře (0–10) a, * 6,9 -1,0 6,9 -2,6 -1,6(-2,10; -1,14)** – BASFI (0–10) b, * 5,9 -0,8 5,8 -2,0 -1,2(-1,66; -0,80)** – Zánět (0–10) c, * 6,8 -1,0 6,6 -2,7 -1,7(-2,18; -1,25)** Skóre BASDAI d 6,5 -1,1 6,4 -2,6 -1,4(-1,88; -1,00)** BASMI e, * 4,4 -0,1 4,5 -0,6 -0,5(-0,67; -0,37)** hsCRP f, * (mg/dl) 1,8 -0,1 1,6 -1,1 -1,0(-1,20; -0,72)** ASDAScrp g, * 3,9 -0,4 3,8 -1,4 -1,0(-1,16; -0,79)** *S kontrolou chyb typu I. **p < 0,0001. aMěřeno na číselné hodnoticí škále, kde 0 = není aktivní nebo žádná bolest, 10 = velmi aktivní nebo nejsilnější bolest. bSkóre BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) měřené na číselné hodnoticí škále, kde 0 = snadné a 10 = nemožné. cZánět je průměrná hodnota dvou pacienty uváděných sebehodnocení ztuhlosti v BASDAI. dCelkové skóre BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index). eSkóre BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index). f C-reaktivní protein s vysokou citlivostí. g Skóre ASDA (Ankylosing Spondylitis Disease Activity) s C-reaktivním proteinem. LSM = průměrná hodnota metodou nejmenších čtverců Další výsledky související se zdravím Pacienti léčení tofacitinibem 5 mg dvakrát denně dosáhli v 16. týdnu větších zlepšení oproti výchozímu stavu ve skóre ASOoL (Ankylosing Spondylitis Quality of Life) (-4,0 oproti -2,0) a celkovém skóre FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue) (6,5 oproti 3,1) v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (p < 0,001). Pacienti léčení tofacitinibem 5 mg dvakrát denně konzistentně dosahovali v 16. týdnu větších zlepšení oproti výchozímu stavu v dotazníku Short Form Health Survey verze 2 (SF-36v2), oblast souhrnu fyzických komponent (PCS) v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo. Ulcerózní kolitida Účinnost a bezpečnost tofacitinibu ve formě potahovaných tablet určeného k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní UC (Mayo skóre 6 až 12 s endoskopickým podskórem ≥ 2 a podskórem rektálního krvácení ≥ 1) byly stanoveny ve 3 multicentrických, dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích: 2 identických indukčních studií (OCTAVE Induction 1 a OCTAVE Induction 2) následovaných 1 udržovací studií (OCTAVE Sustain). U zařazených pacientů selhala nejméně 1 konvenční léčba včetně kortikosteroidů, imunomodulátorů a/nebo inhibitoru TNF. Bylo povoleno souběžné podávání stabilních dávek perorálních aminosalicylátů a kortikosteroidů (prednisonu nebo ekvivalentní denní dávky až 25 mg) s podmínkou snižování dávky kortikosteroidů až do přerušení jejich užívání, a to do 15 týdnů od vstupu do udržovací studie. Tofacitinib byl podáván na UC jako monoterapie (tj. bez souběžného podávání biologických léčiv a imunosupresiv). Tabulka 22 uvádí další informace týkající se relevantního designu studie a charakteristik populace. Tabulka 22: Klinické studie fáze 3 podávání tofacitinibu v dávce 5 mg a 10 mg dvakrát denně u pacientů s UC OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2 OCTAVE Sustain Léčebné skupiny (randomizační poměr) tofacitinib 10 mg dvakrát denně placebo(4 : 1) tofacitinib 10 mg dvakrát denně placebo(4 : 1) tofacitinib 5 mg dvakrát denně tofacitinib 10 mg dvakrát denně placebo(1 : 1 : 1) Počet zařazenýchpacientů 598 541 593 Trvání studie 8 týdnů 8 týdnů 52 týdnů Primární cílovýparametr účinnosti Remise Remise Remise Klíčové sekundární cílové parametryúčinnosti Zlepšení endoskopického vzhledusliznice Zlepšení endoskopickéhovzhledu sliznice Zlepšení endoskopického vzhledu sliznice Udržení remise bez kortikosteroidů u pacientů, kteří byli v remisi nazačátku studie OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2 OCTAVE Sustain Léčebné skupiny (randomizační poměr) tofacitinib 10 mg dvakrát denně placebo(4 : 1) tofacitinib 10 mg dvakrát denně placebo(4 : 1) tofacitinib 5 mg dvakrát denně tofacitinib 10 mg dvakrát denně placebo(1 : 1 : 1) Předchozí selháníléčby TNFi 51,3 % 52,1 % 44,7 % Předchozí selhání léčby kortikosteroidy 74,9 % 71,3 % 75,0 % Předchozí selhání léčby imunosupresivy 74,1 % 69,5 % 69,6 % Užívání kortikosteroidů na začátku studie 45,5 % 46,8 % 50,3 % Zkratky: TNFi = inhibitor tumor nekrotizujícího faktoru; UC = ulcerózní kolitida. Bezpečnost a účinnost tofacitinibu byly navíc hodnoceny v otevřené dlouhodobé prodloužené studii (OCTAVE Open). Pacienti, kteří dokončili 1 z indukčních studií (OCTAVE Induction 1 nebo OCTAVE Induction 2), ale nedosáhli klinické odpovědi, nebo pacienti, kteří dokončili udržovací studii (OCTAVE Sustain) nebo z ní předčasně odstoupili z důvodu selhání léčby, mohli vstoupit do studie OCTAVE Open. Pacienti ze studie OCTAVE Induction 1 nebo OCTAVE Induction 2, kteří po 8 týdnech ve studii OCTAVE Open nedosáhli klinické odpovědi, museli účast ve studii OCTAVE Open ukončit. Při vstupu do studie OCTAVE Open bylo požadováno snižování dávek kortikosteroidů. Údaje o účinnosti indukce (OCTAVE Induction 1 a OCTAVE Induction 2) Primární cílový parametr studií OCTAVE Induction 1 a OCTAVE Induction 2 byl podíl pacientů v remisi v 8. týdnu a klíčový sekundární cílový parametr byl podíl pacientů se zlepšením endoskopického vzhledu sliznice v 8. týdnu. Remise byla definována jako klinická remise (celkové Mayo skóre ≤ 2 bez jakéhokoli samostatného podskóre > 1) a podskóre rektálního krvácení 0. Zlepšení endoskopického vzhledu sliznice bylo definováno jako endoskopické podskóre 0 nebo 1. Významně větší podíl pacientů léčených tofacitinibem 10 mg dvakrát denně dosáhl v 8. týdnu v obou studiích remise, zlepšení endoskopického vzhledu sliznice a klinické odpovědi v porovnání s placebem, jak je uvedeno v tabulce 23. Výsledky účinnosti založené na vyhodnocení endoskopického záznamu na studijních pracovištích byly konzistentní s výsledky založenými na centrálním vyhodnocení endoskopického záznamu. Tabulka 23: Podíl pacientů splňujících v 8. týdnu cílové parametry účinnosti (studie OCTAVE Induction 1 a studie OCTAVE Induction 2) Studie OCTAVE Induction 1 Centrální vyhodnoceníendoskopického záznamu Lokální vyhodnoceníendoskopického záznamu Cílový parametr Placebo Tofacitinib 10 mgdvakrát denně Placebo Tofacitinib 10 mg dvakrátdenně n = 122 n = 476 n = 122 n = 476 Remise a 8,2 % 18,5 % ‡ 11,5 % 24,8 % ‡ Zlepšení endoskopického vzhledu sliznice b 15,6 % 31,3 % † 23,0 % 42,4 %* Normalizace endoskopického vzhledu sliznice c 1,6 % 6,7 % ‡ 2,5 % 10,9 % ‡ Klinická odpověď d 32,8 % 59,9 %* 34,4 % 60,7%* Studie OCTAVE Induction 2 Centrální vyhodnocení endoskopického záznamu Lokální vyhodnocení endoskopického záznamu Cílový parametr Placebo tofacitinib10 mgdvakrát denně Placebo tofacitinib10 mgdvakrátdenně n = 112 n = 429 n = 112 n = 429 Remise a 3,6 % 16,6 % † 5,4 % 20,7 % † Zlepšení endoskopického vzhledu sliznice b 11,6 % 28,4 % † 15,2 % 36,4 %* Normalizace endoskopického vzhledu sliznice c 1,8 % 7,0 % ‡ 0,0 % 9,1 % ‡ Klinická odpověď d 28,6 % 55,0 %* 29,5 % 58,0 %* *p < 0,0001; †p < 0,001; ‡p < 0,05. n = počet pacientů v analyzovaném souboru. a Primární cílový parametr: Remise byla definována jako klinická remise (Mayo skóre ≤ 2 bez jakéhokoli samostatného podskóre > 1) a podskóre rektálního krvácení 0. b Klíčový sekundární cílový parametr: Zlepšení endoskopického vzhledu sliznice bylo definováno jako Mayo endoskopické podskóre 0 (normální nebo neaktivní onemocnění) nebo 1 (erytém, snížení vaskularizace). c Normalizace endoskopického vzhledu sliznice bylo definováno jako Mayo endoskopické podskóre 0. d Klinická odpověď byla definována jako snížení Mayo skóre o ≥ 3 body a ≥ 30 % oproti hodnotám na začátku studie doprovázené snížením hodnot v podskóre pro rektální krvácení o ≥ 1 bod nebo absolutním podskórem pro rektální krvácení 0 nebo 1. U obou podskupin pacientů – s předchozím selháním léčby inhibitorem TNF nebo bez něj – dosáhl v 8. týdnu větší podíl pacientů léčených tofacitinibem 10 mg dvakrát denně remise a zlepšení endoskopického vzhledu sliznice v porovnání s placebem. Tento rozdíl v léčbě byl konzistentní mezi 2 podskupinami (tabulka 24). Tabulka 24. Podíl pacientů splňujících v 8. týdnu primární cílový a klíčový sekundární cílový parametr účinnosti u léčebných podskupin s inhibitorem TNF (studie OCTAVE Induction 1 a studie OCTAVE Induction 2, centrální vyhodnocení endoskopického záznamu) Studie OCTAVE Induction 1 Cílový parametr Placebo n = 122 tofacitinib 10 mg dvakrát denněn = 476 Remise a S předchozím selháním léčby inhibitorem TNF 1,6 % 11,1 % (1/64) (27/243) Bez předchozího selhání léčby inhibitorem TNF b 15,5 % 26,2 % (9/58) (61/233) Zlepšení endoskopického vzhledu sliznice c S předchozím selháním léčby inhibitorem TNF 6,3 % 22,6 % (4/64) (55/243) Bez předchozího selhání léčby inhibitorem TNF b 25,9 % 40,3 % (15/58) (94/233) Studie OCTAVE Induction 2 Cílový parametr Placebo n = 112 tofacitinib 10 mg dvakrát denněn = 429 Remise a S předchozím selháním léčby inhibitorem TNF 0,0 % 11,7 % (0/60) (26/222) Bez předchozího selhání léčby inhibitorem TNF b 7,7 % 21,7 % (4/52) (45/207) Zlepšení endoskopického vzhledu sliznice c S předchozím selháním léčby inhibitorem TNF 6,7 % 21,6 % (4/60) (48/222) Bez předchozího selhání léčby inhibitorem TNF b 17,3 % 35,7 % (9/52) (74/207) TNF = tumor nekrotizující faktor; n = počet pacientů v analyzovaném souboru. a Remise byla definována jako klinická remise (Mayo skóre ≤ 2 bez jakéhokoli samostatného podskóre > 1) a podskóre rektálního krvácení 0. b Byli zahrnuti inhibitor TNF-naivní pacienti. c Zlepšení endoskopického vzhledu sliznice bylo definováno jako Mayo endoskopické podskóre 0 (normální nebo neaktivní onemocnění) nebo 1 (erytém, snížení vaskularizace). Už ve 2. týdnu při první plánované studijní návštěvě a při každé další návštěvě byly pozorovány významné rozdíly mezi tofacitinibem 10 mg podávaným dvakrát denně a placebem ve změnách v rektálním krvácení, frekvenci stolice a parciálním Mayo skóre oproti stavu na začátku studie. Udržovací studie (OCTAVE Sustain) Pacienti, kteří absolvovali 8 týdnů v 1 z indukčních studií a dosáhli klinické odpovědi, byli opětovně randomizováni do studie OCTAVE Sustain; 179 z 593 (30,2 %) pacientů bylo na začátku studie OCTAVE Sustain v remisi. Primárním cílovým parametrem ve studii OCTAVE Sustain byl podíl pacientů v remisi v 52. týdnu. 2 klíčové sekundární cílové parametry byly podíl pacientů se zlepšením endoskopického vzhledu v 52. týdnu a podíl pacientů s udržením remise bez kortikosteroidů v 24. a 52. týdnu z celkového počtu pacientů, kteří byli na začátku studie OCTAVE Sustain v remisi. Významně větší podíl pacientů u obou léčebných skupin – tofacitinib 5 mg dvakrát denně a tofacitinib 10 mg dvakrát denně – dosáhl v 52. týdnu následujících cílových parametrů v porovnání s placebem: remise, zlepšení endoskopického vzhledu sliznice, normalizace endoskopického vzhledu sliznice, udržení klinické odpovědi, remise u pacientů, kteří byli v remisi na začátku studie, a udržení remise bez kortikosteroidů v 24. a 52. týdnu u pacientů, kteří byli v remisi na začátku studie, jak je uvedeno v tabulce 25. Tabulka 25:Podíl pacientů splňujících v 52. týdnu cílové parametry účinnosti (OCTAVE Sustain) Centrální vyhodnocení endoskopického záznamu Lokální vyhodnocení endoskopického záznamu Cílový parametr Placebo n = 198 Tofacitinib5 mg dvakrát denněn = 198 Tofacitinib10 mg dvakrát denněn = 197 Placebo n = 198 Tofacitinib5 mg dvakrát denněn = 198 Tofacitinib 10 mg dvakrát denněn = 197 Remise a 11,1 % 34,3 %* 40,6 %* 13,1 % 39,4 %* 47,7 %* Zlepšení endoskopického vzhledu sliznice b 13,1 % 37,4 %* 45,7 %* 15,7 % 44,9 %* 53,8 %* Normalizace endoskopického vzhledu sliznice c 4,0 % 14,6 %** 16,8 %* 5,6 % 22,2 %* 29,4 %* Tabulka 25:Podíl pacientů splňujících v 52. týdnu cílové parametry účinnosti (OCTAVE Sustain) Centrální vyhodnocení endoskopického záznamu Lokální vyhodnocení endoskopického záznamu Cílový parametr Placebo n = 198 Tofacitinib5 mg dvakrát denněn = 198 Tofacitinib10 mg dvakrát denněn = 197 Placebo n = 198 Tofacitinib5 mg dvakrát denněn = 198 Tofacitinib 10 mg dvakrát denněn = 197 Udržení klinické odpovědi d 20,2 % 51,5 %* 61,9 %* 20,7 % 51,0 %* 61,4 %* Remiseu pacientů, kteří byli v remisi nazačátku studie a,f 10,2 % 46,2 %* 56,4 %* 11,9 % 50,8 %* 65,5 %* Udržení remise bez kortikosteroidů v 24. a 52. týdnu u pacientů, kteří byli v remisi nazačátku studie e,f 5,1 % 35,4 %* 47,3 %* 11,9 % 47,7 %* 58,2 %* Remise bez kortikosteroidů u pacientů užívajících na začátku studiekortikosteroidy a,g 10,9 % 27,7 % † 27,6 % † 13,9 % 32,7 % † 31,0 % † *p < 0,0001; **p < 0,001; †p < 0,05 pro tofacitinib oproti placebu. n = počet pacientů v analyzovaném souboru. a Remise byla definována jako klinická remise (Mayo skóre ≤ 2 bez jakéhokoli samostatného podskóre > 1) a podskóre rektálního krvácení 0. b Zlepšení endoskopického vzhledu sliznice bylo definováno jako Mayo endoskopické podskóre 0 (normální nebo neaktivní onemocnění) nebo 1 (erytém, snížení vaskularizace). c Normalizace endoskopického vzhledu sliznice bylo definováno jako Mayo endoskopické podskóre 0. d Udržení klinické odpovědi bylo definováno snížením Mayo skóre o ≥ 3 body a ≥ 30 % oproti hodnotám na začátku indukční studie (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) doprovázené snížením podskóre rektálního krvácení o ≥ 1 bod nebo podskórem rektálního krvácení 0 nebo 1. Na začátku udržovací studie OCTAVE Sustain museli pacienti vykazovat klinickou odpověď. e Udržení remise bez kortikosteroidů bylo definováno jako stav, kdy je pacient v remisi a neužívá kortikosteroidy po dobu minimálně 4 týdnů před návštěvou v 24. a 52. týdnu. f n = 59 pro placebo, n = 65 pro tofacitinib 5 mg dvakrát denně, n = 55 pro tofacitinib 10 mg dvakrát denně. g n = 101 pro placebo, n = 101 pro tofacitinib 5 mg dvakrát denně, n = 87 pro tofacitinib 10 mg dvakrát denně. U obou podskupin pacientů – s předchozím selháním léčby inhibitorem TNF nebo bez něj – dosáhl v 52. týdnu studie OCTAVE Sustain větší podíl pacientů léčených buď tofacitinibem 5 mg dvakrát denně, nebo tofacitinibem 10 mg dvakrát denně v porovnání s placebem následujících cílových parametrů: remise, zlepšení endoskopického vzhledu sliznice nebo udržení remise bez kortikosteroidů v 24. a 52. týdnu u pacientů, kteří byli v remisi na začátku studie (tabulka 26). Tento rozdíl v léčbě oproti placebu byl u tofacitinibu 5 mg podávaného dvakrát denně a u tofacitinibu 10 mg podávaného dvakrát denně v podskupině pacientů bez předchozího selhání léčby inhibitorem TNF podobný. V podskupině pacientů s předchozím selháním léčby inhibitorem TNF byl pozorován rozdíl v léčbě oproti placebu numericky větší u tofacitinibu 10 mg podávaného dvakrát denně než u tofacitinibu 5 mg podávaného dvakrát denně o 9,7 až 16,7 procentních bodů v primárním cílovém parametru a klíčových sekundárních cílových parametrech. Tabulka 26: Podíl pacientů splňujících v 52. týdnu primární cílový parametr účinnosti a klíčové sekundární cílové parametry účinnosti u léčebných podskupin s inhibitorem TNF (OCTAVE Sustain, centrální vyhodnocení endoskopického záznamu) Cílový parametr Placebo n = 198 tofacitinib5 mgdvakrát denně n = 198 tofacitinib10 mgdvakrát denně n = 197 Remise a S předchozím selháním léčby inhibitorem 10/89 20/83 34/93 TNF (11,2 %) (24,1 %) (36,6 %) Bez předchozího selhání léčby inhibitorem 12/109 48/115 46/104 TNF b (11,0 %) (41,7 %) (44,2 %) Zlepšení endoskopického vzhledu sliznice c S předchozím selháním léčby inhibitorem 11/89 25/83 37/93 TNF (12,4 %) (30,1 %) (39,8 %) Bez předchozího selhání léčby inhibitorem 15/109 49/115 53/104 TNF b (13,8 %) (42,6 %) (51,0 %) Udržení remise bez kortikosteroidů v 24. a 52. týdnu u pacientů, kteří byli v remisi na začátku studie d S předchozím selháním léčby inhibitorem 1/21 4/18 7/18 TNF (4,8 %) (22,2 %) (38,9 %) Bez předchozího selhání léčby inhibitorem 2/38 19/47 19/37 TNF b (5,3 %) (40,4 %) (51,4 %) TNF = tumor nekrotizující faktor; n = počet pacientů v analyzovaném souboru. a Remise byla definována jako klinická remise (Mayo skóre ≤ 2 bez jakéhokoli samostatného podskóre > 1) a podskóre rektálního krvácení 0. b Byli zahrnuti inhibitor TNF-naivní pacienti. C Zlepšení endoskopického vzhledu sliznice bylo definováno jako Mayo endoskopické podskóre 0 (normální nebo neaktivní onemocnění) nebo 1 (erytém, snížení vaskularizace). d Udržení remise bez kortikosteroidů bylo definováno jako stav, kdy je pacient v remisi a neužívá kortikosteroidy po dobu minimálně 4 týdnů před návštěvou v 24. a 52. týdnu. Podíl pacientů u obou skupin s tofacitinibem, u kterých došlo k selhání léčby, byl menší v porovnání s placebem v každém časovém bodě už od 8. týdne, tedy v prvním časovém bodě, kdy bylo selhání léčby hodnoceno, jak je ukázáno na obrázku 2. 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 TOFACITINIB 5 mg B.D. TOFACITINIB 10 mg B.D. Placebo DOBA DO SELHÁNÍ LÉČBY (TÝDNY) TOFACITINIB 10 mg B.D. TOFACITINIB 5 mg B.D. PLACEBO PODÍL SUBJEKTŮ S PŘÍHODOU Obrázek 2. Doba do selhání léčby v udržovací studii OCTAVE Sustain (křivky Kaplan-Meier) p < 0,0001 pro tofacitinib 5 mg dvakrát denně oproti placebu. p < 0,0001 pro tofacitinib 10 mg dvakrát denně oproti placebu. B.D. = dvakrát denně. Selhání léčby bylo definováno jako zvýšení Mayo skóre o ≥ 3 body oproti hodnotě na začátku udržovací studie doprovázené zvýšením podskóre rektálního krvácení o ≥ 1 bod a zvýšením endoskopického podskóre o ≥ 1 bod s výsledkem absolutního endoskopického podskóre ≥ 2 po minimální léčbě trvající 8 týdnů ve studii. Výsledky týkající se zdravotního stavu a kvality života Tofacitinib 10 mg podávaný dvakrát denně vykazoval větší zlepšení oproti výchozímu stavu v porovnání s placebem ve skóre souhrnu fyzických komponent (PCS) a souhrnu mentálních komponent (MCS) a ve všech 8 oblastech SF-36 v indukčních studiích (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). V udržovací studii (OCTAVE Sustain) vykazoval tofacitinib 5 mg podávaný dvakrát denně i tofacitinib 10 mg podávaný dvakrát denně větší udržení zlepšení v porovnání s placebem ve skóre PCS a MCS a ve všech 8 oblastech SF-36 ve 24. a 52. týdnu. Tofacitinib 10 mg podávaný dvakrát denně vykazoval v 8. týdnu větší zlepšení oproti výchozímu stavu v porovnání s placebem celkově a ve všech 4 skóre oblastí dotazníku při zánětlivém onemocnění střev (IBDQ) (příznaky ve střevech, systémová funkce, emoční fungování a sociální fungování) v indukčních studiích (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). V udržovací studii (OCTAVE Sustain) vykazoval tofacitinib 5 mg podávaný dvakrát denně i tofacitinib 10 mg podávaný dvakrát denně větší udržení zlepšení v porovnání s placebem celkově a ve všech 4 skóre oblastí dotazníku IBDQ ve 24. a 52. týdnu. Zlepšení bylo také pozorováno v dotazníku EuroQoL 5-Dimension (EQ-5D) a různých oblastech dotazníku pracovní výkonnosti a omezení aktivity (Work productivity and activity impairment; WPAI-UC) v obou indukčních studiích i udržovací studii v porovnání s placebem. Otevřená prodloužená studie (OCTAVE Open) Pacienti, kteří nedosáhli klinické odpovědi v jedné z indukčních studií (OCTAVE Induction 1 nebo OCTAVE Induction 2) po 8 týdnech užívání tofacitinibu 10 mg dvakrát denně, mohli vstoupit do otevřené prodloužené studie (OCTAVE Open). Po dalších 8 týdnech podávání tofacitinibu 10 mg dvakrát denně ve studii OCTAVE Open dosáhlo 53 % (154/293) pacientů klinické odpovědi a 14 % (42/293) pacientů dosáhlo remise. Pacientům, kteří pomocí tofacitinibu 10 mg užívaného dvakrát denně dosáhli klinické odpovědi v 1 z indukčních studií (OCTAVE Induction 1 nebo OCTAVE Induction 2), ale došlo u nich k selhání léčby po snížení dávky tofacitinibu na 5 mg užívaných dvakrát denně nebo po přerušení léčby ve studii OCTAVE Sustain (tj. byly randomizováni do skupiny s placebem), se ve studii OCTAVE Open zvýšila dávka tofacitinibu na 10 mg užívaných dvakrát denně. Po 8 týdnech užívání tofacitinibu 10 mg dvakrát denně ve studii OCTAVE Open bylo dosaženo remise u 35 % (20/58) pacientů, kteří ve studii OCTAVE Sustain užívali tofacitinib 5 mg dvakrát denně, a u 40 % (40/99) pacientů, u kterých došlo ve studii OCTAVE Sustain k přerušení podávání přípravku. Ve 12. měsíci studie OCTAVE Open dosáhlo remise 52 % (25/48) pacientů, kteří ve studii OCTAVE Sustain dostávali tofacitinib 5 mg dvakrát denně, a 45 % (37/83) pacientů, u kterých došlo ve studii OCTAVE Sustain k přerušení podávání přípravku. Ve 12. měsíci studie OCTAVE Open dále zůstalo v remisi při užívání tofacitinibu 5 mg dvakrát denně 74 % (48/65) pacientů, kteří dosáhli remise na konci studie OCTAVE Sustain buď s tofacitinibem 5 mg užívaným dvakrát denně, nebo tofacitinibem 10 mg užívaným dvakrát denně. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s tofacitinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s jinými vzácnějšími typy juvenilní idiopatické artritidy a s ulcerózní kolitidou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida a juvenilní PsA Program tofacitinibu fáze 3 pro JIA sestával z jednoho dokončeného hodnocení fáze 3 (studie JIA-I [A3921104]) a jednoho probíhajícího dlouhodobého prodlouženého (LTE) hodnocení (A3921145). V těchto studiích byly zahrnuty následující podskupiny s JIA: pacienti buď s polyartritidou RF+ nebo RF-, rozšířenou oligoartritidou, nebo systémovou JIA s aktivní artritidou a bez aktuálních systémových příznaků (dále jen soubor údajů pJIA) a dvě samostatné podskupiny pacientů s juvenilní PsA a artritidou spojenou s entezitidou (ERA). Do populace s pJIA, u níž byla sledována účinnost, však byly zahrnuty pouze podskupiny buď s polyartritidou RF+ nebo RF-, nebo rozšířenou oligoartritidou; výsledky pozorované v podskupině pacientů se systémovou JIA s aktivní artritidou a bez aktuálních systémových příznaků byly neprůkazné. Pacienti s juvenilní PsA jsou zahrnuti jako samostatná podskupina, u níž byla sledována účinnost. Pacienti s ERA nebyli do analýzy účinnosti zahrnuti. Všichni způsobilí pacienti ve studii JIA-I dostávali nezaslepeně tofacitinib 5 mg potahované tablety dvakrát denně nebo hmotnostní ekvivalent tofacitinibu ve formě perorálního roztoku dvakrát denně po dobu 18 týdnů (úvodní fáze); pacienti, kteří dosáhli alespoň odpovědi JIA ACR30 na konci nezaslepené fáze, byli randomizováni (1 : 1) buď na aktivní tofacitinib 5 mg potahované tablety nebo tofacitinib perorální roztok, nebo na placebo ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované fázi trvající 26 týdnů. Pacienti, kteří nedosáhli odpovědi JIA ACR30 na konci nezaslepené úvodní fáze nebo u nichž kdykoli došlo k jediné epizodě vzplanutí onemocnění, byli ze studie vyřazeni. Do nezaslepené úvodní fáze bylo zařazeno celkem 225 pacientů. Z nich bylo 173 (76,9 %) pacientů způsobilých k randomizaci do dvojitě zaslepené fáze buď na aktivní tofacitinib 5 mg potahované tablety nebo hmotnostní ekvivalent tofacitinibu ve formě perorálního roztoku dvakrát denně (n = 88), nebo na placebo (n = 85). Ve skupině s tofacitinibem bylo 58 (65,9 %) pacientů a ve skupině s placebem bylo 58 (68,2 %) pacientů, kteří během dvojitě zaslepené fáze užívali MTX, což bylo podle protokolu povoleno, ale nikoli vyžadováno. Do dvojitě zaslepené fáze studie bylo randomizováno a do níže uvedených analýz účinnosti zahrnuto 133 pacientů s pJIA [s polyartritidou RF+ nebo RF- a rozšířenou oligoartritidou] a 15 pacientů s juvenilní PsA. Známky a příznaky Ve 44. týdnu došlo ke vzplanutí u významně menšího podílu pacientů s pJIA ve studii JIA-I léčených tofacitinibem ve formě 5mg potahovaných tablet dvakrát denně nebo hmotnostním ekvivalentem tofacitinibu ve formě perorálního roztoku dvakrát denně než u pacientů léčených placebem. Významně větší podíl pacientů s pJIA léčených tofacitinibem ve formě 5mg potahovaných tablet nebo tofacitinibem ve formě perorálního roztoku dosáhl ve 44. týdnu odpovědí JIA ACR30, 50 a 70 ve srovnání s pacienty léčenými placebem (tabulka 27). Výskyt vzplanutí onemocnění a výsledky JIA ACR30/50/70 byly ve prospěch tofacitinibu 5 mg dvakrát denně ve srovnání s placebem napříč subtypy JIA, tj. polyartritida RF+, polyartritida RF-, rozšířená oligoartritida a jPsA, a byly konzistentní s výsledky pro celkovou populaci studie. Výskyt vzplanutí onemocnění a výsledky JIA ACR30/50/70 byly ve prospěch tofacitinibu 5 mg dvakrát denně ve srovnání s placebem u pacientů s pJIA, kteří dostávali tofacitinib 5 mg dvakrát denně při současném užívání MTX v 1. den [n = 101 (76 %)], a u těch, kteří byli na monoterapii tofacitinibem [n = 32 (24 %)]. Navíc výskyt vzplanutí onemocnění a výsledky JIA ACR30/50/70 byly také ve prospěch tofacitinibu 5 mg dvakrát denně ve srovnání s placebem u pacientů s pJIA, kteří měli předchozí zkušenost s bDMARD [n = 39 (29 %)], i u těch, kteří neměli předchozí zkušenost s bDMARD [n = 94 (71 %)]. Ve studii JIA-I ve 2. týdnu nezaslepené úvodní fáze byla odpověď JIA ACR30 u pacientů s pJIA 45,03 %. Tabulka 27:Primární a sekundární cílové parametry účinnosti u pacientů s pJIA ve 44. týdnu* ve studii JIA-I (všechny p-hodnoty < 0,05) Primární cílový parametr(s kontrolou chybtypu I) Léčebná skupina Četnost výskytu Rozdíl (%) oproti placebu (95% CI) Výskyt vzplanutí onemocnění Tofacitinib 5 mgdvakrát denně (N = 67) 28 % -24,7 (-40,8; -8,5) Placebo(N = 66) 53 % Sekundární cílové parametry(s kontrolou chybtypu I) Léčebná skupina Četnost odpovědi Rozdíl (%) oproti placebu (95% CI) JIA ACR30 Tofacitinib 5 mg dvakrát denně (N = 67) 72 % 24,7 (8,50; 40,8) Placebo (N = 66) 47 % JIA ACR50 Tofacitinib 5 mg dvakrát denně (N = 67) 67 % 20,2 (3,72; 36,7) Placebo (N = 66) 47 % JIA ACR70 Tofacitinib 5 mg dvakrát denně (N = 67) 55 % 17,4 (0,65; 34,0) Placebo (N = 66) 38 % Sekundární cílový parametr(s kontrolou chybtypu I) Léčebná skupina Průměr LS (SEM) Rozdíl oproti placebu (95% CI) Změna indexu Tofacitinib 5 mg -0,11 (0,04) -0,11 (-0,22; -0,01) postižení CHAQ dvakrát denně oproti výchozí (N = 67; n = 46) hodnotě dvojitě Placebo 0,00 (0,04) zaslepené fáze (N = 66; n = 31) ACR = kritéria American College of Rheumatology; CHAQ = dotazník k hodnocení zdravotního stavu v dětství; CI = konfidenční interval; LS = nejmenší čtverce; n = počet pacientů s pozorováním při návštěvě; N = celkový počet pacientů; JIA = juvenilní idiopatická artritida; SEM = standardní chyba průměrné hodnoty * Dvojitě zaslepená fáze trvající 26 týdnů je od 18. týdne až do 44. týdne, počínaje dnem randomizace. Cílové parametry s kontrolou chyb typu I jsou testovány v tomto pořadí: vzplanutí onemocnění, JIA ACR50, JIA ACR30, JIA ACR70, index postižení CHAQ. Ve dvojitě zaslepené fázi vykazovala každá ze složek odpovědi JIA ACR větší zlepšení oproti výchozí hodnotě nezaslepené fáze (1. den) ve 24. týdnu a 44. týdnu u pacientů s pJIA léčených perorálním roztokem tofacitinibu v dávce 5 mg dvakrát denně nebo hmotnostním ekvivalentem dvakrát denně ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo ve studii JIA-I. Fyzické funkce a kvalita života související se zdravím Změny fyzických funkcí ve studii JIA-I byly měřeny indexem postižení CHAQ. Průměrná změna indexu postižení CHAQ oproti výchozí hodnotě dvojitě zaslepené fáze u pacientů s pJIA byla ve 44. týdnu významně nižší u tofacitinibu 5 mg potahované tablety dvakrát denně nebo hmotnostního ekvivalentu tofacitinibu ve formě perorálního roztoku dvakrát denně ve srovnání s placebem (tabulka 27). Výsledky průměrné změny indexu postižení CHAQ oproti výchozí hodnotě dvojitě zaslepené fáze byly ve prospěch tofacitinibu 5 mg dvakrát denně ve srovnání s placebem napříč subtypy JIA, tj. polyartritida RF+, polyartritida RF-, rozšířená oligoartritida a jPsA, a byly konzistentní s výsledky pro celkovou populaci studie.