ONTOZRY 100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX25.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanismus účinku Cenobamát je malá molekula s dvojím mechanismem účinku. Jedná se o pozitivní alosterický modulátor subtypů iontového kanálu kyseliny γ-aminomáselné (GABAA), který se neváže na vazebné místo benzodiazepinu. Bylo také prokázáno, že cenobamát snižuje opakované výboje neuronů vyšší inaktivací sodíkových kanálů a inhibicí perzistentní složky sodíkového proudu. Přesný mechanismus účinku, kterým cenobamát uplatňuje terapeutický účinek u pacientů s fokálními záchvaty, není znám. Farmakodynamické účinky Srdeční elektrofyziologie V placebem kontrolované studii intervalu QT u zdravých dobrovolníků bylo při podávání cenobamátu pozorováno zkrácení intervalu QTcF závisející na dávce. Průměrná hodnota ΔΔQTcF je -10,8 [CI: -13,4, -8,2] ms pro dávku 200 mg jednou denně a -18,4 [CI: -21,5, -15,2] ms pro dávku 500 mg jednou denně (1,25násobek maximální doporučené dávky). Nebylo pozorováno zkrácení intervalu QTc pod 340 ms (viz bod 4.4 ). Klinická účinnost a bezpečnost Účinek cenobamátu jako přídatné léčby u fokálních záchvatů byl zkoumán v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u dospělých pacientů s fokální epilepsií, kteří nedosáhli adekvátní kontroly onemocnění navzdory předchozí léčbě antiepileptiky. Pacienti byli léčeni jedním až třemi souběžně podávanými antiepileptiky ve stabilním režimu v průběhu dvojitě zaslepené hodnocené léčby. Denní dávka cenobamátu se pohybovala v rozmezí od 100 do 400 mg/den. Studie měla 8týdenní prospektivní výchozí období, během něhož se měly u pacientů objevit alespoň 3 nebo 4 parciální záchvaty za 28 dní bez bezzáchvatového období delšího než 3 až 4 týdny, následované 18týdenním obdobím léčby zahrnujícím 12 týdnů podávání fixní dávky. Nejčastěji užívanými antiepileptiky v době zařazení do studie byly levetiracetam, lamotrigin, karbamazepin a lakosamid. Všichni pacienti, kteří byli zařazeni do studie, měli nadále záchvaty, i když většina z nich byla v minulosti léčena dvěma nebo více antiepileptiky. Více než 80 % pacientů užívalo v době zařazení do studie dva a více souběžně užívaných antiepileptik. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 3. Studie kromě standardní péče srovnávala dávky cenobamátu 100 mg/den, 200 mg/den a 400 mg/den s placebem. Subjekty pokračovaly ve stabilní léčbě jedním až třemi základními antiepileptiky. Pacienti zahajovali léčbu denní dávkou 50 mg a následně docházelo ke zvyšování o 50 mg/den každý týden až do dosažení dávky 200 mg/den, a poté se dávky zvyšovaly o 100 mg/den každý týden u subjektů randomizovaných do skupiny s dávkou 400 mg/den. Tabulka 3 ukazuje podíl pacientů, kteří vykazovali 50% a vyšší pokles frekvence záchvatů oproti výchozímu stavu. Tabulka 3: Podíl pacientů vykazujících 50% a vyšší odpověď ve studii C017 Studie Standardní péče a placebo Standardní péče a cenobamát 100 mg/den 200 mg/den 400 mg/den Studie C017 n = 102 n = 102 n = 98 n = 95 50% míra odpovědi 1 26 (25,5 %) 41 (40,2%) 55 (56,1%) 61 (64,2%) Rozdíl mezicenobamátem a placebem 14,7 %(p = 0,036) 30,6%(p < 0,001) 38,7%(p < 0,001) 1 V průběhu 12 týdnů dvojitě zaslepené léčby s fixní dávkou. Obrázek 1 ukazuje procento pacientů podle kategorií odpovědi záchvatů během udržovací fáze se zvyšující se přísností kritérií pro odpověď. 80 % 64,2 % 56,1 % 60 % 45,3 40,2 % 28,6 28,4 40 % *** p-hodnota ≤ 0,001 ** p-hodnota = 0,002 * p-hodnota = 0,036 25,5 17,3 21,1 16,7 cenobamát 400 mg/den (n = 95) cenobamát 200 mg/den (n = 98) cenobamát 100 mg/den (n = 102) placebo (n = 102) 9,8 % 8,8 % 11,2 20 % 2,9 % 3,9 % 1,0 % Percent Obrázek 1: Kumulativní distribuce procentuálního snížení počtu záchvatů oproti výchozímu stavu podle léčebné skupiny ve 12týdenním období s fixní dávkou ve studii 0 % 25 % 50 % 75 % 90 % 100 % Procentuální snížení oproti výchozímu stavu P-hodnoty uvedené pro pacienty s odpovědí ≥ 50 %, ≥ 75 %, ≥ 90 % a = 100 % při párovém porovnání každé dávky cenobamátu s placebem z Fischerova exaktního testu. Ve studii došlo u 4 ze 102 (3,9 %) pacientů ve skupině s cenobamátem v dávce 100 mg/den, 11 z 98 (11,2 %) pacientů ve skupině s cenobamátem v dávce 200 mg/den, 20 z 95 (21,1 %) pacientů ve skupině s cenobamátem v dávce 400 mg/den a 1 ze 102 (1 %) pacientů ve skupině s placebem k dosažení stavu bez záchvatů (100 % snížení počtu záchvatů) během 12týdenní fáze s fixní dávkou. Podobné odpovědi byly pozorovány u všech subpopulací s četností záchvatů vyšší nebo nižší než medián a s dobou trvání onemocnění delší nebo kratší než medián. Dlouhodobá otevřená studie Většina subjektů se rozhodla vstoupit do otevřeného prodloužení ze studie 1 (98,9 %). Osmdesát procent subjektů zůstalo ve studii po dobu nejméně 12 měsíců a 58 % po dobu nejméně 60 měsíců. Byly shromážděny další údaje o četnosti záchvatů, které byly v souladu s výsledky dvojitě zaslepené části studie. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ontozry u jedné nebo více podskupin pediatrické populace k léčbě epilepsie (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).