APREMILAST ACCORD 10MG+20MG+30MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA32 Mechanismus účinku Apremilast, perorální inhibitor fosfodiesterázy 4 (PDE4) s malou molekulou, působí intracelulárně a moduluje síť prozánětlivých a protizánětlivých mediátorů.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ PDE4 je PDE specifická pro cyklický adenosinmonofosfát (cAMP) a dominantní PDE v zánětlivých buňkách. Inhibice PDE4 zvyšuje intracelulární hladiny cAMP, což omezuje zánětlivou odpověď díky modulaci exprese TNF-α, IL-23, IL-17 a jiných zánětlivých cytokinů. Cyklický AMP také moduluje hladiny protizánětlivých cytokinů jako například IL-10. Tyto prozánětlivé a protizánětlivé mediátory byly implikovány u psoriatické artritidy a psoriázy. Farmakodynamické účinky V klinických studiích u pacientů s psoriatickou artritidou apremilast významně moduloval, ale ne zcela inhiboval plazmatické hladiny proteinů IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 a TNF-α. Po 40 týdnech léčby apremilastem došlo ke snížení plazmatické hladiny proteinů IL-17 a IL-23 a zvýšení u IL-10. V klinických studiích u pacientů s psoriázou způsobil apremilast zeslabení epidermis kůže, infiltraci zánětlivými buňkami a expresi prozánětlivých genů, včetně genů pro inducibilní syntázu oxidu dusnatého (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 a IL-8. V klinických studiích s pacienty s Behçetovou nemocí léčenými apremilastem byla zjištěna významná pozitivní souvislost mezi změnou hodnoty TNF-alfa v plazmě a klinickou účinností posuzovanou podle počtu vředů v ústech. Apremilast podávaný v dávkách až do 50 mg dvakrát denně neprodlužoval QT interval u zdravých subjektů. Klinická účinnost a bezpečnost Psoriatická artritida Účinnost a bezpečnost apremilastu byly hodnoceny ve 3 multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (studie PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3) s podobným uspořádáním, do nichž byli zařazeni dospělí pacienti s aktivní PsA (≥ 3 oteklé klouby a ≥ 3 citlivé klouby) i přes předchozí léčbu DMARD s malou molekulou nebo biologickými DMARD. Celkem 1 493 pacientů bylo randomizováno a léčeno buď placebem, apremilastem v dávce 20 mg, nebo apremilastem v dávce 30 mg podávanými perorálně dvakrát denně. Pacientům v těchto studiích byla PsA diagnostikována minimálně před 6 měsíci. Při zařazení do studie PALACE 3 byla navíc vyžadována jedna aktivní psoriatická kožní léze (o průměru alespoň 2 cm). Apremilast byl podáván v monoterapii (34,8 %) nebo v kombinaci se stabilními dávkami DMARD s malou molekulou (65,2 %). Pacienti dostávali apremilast v kombinaci s jednou látkou nebo několika z těchto látek: methotrexát (MTX, ≤ 25 mg/týden;54,5 %), sulfasalazin (SSZ, ≤ 2 g/den; 9,0 %) a leflunomid (LEF, ≤ 20 mg/den; 7,4 %). Souběžná léčba biologickými DMARD včetně blokátorů TNF nebyla povolena. Do tří studií byli zařazeni pacienti se všemi podtypy PsA, včetně symetrické polyartritidy (62,0 %), asymetrické oligoartritidy (26,9 %), artritidy distálního interfalangeálního kloubu (6,2 %), mutilující artritidy (2,7 %) a predominantní spondylitidy (2,1 %). Byli zahrnuti pacienti s preexistující entezopatií (63 %) nebo preexistující daktylitidou (42 %). Celkem 76,4 % pacientů bylo dříve léčeno pouze DMARDs s malou molekulou a 22,4 % pacientů bylo dříve léčeno biologickými DMARD, což zahrnuje 7,8 % pacientů, u nichž byla předchozí léčba biologickým DMARD neúspěšná. Medián doby trvání onemocnění PsA byl 5 let. Podle uspořádání studie byli pacienti, u nichž se počet citlivých a oteklých kloubů nezlepšil alespoň o 20 % v 16. týdnu, považováni za pacienty nereagující na léčbu. U pacientů užívajících placebo, kteří byli považováni za pacienty nereagující na léčbu, byla provedena opakovaná zaslepená randomizace a v poměru 1:1 byli zařazeni buď do skupiny léčené 20 mg apremilastu dvakrát denně, nebo do skupiny léčené 30 mg dvakrát denně. Ve 24. týdnu přešli všichni zbývající pacienti léčení placebem na léčbu buď 20 mg, nebo 30 mg apremilastu dvakrát denně. Po 52 týdnech léčby mohli pacienti v otevřeném režimu pokračovat v užívání 20 mg nebo 30 mg apremilastu v rámci dlouhodobého prodloužení studií PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 s celkovým trváním léčby až 5 let (260 týdnů). Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo procento pacientů dosahujících odpovědi podle ACR 20 (20% zlepšení dle kritérií American College of Rheumatology) v 16. týdnu. Léčba apremilastem vedla ve srovnání s placebem k významnému zlepšení známek a příznaků PsA v 16. týdnu (dle hodnocení parametru odpovědi ACR 20). Podíly pacientů s ACR 20/50/70 (odpovědi ve studiích PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 a souhrnná data ze studií PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3) u apremilastu v dávce 30 mg dvakrát denně v 16. týdnu jsou uvedeny v tabulce 4. Odpovědi ACR 20/50/70 přetrvávaly v 24. týdnu. Mezi pacienty, kteří byli původně randomizováni k léčbě apremilastem v dávce 30 mg dvakrát denně, byly četnosti odpovědí ACR 20/50/70 udrženy až do 52. týdne v souboru studií PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 (obrázek 1). Tabulka 4. Podíl pacientů s odpověďmi dle ACR ve studiích PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 a v souhrnu studií v 16. týdnu PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 SOUHRN STUDIÍ Na Placebo+/− DMARD N = 168 Apremilast 30 mg dvakrát denně+/− DMARD N = 168 Placebo+/− DMARD N = 159 Apremilast 30 mg dvakrát denně+/− DMARD N = 162 Placebo+/− DMARD N = 169 Apremilast 30 mg dvakrát denně+/− DMARD N = 167 Placebo+/− DMARD N = 496 Apremilast 30 mg dvakrát denně+/− DMARD N = 497 ACR 20 a 16. týden 19,0 % 38,1 %** 18,9 % 32,1 %* 18,3 % 40,7 %** 18,8 % 37,0 %** ACR 50 16. týden 6,0 % 16,1 %* 5,0 % 10,5 % 8,3 % 15,0 % 6,5 % 13,9 %** ACR 70 16. týden 1,2 % 4,2 % 0,6 % 1,2 % 2,4 % 3,6 % 1,4 % 3,0 % *p ≤ 0,01 pro apremilast vs. placebo. **p ≤ 0,001 pro apremilast vs. placebo. aN je počet randomizovaných a léčených pacientů. Obrázek 1 Podíl pacientů s odpovědí ACR 20/50/70 až do 52. týdne v souhrnné analýze studií PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 (NRI*) 50 Četnost odpovědí +/- SE (%) 40 30 20 10 Endpoint 0 0 16 24 Týden studie 40 52 Cílový parametr n/m (%) n/m (%) n/m (%) n/m (%) ACR 20 184/497 (37,0) 196/497 (39,4) 222/497 (44,7) 209/497 (42,1) ACR 50 69/497 (13,9) 93/497 (18,7) 102/497 (20,5) 90/497 (18,1) ACR 70 15/497 (3,0) 33/497 (6,6) 44/497 (8,9) 38/497 (7,6) Cílový parametr ACR 20 ACR 50 ACR 70 *NRI: imputace nereagujících subjektů. Za nereagující jsou považovány subjekty, které předčasně ukončily léčbu ještě před daným časovým bodem, a subjekty, u nichž nebyly v daném časovém bodě dostatečné údaje pro jednoznačné vyhodnocení odpovědi. Ze 497 pacientů původně randomizovaných do skupiny léčené 30 mg apremilastu dvakrát denně bylo v 52. týdnů 375 (75 %) pacientů stále v léčení. Odpovědí ACR 20/50/70 bylo v 52. týdnu dosaženo u 57 %, 25 %, resp. 11 % těchto pacientů. Ze 497 pacientů původně randomizovaných do skupiny léčené 30 mg apremilastu dvakrát denně vstoupilo 375 (75 %) pacientů do dlouhodobých prodloužených studií a z nich bylo v 260. týdnu 221 pacientů (59 %) stále v léčení. Odpovědi ACR byly v dlouhodobých otevřených prodloužených studiích udržovány až 5 let. Odpovědi pozorované u skupiny léčené apremilastem byly obdobné u pacientů, kteří souběžně dostávali a nedostávali DMARD, včetně methotrexátu. Pacienti dříve léčení DMARD nebo biologickými léky, kteří užívali apremilast, dosáhli v 16. týdnu větší odpovědi ACR 20 než pacienti užívající placebo. Obdobné ACR odpovědi byly pozorovány u pacientů s různými podtypy PsA, včetně artritidy distálního interfalangeálního kloubu. Počet pacientů s mutilující artritidou a s podtypy predominantní spondylitidy byl příliš malý, aby mohlo být provedeno smysluplné hodnocení. Ve studiích PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 bylo v 16. týdnu zaznamenáno významnější zlepšení hladiny C-reaktivního proteinu (CRP) dle stupnice aktivity onemocnění (DAS) 28 a podílu pacientů dosahujících modifikovaných kritérií léčebné odpovědi PsA (PsARC) u apremilastu oproti placebu (nominální p-hodnota ≤ 0,0004, resp. p-hodnota ≤ 0,0017). Tato zlepšení přetrvávala ve 24. týdnu. U pacientů, kteří pokračovali v léčbě apremilastem, k níž byli randomizováni na počátku studie, byly skóre DAS28 (CRP) a odpověď PsARC udrženy až do 52. týdne. V 16. a 24. týdnu bylo u pacientů léčených apremilastem pozorováno zlepšení v parametrech periferní aktivity charakteristických pro psoriatickou artritidu (jako je počet oteklých kloubů, počet bolestivých/citlivých kloubů, daktylitida a entezitida) a v kožních projevech psoriázy. U pacientů, kteří pokračovali v léčbě apremilastem, k níž byli randomizováni na počátku studie, byla tato zlepšení udržena až do 52. týdne. Klinické odpovědi byly v otevřené prodloužené studii udržovány na stejné úrovni v parametrech periferní aktivity a v kožních projevech psoriázy až po dobu 5 let léčby. Tělesné funkce a kvalita života související se zdravím Ve studiích PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 a souhrnu studií vykazovali pacienti léčení apremilastem v porovnání s placebem v 16. týdnu statisticky významné zlepšení tělesných funkcí hodnocené podle změny oproti výchozímu indexu postižení dle dotazníku pro posuzování zdravotního stavu (HAQ-DI; disability index of the health assessment questionnaire). Zlepšení skóre HAQ-DI bylo udrženo v 24. týdnu. V souhrnné analýze otevřené fáze studií PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 byla u pacientů, kteří byli původně randomizováni k léčbě 30 mg apremilastu dvakrát denně, v 52. týdnu změna skóre HAQ-DI oproti výchozí hodnotě -0,333 ve skupině léčené 30 mg apremilastu dvakrát denně. Ve studiích PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 bylo v 16. a 24. týdnu u pacientů léčených apremilastem ve srovnání s placebem zaznamenáno významné zlepšení kvality života související se zdravím měřené podle změny domény tělesných funkcí (PF) oproti výchozímu stavu, které byly hodnoceny pomocí krátkého dotazníku pro posuzování zdravotního stavu, verze 2 (SF-36v2), a změny skóre únavy dle dotazníku pro funkční hodnocení léčby chronického onemocnění (FACIT-fatigue; functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue)). U pacientů, kteří pokračovali v léčbě apremilastem, k níž byli randomizováni na počátku studie, byla zlepšení v parametru tělesných funkcí a skóre FACIT-fatigue udržena až do 52. týdne. Zlepšení tělesných funkcí, hodnoceno podle HAQ-DI a PF domény SF36v2, a skóre FACIT-f byly v otevřené prodloužené studii udržovány na stejné úrovni po dobu až 5 let léčby. Psoriáza u dospělých Bezpečnost a účinnost apremilastu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (studie ESTEEM 1 a ESTEEM 2). Tyto studie zahrnovaly celkem 1 257 pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou na ploše ≥ 10 % povrchu těla, se skóre oblasti psoriázy a indexu závažnosti (PASI; Psoriasis Area and Severity Index) ≥12 a se statickým celkovým hodnocením lékařem (sPGA) ≥3 (středně těžké nebo těžké), kteří byli kandidáty na fototerapii nebo systémovou terapii. Tyto studie měly podobné uspořádání až do 32. týdne. V obou studiích byli pacienti randomizováni v poměru 2:1 do skupiny užívající 30 mg apremilastu dvakrát denně a do skupiny užívající placebo po dobu 16 týdnů (placebem kontrolovaná fáze), v 16.–32. týdnu užívali všichni pacienti 30 mg apremilastu dvakrát denně (udržovací fáze). Během randomizované fáze s vysazením léčby (32. až 52. týden) byli pacienti původně randomizovaní do skupiny užívající apremilast, kteří dosáhli alespoň 75% snížení skóre PASI (PASI-75) (ESTEEM 1) nebo 50% snížení skóre PASI (PASI-50) (ESTEEM 2), znovu randomizováni v 32. týdnu buď do skupiny užívající placebo, nebo do skupiny užívající 30 mg apremilastu dvakrát denně. Pacienti, kteří byli znovu randomizováni do skupiny užívající placebo a u nichž došlo v 32. týdnu ke ztrátě odpovědi PASI-75 (ESTEEM 1) nebo ztrátě 50 % zlepšení skóre PASI oproti výchozím hodnotám (ESTEEM 2), byli převedeni na léčbu 30 mg apremilastu dvakrát denně. Pacienti, kteří nedosáhli stanovené odpovědi PASI do 32. týdne nebo kteří byli původně randomizováni do skupiny užívající placebo, užívali apremilast až do 52. týdne. Podávání slabých lokálních kortikosteroidů na obličeji, v podpaží a tříslech, dehtových šamponů a/nebo přípravků s kyselinou salicylovou určených k ošetření vlasové pokožky bylo po celou dobu studií povoleno. Ve 32. týdnu bylo subjektům, které nedosáhly odpovědi PASI-75 ve studii ESTEEM 1 nebo odpovědi PASI-50 ve studii ESTEEM 2, kromě léčby 30 mg apremilastu dvakrát denně navíc povoleno používat lokální léčbu psoriázy a/nebo fototerapii. Po 52 týdnech léčby mohli pacienti v otevřeném režimu pokračovat v užívání 30 mg apremilastu v rámci dlouhodobého prodloužení studií ESTEEM 1 a ESTEEM 2 s celkovým trváním léčby až 5 let (260 týdnů). V obou studiích byl primárním cílovým parametrem účinnosti podíl pacientů, kteří v 16. týdnu dosáhli PASI-75. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří v 16. týdnu dosáhli čistého (0) nebo minimálního (1) skóre sPGA. Průměrné výchozí skóre PASI bylo 19,07 (medián 16,80), podíl pacientů s výchozím skóre sPGA 3 (středně těžké) a 4 (těžké) byl 70,0 %, resp. 29,8 % s průměrnou výchozí plochou povrchu těla 25,19 % (medián 21,0 %). Přibližně 30 % všech pacientů podstoupilo předchozí fototerapii a 54 % podstoupilo předchozí konvenční systémovou terapii a/nebo biologickou léčbu (včetně selhání léčby), přičemž 37 % podstoupilo předchozí konvenční systémovou terapii a 30 % předchozí biologickou léčbu. Přibližně jedna třetina pacientů nepodstoupila předchozí fototerapii, konvenční systémovou terapii ani biologickou léčbu. Celkem 18 % pacientů mělo psoriatickou artritidou v anamnéze. Podíl pacientů dosahujících odpovědí PASI-50, -75 a -90 a čistého (0) nebo minimálního (1) skóre sPGA je uveden v tabulce 5 níže. Léčba apremilastem vedla v porovnání s placebem k významnému zlepšení středně těžké až těžké ložiskové psoriázy, jak bylo prokázáno podílem pacientů s odpovědí PASI-75 v 16. týdnu. V 16. týdnu byla rovněž prokázána klinická zlepšení měřená podle odpovědí sPGA, PASI-50 a PASI-90. Přínos léčby apremilastem byl navíc prokázán u více projevů psoriázy, včetně pruritu, onemocnění nehtů, postižení vlasové pokožky a měření kvality života. Tabulka 5. Klinická odpověď v 16. týdnu studií ESTEEM 1 a ESTEEM 2 (FAS a , LOCF b ) ESTEEM 1 ESTEEM 2 Placebo 30 mg dvakrát denně APR* Placebo 30 mg dvakrát denně APR* N 282 562 137 274 PASI c 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8) sPGA d čisté nebo minimální, n (%) 11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4) PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5) PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8) Procentuální změna BSA e (%)průměrná hodnota ± SD −6,9± 38,95 −47,8± 38,48 −6,1± 47,57 −48,4± 40,78 Změna pruritu VAS f (mm), průměrná hodnota± SD −7,3± 27,08 −31,5± 32,43 −12,2± 30,94 −33,5± 35,46 Změna v DLQI g ,průměrná hodnota ± SD −2,1± 5,69 −6,6± 6,66 −2,8± 7,22 −6,7± 6,95 Změna v SF-36 MCS h ,průměrná hodnota ± SD −1,02± 9,161 2,39± 9,504 0,00± 10,498 2,58± 10,129 *p < 0,0001 pro apremilast vs. placebo, s výjimkou PASI 90 ve studii ESTEEM 2 a změny v SF-36 MCS, kde p = 0,0042, resp. p = 0,0078. aFAS = celkový analyzovaný soubor bLOCF = poslední přenesené sledování cPASI = skóre oblasti psoriázy a indexu závažnosti dsPGA = statické celkové hodnocení lékaře eBSA = plocha povrchu těla fVAS = vizuální analogová stupnice; 0 = nejlepší, 100 = nejhorší gDLQI = index dermatologické kvality života; 0 = nejlepší, 30 = nejhorší hSF-36 MCS = krátký 36položkový dotazník pro posuzování zdravotního stavu ve studii, souhrn otázek týkajících se duševního zdraví Klinický přínos apremilastu byl prokázán na několika podskupinách definovaných na základě výchozích demografických údajů a výchozích charakteristik klinického onemocnění (včetně doby trvání psoriázy a pacientů s anamnézou psoriatické artritidy). Klinický přínos apremilastu byl také prokázán bez ohledu na předchozí medikaci k léčbě psoriázy a odpověď na předchozí léčbu psoriázy. Ve všech rozmezích tělesné hmotnosti byly pozorovány obdobné četnosti odpovědí. Odpověď na apremilast v porovnání s placebem byla do 2. týdne rychlá, s významně většími zlepšeními známek a příznaků psoriázy, včetně PASI, kožního diskomfortu/bolesti a pruritu. Odpovědi PASI byly zpravidla dosaženy do 16. týdne a byly udrženy až do 32. týdne. V obou studiích zůstalo průměrné procentuální zlepšení PASI oproti výchozím hodnotám stabilní během randomizované fáze s vysazením léčby u pacientů, kteří byli v 32. týdnu znovu randomizováni do skupiny léčené apremilastem (tabulka 6). Tabulka 6. Přetrvávání účinku u subjektů randomizovaných do APR 30 dvakrát denně na počátku studie a znovu randomizovaných do APR 30 dvakrát denně v 32. až 52. týdnu Časový bod ESTEEM 1 ESTEEM 2 Pacienti, kteří dosáhli PASI-75 v 32. týdnu Pacienti, kteří dosáhliPASI-50 v 32. týdnu Procentuální změna PASI oproti výchozí hodnotě, průměrná hodnota (%) ±SD a 16. týden −77,7 ± 20,30 −69,7 ± 24,23 32. týden −88 ± 8,30 −76,7 ± 13,42 52. týden −80,5 ± 12,60 −74,4 ± 18,91 Změna DLQI oproti výchozí hodnotě, průměrná hodnota (%) ±SD a 16. týden −8,3 ± 6,26 −7,8 ± 6,41 32. týden −8,9 ± 6,68 −7,7 ± 5,92 52. týden −7,8 ± 5,75 −7,5 ± 6,27 Podíl subjektůs psoriázouv oblasti vlasové pokožky PGA (ScPGA) 0nebo 1, n/N (%) b 16. týden 40/48 (83,3) 21/37 (56,8) 32. týden 39/48 (81,3) 27/37 (73,0) 52. týden 35/48 (72,9) 20/37 (54,1) aZahrnuje subjekty znovu randomizované do APR 30 dvakrát denně v 32. týdnu s výchozí hodnotou a následnou hodnotou v hodnoceném týdnu studie. bN vychází ze subjektů se středně těžkou nebo těžší psoriázou v oblasti vlasové pokožky na počátku studie, které byly v 32. týdnu znovu randomizovány do APR 30 dvakrát denně. Subjekty s chybějícími údaji byly považovány za subjekty nereagující na léčbu. V 52. týdnu studie ESTEEM 1 mělo odpověď PASI-75 přibližně 61 % pacientů, kteří byli v 32. týdnu znovu randomizovaní do skupiny léčené apremilastem. Z pacientů dosahujících alespoň odpovědi PASI-75, kteří byli v 32. týdnu znovu randomizováni do skupiny užívající placebo v průběhu randomizované fáze s vysazením léčby, jich dosáhlo v 52. týdnu 11,7 % odpovědi PASI-75. Medián doby do ztráty odpovědi PASI-75 u pacienů znovu randomizovaných do skupiny užívající placebo, byl 5,1 týdne. Ve studii ESTEEM 2 mělo v 52. týdnu odpověď PASI-50 přibližně 80,3 % pacientů, kteří byli v 32. týdnu znovu randomizováni do skupiny léčené apremilastem. Z pacientů dosahujících alespoň odpovědi PASI-50, kteří byli v 32. týdnu znovu randomizováni do skupiny užívající placebo, jich dosáhlo v 52. týdnu 24,2 % odpovědi PASI-50. Medián doby do ztráty 50 % zlepšení PASI v 32. týdnu byl 12,4 týdne. Po randomizovaném vysazení léčby v 32. týdnu přibližně 70 % pacientů ve studii ESTEEM 1 a 65,6 % pacientů ve studii ESTEEM 2 znovu dosáhlo po opětovném zahájení léčby apremilastem odpovědi PASI-75 (ESTEEM 1) nebo PASI-50 (ESTEEM 2). Doba trvání opětovné léčby se kvůli uspořádání studií lišila a pohybovala se v rozmezí od 2,6 do 22,1 týdne. Ve studii ESTEEM 1 bylo pacientům randomizovaným do skupiny léčené apremilastem na počátku studie, kteří nedosáhli odpovědi PASI-75 v 32. týdnu, povoleno používat souběžnou lokální léčbu a/nebo l UVB fototerapii mezi 32. a 52. týdnem. Z těchto pacientů dosáhlo 12 % odpovědi PASI-75 v 52. týdnu u léčby apremilastem v kombinaci s lokální léčbou a/nebo fototerapií. Ve studiích ESTEEM 1 a ESTEEM 2 byla v 16. týdnu pozorována významná zlepšení psoriázy nehtů, měřená průměrnou procentuální změnou indexu závažnosti psoriázy nehtů (NAPSI) oproti výchozí hodnotě u pacientů léčených apremilastem v porovnání s pacienty užívajícími placebo (p < 0,0001, resp p = 0,0052). Další zlepšení psoriázy nehtů byla pozorována v 32. týdnu u pacientů nepřetržitě léčených apremilastem. V 16. týdnu studií ESTEEM 1 a ESTEEM 2 byla u pacientů léčených apremilastem oproti pacientům užívajícím placebo (p < 0,0001 v obou studiích) pozorována významná zlepšení psoriázy v oblasti vlasové pokožky s minimálně středně těžkou závažností (≥ 3), měřená dle podílu pacientů dosahujících čistého (0) nebo minimálního (1) celkového hodnocení psoriázy v oblasti vlasové pokožky lékařem (ScPGA). Zlepšení byla zpravidla udržena u subjektů, které byly v 32. týdnu znovu randomizovány do skupiny léčené apremilastem až do 52. týdne (tabulka 6). Ve studiích ESTEEM 1 a ESTEEM 2 byla u pacientů léčených apremilastem v porovnání s pacienty užívajícími placebo prokázána významná zlepšení v kvalitě života, měřená dle dermatologického indexu kvality života (DLQI) a SF-36v2MCS (tabulka 5). Zlepšení v DLQI byla udržena až do 52. týdne u subjektů, které byly v 32. týdnu znovu randomizovány do skupiny léčené apremilastem (tabulka 6). Ve studii ESTEEM 1 bylo navíc u pacientů léčených apremilastem v porovnání s placebem dosaženo významného zlepšení indexu v dotazníku pro posuzování pracovního omezení (WLQ-25). Z 832 pacientů původně randomizovaných do skupiny léčené 30 mg apremilastu dvakrát denně vstoupilo 443 pacientů (53 %) do otevřených prodloužených studií ESTEEM 1 a ESTEEM 2 a z nich bylo v 260. týdnu 115 pacientů (26 %) stále v léčení. U pacientů, kteří zůstali na léčbě apremilastem v otevřených prodloužených studiích ESTEEM 1 a ESTEEM 2, byla zlepšení skóre PASI, postiženého BSA, svědění, onemocnění nehtů a v parametrech kvality života všeobecně udržována až 5 let. Dlouhodobá bezpečnost pacientů s psoriatickou artritidou a psoriázou léčených 30 mg apremilastu byla hodnocena při celkovém trvání léčby až 5 let. Dlouhodobé zkušenosti z otevřených prodloužených studií léčby apremilastem byly všeobecně srovnatelné se studiemi trvajícími 52 týdnů. Psoriáza u dětí Multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované hodnocení (SPROUT) bylo provedeno u 245 dětských subjektů se středně závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou ve věku od 6 do 17 let (včetně), u nichž připadala v úvahu fototerapie nebo systémová terapie. Zahrnutí pacienti měli skóre sPGA ≥ 3 (středně závažné až závažné onemocnění), postižení BSA ≥ 10 % a skóre PASI ≥ 12, a jejich psoriáza byla nevhodně kontrolována nebo nebyla vhodná k lokální léčbě. Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 k podávání buď apremilastu (n = 163), nebo placeba (n = 82) po dobu 16 týdnů. Pacienti s výchozí tělesnou hmotností 20 kg až < 50 kg dostávali apremilast 20 mg dvakrát denně nebo placebo dvakrát denně a pacienti s výchozí tělesnou hmotností ≥ 50 kg dostávali apremilast 30 mg dvakrát denně nebo placebo dvakrát denně. V 16. týdnu byla skupina s placebem převedena na skupinu s apremilastem (s dávkou podle výchozí tělesné hmotnosti) a skupina s apremilastem pokračovala v užívání léku (podle původního dávkování) až do 52. týdne. Pacienti měli povoleno používat slabé lokální kortikosteroidy nebo slabé kortikosteroidy pouze na obličej, podpaží a třísla a běžné hydratační přípravky pouze na tělesné léze. Hlavním cílovým parametrem byl poměr pacientů, kteří dosáhli odpovědi sPGA (definováno jako skóre čisté [0] nebo téměř čisté [1] s nejméně 2bodovým snížením oproti výchozí hodnotě) v 16. týdnu. Klíčovým vedlejším cílovým parametrem byl poměr pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI-75 (alespoň 75% snížení skóre PASI oproti výchozí hodnotě) v 16. týdnu. Ostatní cílové parametry v 16. týdnu zahrnovaly pacienty, kteří dosáhli odpovědi PASI-50 (alespoň 50% snížení skóre PASI oproti výchozí hodnotě), odpovědi PASI-90 (alespoň 90% snížení skóre PASI oproti výchozí hodnotě) a odpovědi indexu dermatologické kvality života dítěte (CDLQI) (celkové skóre CDLQI 0 nebo 1), procentní změny oproti výchozí hodnotě postižené BSA, změny skóre PASI oproti výchozí hodnotě a změny celkového skóre CDLQI oproti výchozí hodnotě. Věk zahrnutých pacientů se pohyboval od 6 do 17 let s mediánem věku 13 let; 41,2 % pacientů bylo ve věku od 6 do 11 let a 58,8 % pacientů bylo ve věku od 12 do 17 let. Průměrné výchozí postižení BSA bylo 31,5 % (medián 26,0 %), průměrné výchozí skóre PASI bylo 19,8 (medián 17,2) a poměry pacientů se skóre sPGA 3 (středně těžké) a 4 (těžké) ve výchozím stavu byly 75,5 % a 24,5 %. 82,9 % ze zahrnutých pacientů nepodstoupilo předchozí systémovou léčbu, 82,4 % nepodstoupilo předchozí fototerapii a 94,3 % nepodstoupilo předchozí biologickou léčbu. Výsledky účinnosti v 16. týdnu jsou uvedeny v tabulce 7. Tabulka 7. Výsledky účinnosti v 16. týdnu u pediatrických pacientů se středně závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou (populace ITT) SPROUT Cílový parametr a Placebo Apremilast Počet randomizovaných pacientů n = 82 n = 163 Odpověď sPGA b 11,5 % 33,1 % Odpověď PASI-75 b 16,1 % 45,4 % Odpověď PASI-50 b 32,1 % 70,5 % Odpověď PASI-90 b 4,9 % 25,2 % Procentuální změna od výchozího stavu postižené BSA c −21,82 ± 5,104 −56,59 ± 3,558 Změna oproti výchozí hodnotě skóre CDLQI c, d −3,2 ± 0,45 −5,1 ± 0,31 Počet pacientů s výchozí hodnotou skóre CDLQI ≥ 2 n = 76 n = 148 Odpověď CDLQI b 31,3 % 35,4 % BSA = plocha povrchu těla; CDLQI = index dermatologické kvality života dítěte; ITT = soubor pacientů podle původně přidělené léčby; PASI = skóre oblasti psoriázy a indexu závažnosti; sPGA = statické celkové hodnocení lékaře; a Apremilast 20 nebo 30 mg dvakrát denně vs. placebo v 16. týdnu; hodnota p < 0,0001 pro odpověď sPGA a odpověď PASI-75, nominální hodnota p < 0,01 pro všechny ostatní cílové parametry kromě odpovědi CDLQI (nominální hodnota p 0,5616) b Poměr pacientů, kteří dosáhli odpovědi c Průměrná hodnota nejmenších čtverců +/- standardní chyba d 0 = nejlepší skóre, 30 = nejhorší skóre Průměrná procentní změna oproti výchozí hodnotě v celkovém skóre PASI u pacientů léčených apremilastem a pacientů léčených placebem během placebem kontrolované fáze je uvedena na obrázku 2. Obrázek 2. Procentní změna oproti výchozí hodnotě v celkovém skóre PASI během 16. týdne Průměrná procentní změna +/- SE (%) (populace ITT; MI) 0 −10 −20 −30 −40 −50 −60 −70 0 2 4 8 12 16 GRH2605 v1 Týden Placebo −12,71 (n = 82) −20,13 (n = 82) −24,24 (n = 82) −30,27 (n = 82) −37,49 (n = 82) APR −21,81 (n = 163) −37,63 (n = 163) −49,82 (n = 163) −59,89 (n = 163) −64,52 (n = 163) Léčba Placebo APR ITT = soubor pacientů podle původně přidělené U pacientů, kteří byli původně randomizovaní do skupiny s apremilastem, byly odpověď sPGA, odpověď PASI-75 a další cílové parametry dosažené v 16. týdnu zachovány až do 52. týdne. Behçetova nemoc Bezpečnost a účinnost apremilastu byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, placebem kontrolované studii (RELIEF) fáze 3 u dospělých pacientů s aktivní Behçetovou nemocí (BN) s vředy v ústech. Pacienti v minulosti podstoupili léčbu vředů v ústech alespoň jedním nebiologickým přípravkem k léčbě BN a připadala u nich v úvahu systémová léčba. Souběžná léčba BN nebyla povolena. Hodnocená populace splňovala kritéria Mezinárodní studijní skupiny (International Study Group, ISG) pro BN s anamnézou kožních lézí (98,6 %), vředů na genitálu (90,3 %), muskuloskeletálních projevů (72,5 %), očních projevů (17,4 %), zasažení centrálního nervového systému (9,7 %), gastrointestinálních projevů (9,2 %), epididymitidy (2,4 %) a vaskulárního postižení (1,4 %). Pacienti s těžkou BD definovaní jako pacienti s aktivním postižením hlavních orgánů (např. meningoencefalitida nebo aneuryzma plicní tepny), byli vyloučeni. V poměru 1:1 bylo randomizováno celkem 207 pacientů s BN k podávání buď apremilastu v dávce 30 mg dvakrát denně (n = 104), nebo placeba (n = 103), a to po dobu 12 týdnů (placebem kontrolovaná fáze) a od 12. do 64. týdne (fáze aktivní léčby) dostávali všichni pacienti apremilast v dávce 30 mg dvakrát denně. Věk pacientů se pohyboval od 19 do 72 let, s průměrným věkem 40 let. Průměrná doba onemocnění BN byla 6,84 let. Všichni pacienti měli v anamnéze opakovaně se vyskytující vředy v ústech, přičemž při screeningu a randomizaci měli v ústech nejméně 2 vředy. Průměrný počet vředů v ústech ve výchozím stavu byl 4,2 ve skupině s apremilastem a 3,9 ve skupině s placebem. Primárním cílovým parametrem byla plocha pod křivkou (AUC) pro počet vředů v ústech od výchozího stavu do 12. týdne. Sekundární cílové parametry zahrnovaly další měření vředů v ústech: bolestivost vředů v ústech podle vizuální analogové škály (VAS), podíl pacientů bez vředů v ústech (úplná odpověď na léčbu), doba do nástupu zhojení vředů v ústech, podíl pacientů se zhojením vředů v ústech do 6. týdne a podíl pacientů bez vředů v ústech při všech návštěvách po dobu nejméně 6 dalších týdnů během 12týdenní fáze léčby kontrolované placebem. Mezi další cílové parametry patřilo skóre aktivity Behçetova syndromu (BSAS), aktuální forma aktivity BN (BDCAF), včetně skóre indexu aktuální aktivity BN (BDCAI), vnímání aktivity nemoci pacientem, celkové vnímání aktivity nemoci lékařem a dotazník kvality života s BN (BD QoL). Měření vředů v ústech Podávání apremilastu v dávce 30 mg dvakrát denně vedlo ve srovnání s placebem k významnému zlepšení vředů v ústech, jak ukazuje parametr AUC pro počet vředů v ústech od výchozího stavu do 12. týdne (p < 0,0001). Ve 12. týdnu bylo prokázáno významné zlepšení dalších měřených parametrů vředů v ústech. Tabulka 8. Klinická odpověď u vředů v ústech ve 12. týdnu ve studii RELIEF (populace ITT) Cílový parametr a Placebo n = 103 Apremilast 30 mg dvakrát denněn = 104 AUC b pro počet vředů v ústech od výchozího stavu do 12. týdne(MI) Průměrná hodnota podle MNČ222,14 Průměrná hodnota podle MNČ 129,54 Změna bolestivosti vředů v ústech měřená pomocí VAS c odvýchozího stavu do 12. týdne (MMRM) Průměrná hodnota podle MNČ Průměrná hodnotapodle MNČ−42,7 Podíl pacientů s vymizením vředů v ústech (bez vředů v ústech) do 6. týdne a podíl pacientů bez vředů v ústech při všech návštěvách po dobu nejméně 6 dalších týdnů během 12týdenní fáze léčby kontrolované placebem 4,9 % 29,8 % Medián doby (v týdnech) do vymizení vředů v ústech během fáze léčby kontrolované placebem 8,1 týdne 2,1 týdne Podíl pacientů s úplnou odpovědí vředů v ústech na léčbu ve12. týdnu (NRI) 22,3 % 52,9 % Podíl pacientů s částečnou odpovědí vředů v ústech na léčbud ve12. týdnu (NRI) 47,6 % 76,0 % ITT = soubor pacientů podle původního léčebného záměru; MNČ = metoda nejmenších čtverců; MI = vícenásobná imputace; MMRM = analýza opakovaných měření modelováním smíšených efektů; NRI = imputace pacientů bez odpovědi na léčbu. aHodnota p < 0,0001 pro všechna porovnání apremilastu a placeba. bAUC = plocha pod křivkou. cVAS = vizuální analogová stupnice; 0 = žádná bolest, 100 = nejhorší možná bolest. dČástečná odpověď na léčbu vředů v ústech = snížení počtu vředů v ústech o ≥ 50 % po výchozím stavu (explorativní analýza); nominální hodnota p < 0,0001. Ze 104 pacientů původně randomizovaných do skupiny s apremilastem v dávce 30 mg dvakrát denně pokračovalo v přidělené léčbě až do 64. týdne celkem 75 pacientů (přibližně 72 %). Významné snížení průměrného počtu vředů v ústech a bolestivosti vředů v ústech oproti placebo skupině bylo zaznamenáno ve skupině užívající apremilast v dávce 30 mg dvakrát denně při každé návštěvě už od 1. týdne a trvalo až do 12. týdne pro počet vředů v ústech (p ≤ 0,0015) a pro bolestivost vředů v ústech (p ≤ 0,0035). U pacientů, kteří zůstali ve studii a nepřetržitě užívali apremilast, přetrvávalo snížení počtu vředů v ústech a jejich bolestivosti až do 64. týdne (obrázky 3 a 4). U pacientů, kteří byli původně randomizovaní do skupiny s apremilastem v dávce 30 mg dvakrát denně a zůstali ve studii, byl zachován podíl pacientů s úplnou odpovědí (53,3 %) a částečnou odpovědí na léčbu vředů v ústech (76,0 %) až do 64. týdne. Obrázek 3. Průměrný počet vředů v ústech v jednotlivých časových bodech do 64. týdne Čas (týdny) Placebo APR 30 mg BID Sledování po léčbě Průměrný počet vředů v ústech (populace ITT; DAO) Týdny 0 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64 Sledování po léčbě Placebo, n (průměr) 103 98 97 93 91 86 83 82 83 78 73 70 67 82 (3,9) (2,9) (2,8) (2,3) (2,5) (2,2) (1,9) (2,0) (0,7) (0,8) (0,7) (1,1) (0,8) (2,0) APR 30 mg BID, n (průměr) 104 101 101 101 98 94 94 97(4,2) (1,9) (1,4) (1,3) (1,6) (1,2) (1,0) (1,1) 95(0,9) 92(0,9) 85(0,9) 79(0,9) 75 85(1,4) (2,5) ITT = soubor pacientů podle původního léčebného záměru; DAO = pozorovaná data. APR 30 mg BID = apremilast 30 mg dvakrát denně. Poznámka: Placebo nebo APR 30 mg BID označuje léčebnou skupinu, do níž byli pacienti randomizováni. Pacienti v placebové skupině byli ve 12. týdnu převedeni na APR 30 mg BID. Časový bod sledování po léčbě byl 4 týdny poté, co pacienti dokončili 64. týden, nebo 4 týdny po předčasném ukončení léčby před 64. týdnem. Obrázek 4. Průměrná změna bolestivosti vředů v ústech na vizuální analogové stupnici Čas (týdny) Sledování po léčbě Průměrná změna bolestivosti vředů v ústech oproti výchozímu stavu v jednotlivých časových bodech od výchozího stavu do 64. týdne (populace ITT; DAO) Týdny 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64 Sledování po léčbě Placebo, n (průměr) 95 96 91 90 85 82 81 82 77 73 70 68 81 (−15,5) (−17,0) (−16,3) (−14,9) (−20,9) (−24,3) (−19,1) (−44,8) (−40,6) (−39,8) (−38,3) (−41,0) (−19,7) APR 30 mg BID, n (průměr) 95 97 99 97 92 93 95(−26,1) (−39,4) (−40,7) (−36,8) (−41,0) (−43,4) (−42,5) 94(−42,1) 91(−41,9) 84(−43,5) 78(−42,4) 75 84(−34,3) (−19,3) APR 30 mg BID = apremilast dvakrát denně; ITT = soubor pacientů podle původního léčebného záměru; DAO = pozorovaná data. Poznámka: Placebo nebo APR 30 mg BID označuje léčebnou skupinu, do níž byli pacienti randomizováni. Pacienti v placebové skupině byli ve 12. týdnu převedeni na APR 30 mg BID. Časový bod sledování po léčbě byl 4 týdny poté, co pacienti dokončili 64. týden, nebo 4 týdny po předčasném ukončení léčby před 64. týdnem. Zlepšení celkové aktivity Behçetovy nemoci Podávání apremilastu v dávce 30 mg dvakrát denně vedlo ve srovnání s placebem k významnému snížení celkové aktivity onemocnění, což bylo prokázáno průměrnou změnou od výchozího stavu do 12. týdne u parametrů BSAS (p < 0,0001) a BDCAF (BDCAI, pacientovo vnímání aktivity onemocnění a celkové vnímání aktivity onemocnění lékařem; hodnota p ≤ 0,0335 pro všechny tři komponenty). U pacientů, kteří byli původně randomizovaní do skupiny s apremilastem v dávce 30 mg dvakrát denně a zůstali ve studii, přetrvávalo zlepšení (průměrná změna od výchozího stavu) u parametru BSAS i u parametru BDCAF až do 64. týdne. Zlepšení kvality života Podávání apremilastu v dávce 30 mg dvakrát denně vedlo ve srovnání s placebem k výrazně většímu zlepšení kvality života (QoL) ve 12. týdnu, jak prokázal dotazník kvality života BD QoL (p = 0,0003). U pacientů, kteří byli původně randomizovaní do skupiny s apremilastem v dávce 30 mg dvakrát denně a zůstali ve studii, přetrvávalo zlepšení v dotazníku kvality života BD QoL až do 64. týdne. Pediatričtí pacienti Evropská agentura pro léčivé přípravky odložila povinnost předložit výsledky studií s apremilastem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s Behçetovou nemocí a psoriatickou artritidou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).