APIZ 2G/0,25G Prášek pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, kombinace penicilinů včetně inhibitorů beta-laktamáz; ATC kód: J01C R05 Mechanismus účinku Piperacilin, širokospektrý semisyntetický penicilin, působí baktericidně inhibicí syntézy septa a buněčné stěny. Tazobaktam, beta-laktam strukturálně podobný penicilinům, je inhibitor mnoha beta-laktamáz, které často způsobují rezistenci na peniciliny a cefalosporiny, ale neinhibuje enzymy AmpC nebo metalo-beta-laktamázy.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Tazobaktam rozšiřuje antibiotické spektrum piperacilinu, které tak zahrnuje mnoho bakterií produkujících beta-laktamázu, které k samotnému piperacilinu získaly rezistenci. Mechanismus rezistence Dva hlavní mechanismy rezistence k piperacilinu/tazobaktamu jsou: Inaktivace složky piperacilinu beta-laktamázami, které nejsou inhibovány tazobaktamem: beta-laktamázy v molekulární třídě B, C a D. Změna proteinů vázajících penicilin (PBP), což má za následek snížení afinity piperacilinu k molekulárnímu cíli v bakterii. Změny permeability bakteriální membrány, stejně jako exprese mnohalékových efluxních pump, navíc mohou způsobit vznik bakteriální rezistence k piperacilinu/tazobaktamu nebo se na jejím vzniku podílet, zejména u gramnegativních bakterií. Hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti a rezistence Klinické hraniční hodnoty MIC dle EUCAST. Pro účely testování citlivosti a rezistence MIC pro piperacilin/tazobaktam je koncentrace tazobaktamu stanovena na 4 mg/l. Patogen Druhově specifické hraničníhodnoty piperacilinu (S ≤/R >) v mg/l piperacilinu Enterobacterales (dříve Enterobacteriaceae) 8/8 Pseudomonas aeruginosa < 0,001/16 1 Staphylococcus spp. -2 Enterococcus spp. -3 Streptokoky skupiny A, B, C, a G -4 Streptococcus pneumoniae -5 Viridujícící streptokoky -6 Haemophilus influenzae 0,25/0,25 Moraxella catarrhalis -7 Bacteroides spp. (kromě B. thetaiotaomicron) 8/8 Prevotella spp. 0,5/0,5 Fusobacterium necrophorum 0,5/0,5 Clostridium perfringens 0,5/0,5 Cutibacterium acnes 0,25/0,25 Patogen Druhově specifické hraniční hodnoty piperacilinu (S ≤/R >)v mg/l piperacilinu Achromobacter xylosoxidans 4/4 Vibrio spp. 1/1 Druhově nespecifické hraniční hodnoty (PK/PD) 8/16 1Pro několik látek zavedl EUCAST hraniční hodnoty, které kategorizují mikroorganismy divokého typu (organismy bez fenotypově detekovatelných mechanismů získané rezistence k látce) jako,,citlivé, zvýšená expozice (I)“ namísto ,,citlivé, standardní dávkovací režim (S)“. Citlivé hraniční hodnoty pro tyto kombinace organismů a látek jsou uvedeny jako arbitrární hraniční hodnoty„mimo rozsah stupnice“ S ≤ 0,001 mg/l.2Většina stafylokoků produkuje penicilinázu a některé jsou rezistentní k meticilinu. Oba mechanismy je činí rezistentními k benzylpenicilinu, fenoxymethylpenicilinu, ampicilinu, amoxicilinu, piperacilinu a tikarcilinu. Stafylokoky, které byly testovány jako citlivé na benzylpenicilin a cefoxitin, lze označit za citlivé na všechny peniciliny. Stafylokoky, které byly testovány jako rezistentní k benzylpenicilinu, ale citlivé k cefoxitinu, jsou citlivé ke kombinacím inhibitorů beta-laktamáz, isoxazolylpenicilinům (oxacilin, kloxacilin, dikloxacilin a flukloxacilin) a nafcilinu. U přípravků podávaných perorálně je třeba dbát na dosažení dostatečné expozicev místě infekce. Stafylokoky, které byly testovány jako rezistentní k cefoxitinu, jsou rezistentní ke všem penicilinům. S. saprophyticus citlivé na ampicilin jsou mecA-negativní a citlivé na ampicilin, amoxicilin a piperacilin (bez inhibitoru beta-laktamázy nebo s ním). 3 Citlivost na ampicilin, amoxicilin a piperacilin (s inhibitorem beta-laktamázy a bez něj) lze odvodit od ampicilinu. Rezistence k ampicilinu je u E. faecalis méně častá (potvrzuje se pomocí MIC), ale u E. faecium častá.4Citlivost streptokoků skupin A, B, C a G k penicilinům se odvozuje od citlivosti k benzylpenicilinu s výjimkou fenoxymethylpenicilinu a isoxazolylpenicilinů u streptokoků skupiny B. Streptokoky skupin A, B, C a G neprodukují beta-laktamázu. Přidání inhibitoru beta-laktamázy nepřináší žádný další klinický přínos.5K vyloučení mechanismů rezistence na beta-laktamy se používá diskový screeningový test na oxacilin 1 μg nebo test MIC na benzylpenicilin. Pokud je screeningový test negativní (inhibiční zóna oxacilinu ≥ 20 mm nebo MIC benzylpenicilinu ≤ 0,06 mg/l), mohou být všechnybeta-laktamy, pro které jsou k dispozici klinické hraniční hodnoty, včetně těch s ,, poznámkou“, hlášeny jako citlivé bez dalšího testování, s výjimkou cefakloru, který, pokud je hlášen, má být hlášen jako ,,citlivý, zvýšená expozice“ (I). Streptococcus pneumoniae neprodukuje beta-laktamázu. Přidání inhibitoru beta-laktamázy nepřináší klinický přínos. Citlivost odvozená od ampicilinu (MIC nebo průměr zóny).6U izolátů citlivých na benzylpenicilin lze citlivost odvodit od benzylpenicilinu nebo ampicilinu. U izolátů rezistentních k benzylpenicilinu lze citlivost odvodit od ampicilinu.7Citlivost lze odvodit od amoxicilinu/ kyseliny klavulanové. Citlivost Prevalence získané rezistence se u vybraných druhů může měnit podle zeměpisné polohy a v závislosti na čase. Je třeba znát lokální informace, obzvláště v případě léčby závažných infekcí. Radu odborníka je nutné vyhledat, když je lokální prevalence rezistence taková, že použití agens alespoň u některých typů infekcí je sporné. Skupiny relevantních druhů podle citlivosti k piperacilinu/tazobaktamu BĚŽNĚ CITLIVÉ DRUHY Aerobní grampozitivní mikroorganismyEnterococcus faecalis (pouze izoláty citlivé na ampicilin nebo penicilin)Listeria monocytogenesStaphylococcus aureus (pouze izoláty citlivé na meticilin)Staphylococcus spp., koaguláza negativní (pouze izoláty citlivé na meticilin)Streptococcus agalactiae (streptokokoky skupiny B)†Streptococcus pyogenes (streptokokoky skupiny A )† Aerobní gramnegativní mikroorganismyCitrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalisProteus mirabilis Anaerobní grampozitivní mikroorganismyClostridium spp.Eubacterium spp.Anaerobní grampozitivní koky†† Anaerobní gramnegativní mikroorganismySkupina Bacteroides fragilis Fusobacterium spp.Porphyromonas spp.Prevotella spp. DRUHY, U K NICHŽ MŮŽE BÝT PROBLÉMEM ZÍSKANÁ REZISTENCE Aerobní grampozitivní mikroorganismyEnterococcus faeciumStreptococcus pneumoniae† Skupiny viridujících streptokoků† Aerobní gramnegativní mikroorganismyAcinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter spp.Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia spp.Pseudomonas aeruginosa Serratia spp. PŘIROZENĚ REZISTENTNÍ MIKROORGANISMY Aerobní grampozitivní mikroorganismyCorynebacterium jeikeium Aerobní gramnegativní mikroorganismyBurkholderia cepacia Legionella spp.Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia Jiné mikroorganismyChlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae †Streptokoky nejsou bakterie produkující beta-laktamázy; rezistence těchto organismů je způsobena změnami v proteinech vázajících penicilin (PBP), a proto jsou citlivé izoláty citlivé na samotný piperacilin. Rezistence na penicilin nebyla u S. pyogenes zaznamenána.††Zahrnující bakterie Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus a Peptostreptococcusspp. Merino Trial (infekce krevního řečiště způsobené producenty ESBL) V prospektivní randomizované klinické studii non-inferiority s paralelními skupinami nevedla definitivní (tj. na základě citlivosti potvrzené in vitro) léčba piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání s meropenemem k horší (non-inferiorní) 30denní mortalitě u dospělých pacientů s infekcemi krevního řečiště vyvolanými bakteriemi E. coli nebo K. pneumoniae necitlivými na ceftriaxon. Celkem 23 ze 187 pacientů (12,3 %) randomizovaných k léčbě piperacilinem/tazobaktamem dosáhlo primárního výsledku mortality po 30 dnech ve srovnání se 7 ze 191 (3,7 %) pacientů randomizovaných k léčbě meropenemem (rozdíl rizik 8,6 % [jednostranný 97,5% CI - ∞ až 14,5 %]; P = 0,90 pro non- inferioritu). Rozdíl nedosáhl hranice non-inferiority 5 %. Účinky byly konzistentní v analýze populace podle protokolu, přičemž 18 ze 170 pacientů (10,6 %) dosáhlo primárního výsledku ve skupině s piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání se 7 ze 186 (3,8 %) ve skupině s meropenemem (rozdíl rizik 6,8 % [jednostranný 97,5% CI, - ∞ až 12,8 %]; P = 0,76 pro non-inferioritu). Ke klinickému a mikrobiologickému vyléčení (sekundární výsledky) do 4. dne došlo u 121 ze 177 pacientů (68,4 %) ve skupině s piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání se 138 ze 185 (74,6 %), randomizovaných k meropenemu (rozdíl v riziku, 6,2 % [95% CI - 15,5 až 3,1 %]; P = 0,19). U sekundárních výsledků byly statistické testy oboustranné, přičemž hodnota P < 0,05 byla považována za významnou. V této studii byla zjištěna nerovnováha v mortalitě mezi studijními skupinami. Předpokládalo se, že úmrtí ve skupině s piperacilinem/tazobaktamem souvisela spíše se základními onemocněními než se souběžnou infekcí.