AMBRISENTAN ACCORD 5MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenziva, jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KX02 Mechanismus účinku Ambrisentan je perorálně účinný antagonista receptorů pro endotelin (ERA) s afinitou k endotelinovému receptoru typu A (ETA) patřící do třídy kyseliny propionové.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Endotelin hraje významnou roli v patofyziologii PAH. Ambrisentan je antagonista ETA (přibližně 4000× selektivnější pro receptory typu ETA v porovnání s ETB). Ambrisentan blokuje subtyp endotelinového receptoru typu ETA, který se nachází zejména v hladké svalovině cév a v srdečních myocytech. Tím zabraňuje endotelinem zprostředkované aktivaci systémů druhého posla, která vede k vazokonstrikci a proliferaci buněk hladkého svalstva. V důsledku vyšší afinity ambrisentanu k receptorům ETA než k ETB se předpokládá zachování tvorby vazodilatačně působícího oxidu dusnatého a prostacyklinu, která je zprostředkována receptory ETB. Klinická účinnost a bezpečnost Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované pivotní studie fáze III (ARIES-1 a 2). Ve studii ARIES-1, které se účastnilo 201 pacientů, byl porovnáván ambrisentan v dávce 5 mg a 10 mg s placebem. Ve studii ARIES-2, které se účastnilo 192 pacientů, byl porovnáván ambrisentan v dávce 2,5 mg a 5 mg s placebem. V obou studiích byl ambrisentan přidáván k podpůrným/původním lékům, které mohly zahrnovat kombinaci digoxinu, antikoagulancií, diuretik, kyslíku a vazodilatancií (blokátory kalciového kanálu, ACE-inhibitory). Pacienti účastnící se studií měli IPAH nebo PAH spojenou s onemocněním pojivové tkáně (PAH-CTD). Většina pacientů měla příznaky II. stupně (38,4 %) nebo III. stupně (55,0 %) WHO funkční klasifikace. Pacienti s preexistujícím jaterním onemocněním (cirhóza nebo klinicky významně zvýšené hodnoty aminotransferáz) a pacienti užívající jinou cílenou léčbu PAH (např. prostanoidy) byli ze studie vyloučeni. Hemodynamické parametry nebyly v těchto studiích hodnoceny. Primárním cílovým parametrem účinnosti definovaným pro fázi 3 klinických studií bylo zlepšení zátěžové kapacity, které bylo hodnoceno jako změna vzdálenosti 6minutové chůze (6MWD) měřené ve 12. týdnu oproti stavu před léčbou. V obou studiích vedla léčba ambrisentanem ve všech podávaných dávkách k významnému zlepšení 6MWD. Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku při užívání dávky 5 mg činilo ve 12. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou 30,6 m (95 % IS: 2,9 až 58,3; p = 0,008) ve studii ARIES-1 a 59,4 m (95 % IS: 29,6 až 89,3; p <0,001) ve studii ARIES-2. Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku při užívání dávky 10 mg činilo ve studii ARIES-1 51,4 m (95 % IS: 26,6 až 76,2; p <0,001). Byla též provedena předem specifikovaná kombinovaná analýza výsledků studií fáze III (ARIES-C). Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku činilo při užívání dávky 5 mg 44,6 m (95 % IS: 24,3 až 64,9; p <0,001) a při užívání dávky 10 mg 52,5 m (95 % IS: 28,8 až 76,2; p <0,001). Ve studii ARIES-2 ambrisentan (ve skupině s kombinovanou dávkou) významně prodloužil dobu do klinického zhoršení PAH ve srovnání s placebem (p <0,001), došlo k 80 % snížení rizika výskytu (95 % IS: 47 % až 92 %) sledovaných faktorů. Hodnocení zahrnovalo: úmrtí, transplantaci plic, hospitalizaci pro PAH, atriální septostomii, přidání další medikace k léčbě PAH a kritéria pro předčasné ukončení léčby. Ve skupině s kombinovanou dávkou bylo ve srovnání s placebem pozorováno statisticky významné zlepšení (3,41 ± 6,96) fyzických funkcí hodnocených podle stupnice „SF-36 Health Survey“ (−0,20 ± 8,14; p = 0,005). Léčba ambrisentanem vedla ke statisticky významnému zlepšení indexu BDI („Borg Dyspnoe Index“) ve 12. týdnu [BDI upravený k placebovému účinku −1,1 (95 % IS: −1,8 až −0,4; p = 0,019; skupina s kombinovanou dávkou)]. Údaje z dlouhodobých klinických studií Pacienti, kteří se účastnili studií ARIES-1 a 2, byli způsobilí účastnit se dlouhodobé otevřené rozšířené studie ARIES-E (n = 383). Kombinovaná střední expozice léčivému přípravku byla přibližně 145 ± 80 týdnů a maximální expozice byla přibližně 295 týdnů. Hlavním primárním cílovým parametrem studie byla incidence a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s dlouhodobou expozicí ambrisentanu, včetně sérových jaterních testů (LFT). Nálezy týkající se bezpečnosti pozorované při dlouhodobé expozici ambrisentanu v této studii byly obecně shodné s nálezy pozorovanými ve 12týdenních placebem kontrolovaných studiích. Pozorovaná pravděpodobnost přežívání u subjektů léčených ambrisentanem (skupina s kombinovanou dávkou ambrisentanu) byla 93 % po 1 roce léčby, 85 % po 2 letech a 79 % po 3 letech léčby. V otevřené studii (AMB222) byl ambrisentan hodnocen u 36 pacientů a cílem studie bylo posouzení incidence zvýšených koncentrací aminotransferáz v séru u pacientů, u kterých došlo k předchozímu přerušení léčby jinými antagonisty receptorů pro endotelin z důvodu zvýšení koncentrací aminotransferáz. Během průměrné doby 53 týdnů léčby ambrisentanem nebylo u žádného z pacientů zaznamenáno zvýšení sérových koncentrací ALT >3× ULN, které by vyžadovalo trvalé ukončení léčby. U padesáti procent pacientů došlo během této doby ke zvýšení dávky ambrisentanu z 5 mg na 10 mg. Kumulativní incidence zvýšených sérových koncentrací aminotransferáz >3× ULN ve všech studiích fáze 2 a 3 (včetně příslušné otevřené rozšířené studie) činila 17 subjektů ze 483 při průměrné délce expozice 79,5 týdnů. To odpovídá četnosti 2,3 příhody na 100 pacientoroků expozice ambrisentanu. V otevřené dlouhodobé rozšířené studii ARIES-E bylo u pacientů léčených ambrisentanem dvouleté riziko rozvoje elevací sérových aminotransferáz >3× ULN 3,9 %. Další klinické údaje Ve studii fáze 2 (AMB220) bylo po 12 týdnech léčby u pacientů s PAH (n = 29) zaznamenáno zlepšení hemodynamických parametrů. Léčba ambrisentanem vedla ke zvýšení průměrného srdečního indexu, ke snížení průměrného tlaku v plicnici a ke snížení průměrné plicní cévní rezistence. Při léčbě ambrisentanem byl hlášen pokles systolického a diastolického krevního tlaku. V placebem kontrolovaných klinických studiích trvajících 12 týdnů byl průměrný pokles systolického krevního tlaku od výchozích hodnot do ukončení léčby 3 mmHg a diastolického krevního tlaku 4,2 mmHg. Průměrný pokles systolického i diastolického krevního tlaku přetrvával po dobu až 4 let během léčby ambrisentanem v dlouhodobé otevřené studii ARIES-E. V interakční studii u zdravých dobrovolníků nebyl zaznamenán klinicky významný vliv na farmakokinetiku ambrisentanu nebo sildenafilu a tato kombinace byla dobře snášena. Počet pacientů, kteří užívali ambrisentan současně se sildenafilem, činil ve studii ARIES-E 22 pacientů (5,7 %) a ve studii AMB222 17 pacientů (47 %). Žádné další problémy vztahující se k bezpečnosti nebyly u těchto pacientů zaznamenány. Klinická účinnost v kombinaci s tadalafilem Multicentrická, dvojitě zaslepená, událostí řízená studie fáze 3 s aktivním komparátorem (AMB112565/AMBITION) byla provedena pro posouzení účinnosti počáteční kombinace ambrisentanu a tadalafilu versus monoterapie buď ambrisentanem, nebo tadalafilem samotným na 500 dosud neléčených pacientech s PAH, randomizovaných v poměru 2:1:1. Žádný z pacientů nedostával pouze placebo. Primární analýza hodnotila skupinu s kombinací oproti poolovaným datům skupin s monoterapií. Podpůrné srovnání skupiny s kombinovanou léčbou versus jednotlivé skupiny s monoterapií bylo též provedeno. Pacienti s výraznou anémií, retencí tekutin nebo vzácnými chorobami sítnice byli vyloučeni v souladu s kritérii investigátorů. Pacienti s hodnotami ALT a AST >2× ULN oproti výchozím hodnotám byli rovněž vyloučeni. Při vstupu do studie bylo 96 % pacientů naivních s ohledem na jakoukoli předchozí PAH specifickou léčbu a střední doba od diagnózy do vstupu do studie byla 22 dní. Pacienti, kteří začínali s ambrisentanem 5 mg a tadalafilem 20 mg, byli titrováni na 40 mg tadalafilu ve 4. týdnu a 10 mg ambrisentanu v 8. týdnu, pokud nebyly problémy se snášenlivostí. Medián dvojitě zaslepené léčby pro kombinovanou terapii byla vyšší než 1,5 roku. Primárním cílovým parametrem byl čas do prvního výskytu klinického selhání, definovaného jako: – úmrtí, nebo hospitalizace kvůli zhoršení PAH, progrese onemocnění, dlouhodobá nevyhovující klinická odpověď. Střední věk všech pacientů byl 54 let (SD 15, rozpětí 18–75 let). Pacienti byli na začátku studie ve II. (31 %) a III. (69 %) funkční třídě dle klasifikace WHO. Idiopatická nebo dědičná PAH byla nejčastější etiologií ve studované populaci (56 %), následovaná PAH v důsledku poškození pojivové tkáně (37 %), PAH související s léčivy a toxiny (3 %), korigovanými nekomplikovanými vrozenými srdečními vadami (2 %) a HIV (2 %). Pacienti s PAH II. a III. třídy dle klasifikace WHO měli střední výchozí 6MWD 353 m. Výsledky hodnocení Léčba kombinovanou terapií měla za následek 50 % snížení rizika (poměr rizika [PR] 0,502; 95 % IS: 0,348 až 0,724; p = 0,0002) složeného parametru účinnosti klinického selhání až do poslední návštěvy ve srovnání s monoterapií [Obrázek 1 a Tabulka 1]. Efekt léčby spočívající v 63 % snížení nutnosti hospitalizace při kombinované terapii byl zaznamenán brzy a byl zachován během léčby. Účinnost kombinované terapie vzhledem k primárnímu cíli byla konzistentní ve srovnání s individuální monoterapií a napříč podskupinami podle věku, etnického původu, zeměpisné oblasti, etiologie (iPAH/hPAH a PAH-CTD). Účinek byl významný pro pacienty jak II., tak i III. funkční třídy dle klasifikace WHO. Obrázek 1 Tabulka 1 Ambrisentan+ Tadalafil (n=253) Monoterapie Poolovaná data (n=247) Ambrisentan v monoterapii (n=126) Tadalafil v monoterapii (n=121) Čas do události – prvního klinického selhání (určeno) Klinické selhání, počet(%) 46 (18 %) 77 (31 %) 43 (34 %) 34 (28 %) Poměr rizika (95% CI) 0,502(0,348; 0,724) 0,477(0,314; 0,723) 0,528(0,338; 0,827) Hodnota P, Log-rank test 0,0002 0,0004 0,0045 Jednotlivé události stanovené jako událost prvního klinického selhání (určeno) Úmrtí (všechny příčiny) 9 (4 %) 8 (3 %) 2 (2 %) 6 (5 %) Hospitalizauce prozhoršení PAH 10 (4 %) 30 (12 %) 18 (14 %) 12 (10 %) Pregrese nemoci 10 (4 %) 16 (6 %) 12 (10 %) 4 (3 %) Dlouhodobě neuspokojivá klinickáodpověď 17 (7 %) 23 (9 %) 11 (9 %) 12 (10 %) Čas do první hospitalizace pro zhoršení PAH (určeno) První hospitalizace, časový údaj (%) 19 (8 %) 44 (18 %) 27 (21 %) 17 (14 %) Poměr rizika (95% CI) 0,372 0,323 0,442 Hodnota p, Log-rank test 0,0002 <0,0001 0,0124 Sekundární cílové parametry účinnosti Jako sekundární cílové parametry účinnosti byly testována: Tabulka 2 Sekundární cílové parametry účinosti (změna od zahájení studiedo 24 týdne) Ambrisentan+ Tadalafil Monotherapy pooled Difference and Confidence Interval p value NT-proBNP (%snížení) -67,2 -50,4 % rozdíl-33,8; 95 % CI:-44,8; -20,7 p<0,0001 % subjektů dosahujících uspokojivé klinické odpovědi ve 24. týdnu 39 29 Poměr pravděpodobnos ti 1,56;95 % CI: 1,05;2,32 p=0,026 6MWD (m, střední změna) 49,0 23,8 22.75m; 95 %CI: 12,00; 33,50 p<0,0001 Idiopatická plicní fibróza Byla provedena studie hodnotící 492 pacientů (ambrisentan n = 329, placebo n = 163) s idiopatickou plicní fibrózou (IPF), z nichž 11 % mělo sekundární plicní hypertenzi (WHO skupina 3). Studie ale byla ukončena předčasně, když bylo zjištěno, že primární cílový parametr účinnosti nemůže být splněn (studie ARTEMIS-IPF). Ve skupině s ambrisentanem bylo pozorováno 90 případů (27 %) progrese IPF (včetně hospitalizace) z důvodu zhoršení respirace) nebo úmrtí ve srovnání s 28 případy (17 %) ve skupině s placebem. Ambrisentan je proto kontraindikován u pacientů s IPF se sekundární plicní hypertenzí nebo bez ní (viz bod 4.3 ). Pediatrická populace Studie AMB112529 Bezpečnost a snášenlivost ambrisentanu podávaného jednou denně po dobu 24 týdnů byla hodnocena v rámci otevřené nekontrolované studie u 41 pediatrických pacientů s PAH ve věku od 8 do méně než 18 let (medián: 13 let). Etiologie PAH zahrnovala případy s idiopatickou PAH (n = 26; 63 %), vrozenou PAH přetrvávající i po chirurgickém výkonu (n = 11; 27 %), sekundární PAH v souvislosti s onemocněním pojivové tkáně (n = 1; 2 %) a familiární PAH (n = 3; 7,3 %). Z 11 subjektů s vrozenou srdeční vadou mělo 9 defekt komorového septa, 2 defekt síňového septa a 1 perzistující otevřený ductus arteriosus. Pacienti byli na začátku léčby v rámci studie ve II. funkční třídě (n = 32; 78 %) nebo ve III. funkční třídě (n = 9; 22 %) dle klasifikace WHO. Při vstupu do studie byli pacienti léčeni léčivými přípravky k léčbě PAH (nejčastěji monoterapií inhibitory PDE5 [n = 18; 44 %], kombinovanou terapií inhibitory PDE5 a prostanoidy [n = 8; 20 %]) nebo monoterapií prostanoidy [n = 1; 2 %] a v léčbě PAH pokračovali i v průběhu studie. Pacienti byli rozděleni do dvou skupin dle podávané dávky: jedné skupině byl podáván jednou denně ambrisentan v dávce 2,5 mg nebo 5 mg (skupina s nízkou dávkou, n = 21) a druhé skupině byl podáván jednou denně ambrisentan v dávce 2,5 mg nebo 5 mg titrovaný na 5 mg, 7,5 mg nebo 10 mg podle tělesné hmotnosti (skupina s vysokou dávkou, n = 20). Na základě klinické odpovědi a snášenlivosti bylo po 2 týdnech titrováno celkem 20 pacientů z obou skupin, 37 pacientů studii dokončilo, 4 pacienti ze studie odstoupili. Nebyl pozorován žádný trend ve vlivu dávkování ambrisentanu na hlavní parametr účinnosti – test zátěžové kapacity (šestiminutový test chůzí – 6MWD). Průměrná změna 6MWD oproti výchozí hodnotě činila ve 24. týdnu u pacientů ve skupině s nízkou dávkou +55,14 m (95% CI: 4,3 až 105,95) u 18 pacientů, a ve skupině s vysokou dávkou +26,25 m (95% CI: -4,59 až 57,09) u 18 pacientů. Průměrná změna 6MWD oproti výchozí hodnotě činila ve 24. týdnu u všech 36 pacientů (obě skupiny společně) +40,69 m (95% CI: 12,08 až 69,31). Tyto výsledky byly v souladu s výsledky pozorovanými u dospělých. Ve 24. týdnu bylo 95 % pacientů ve skupině s nízkou dávkou, respektive 100 % pacientů ve skupině s vysokou dávkou, i nadále stabilních (funkční třída nezměněna nebo zlepšena). Kaplanův- Meierův odhad funkce přežití bez zhoršení PAH (úmrtí [všechny příčiny], transplantace plic nebo hospitalizace z důvodu zhoršení PAH nebo zhoršení zdravotního stavu v souvislosti s PAH) činil ve 24. týdnu 86 % ve skupině s nízkou dávkou a 85 % ve skupině s vysokou dávkou. Hemodynamické parametry byly měřeny u 5 pacientů (skupina s nízkou dávkou). Průměrné zvýšení srdečního indexu oproti výchozí hodnotě činilo +0,94 l/min/m 2 , průměrné snížení středního pulmonálního arteriálního tlaku činilo -2,2 mmHg a průměrné snížení plicní vaskulární resistence (PVR) činilo -277 dyn s/cm 5 (-3,46 mmHg/l/min). U pediatrických pacientů s PAH, kteří dostávali ambrisentan po dobu 24 týdnů, byl geometrický průměr poklesu NT-proBNP oproti výchozí hodnotě 31 % ve skupině s nízkou dávkou (2,5 a 5 mg) a 28 % ve skupině s vysokou dávkou (5; 7,5 a 10 mg). Studie AMB114588 Dlouhodobé údaje byly získány od 38 ze 41 pediatrických pacientů s PAH ve věku od 8 do méně než 18 let léčených ambrisentanem ve 24týdenní randomizované studii. Většina subjektů, které přešly do tohoto dlouhodobého prodloužení, měla idiopatickou nebo dědičnou PAH (68 %) podle výchozí hodnoty AMB112529. Průměrná doba (± standardní odchylka) léčby ambrisentanem činila přibližně 4,0 ± 2,5 roku (rozsah: 3 měsíce až 10,0 let). Pacienti mohli podle potřeby v navazující otevřené studii užívat i další léčivé přípravky pro léčbu PAH a dávka ambrisentanu mohla být upravována o 2,5 mg. Celkem 66 % pacientů, kteří pokračovali v prodloužené studii, zůstalo na stejné dávce ambrisentanu jakou měli ve studii AMB112529. Klinické zhoršení bylo definováno jako úmrtí (všechny příčiny), zapsání do pořadníku na transplantaci plic nebo atriální septostomii, hospitalizace z důvodu zhoršení PAH, změna dávkování ambrisentanu, přidání nebo změna dávkování stávajícího léčivého přípravku pro cílenou léčbu PAH, zvýšení funkční třídy podle klasifikace WHO, 20% zhoršení 6MWD nebo známky/příznaky pravostranného srdečního selhání. Ve stejných časových bodech zůstalo celkem 71 % pacientů bez zhoršení PAH, zatímco u 11 účastníků (29 %) ve všech 4 dávkových skupinách došlo ke klinickému zhoršení PAH na základě alespoň 1 kritéria, ke zhoršení více než 1 klinického kritéria došlo u 5 z 11 účastníků (45 %). Kaplan-Meierovy odhady přežití byly 94,74 % a 92,11 % za 3 a 4 roky po zahájení léčby. Změny od výchozí hodnoty ve studii AMB112529 do konce prodloužené studie ukázaly průměrné zvýšení 6MWD o 58,4 ± 88 metrů (17% zlepšení oproti výchozí hodnotě) ve všech dávkových skupinách. Na vstupu do studie AMB114588 byli zastoupeni účastníci ze všech 4 funkčních tříd WHO (I, II, III a IV), z nichž více než polovina splňovala třídu II (n=22; 58 %) a zbývající účastníci splňující třídu I (n=9; 24 %), třídu III (n=6; 16 %) nebo třídu IV (n=1; 3 %). Změny od výchozí hodnoty studie AMB112529 do konce prodloužené studie (N=29) ukázaly zlepšení (45 %) nebo žádnou změnu (55 %) a žádné zhoršení ve funkční třídě WHO a také průměrné zvýšení 6MWD o 17,0 %.