TALZENNA 0,1MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XK04 Mechanismus účinku Talazoparib je inhibitor enzymů PARP, PARP1 (IC50 = 0,7 nM) a PARP2 (IC50 = 0,3 nM).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Enzymy PARP se účastní buněčných signálních drah při odpovědi na poškození DNA, jako je oprava DNA, genová transkripce a buněčná smrt. Inhibitory PARP (PARPi) mají cytotoxické účinky na nádorové buňky prostřednictvím 2 mechanismů, inhibice katalytické aktivity PARP a PARP „trapping“, při kterém se protein PARP navázaný na PARPi neodděluje ihned od DNA léze, a brání tím opravě, replikaci a transkripci DNA a v konečném důsledku vede k apoptóze a/nebo buněčné smrti. Léčba nádorových buněčných linií, které obsahují defekty v genech pro opravu DNA, talazoparibem v monoterapii vede ke zvýšeným hladinám γH2AX, což je marker dvouvláknových zlomů v DNA, a následně ke snížené buněčné proliferaci a zvýšené apoptóze. Protinádorová aktivita talazoparibu byla také pozorována v PDX (patient-derived xenograft) modelu BRCA mutantního karcinomu prsu, kde byl pacient dříve léčen režimem na bázi platiny, a rovněž i v xenograftovém modelu karcinomu prostaty pozitivního na androgenní receptor (AR). V těchto PDX modelech talazoparib snižoval růst nádoru a zvyšoval hladinu γH2AX a apoptózu v nádoru. Protinádorové účinky kombinované inhibice aktivity PARP a AR jsou založeny na následujících mechanismech: Inhibice signalizace AR potlačuje expresi genů pro opravy homologní rekombinací (HRR, homologous recombination repair) včetně BRCA1, což vede k citlivosti na inhibici PARP. Ukázalo se, že aktivita PARP1 je nezbytná pro maximální funkci AR, a tak inhibice PARP může snížit signalizaci AR a zvýšit citlivost na inhibitory signalizace AR. Klinická rezistence vůči blokádě AR je někdy spojena se společnou delecí RB1 a BRCA2, která je zase spojena s citlivostí na inhibici PARP. Srdeční elektrofyziologie Účinek talazoparibu na srdeční repolarizaci byl vyhodnocen pomocí časově synchronizovaných elektrokardiogramů (EKG) při vyšetřování vztahu mezi změnou v QT intervalu korigovaného na srdeční frekvenci (QTc) oproti výchozímu stavu a odpovídajícími plazmatickými koncentracemi talazoparibu u 37 pacientů s pokročilými solidními nádory. Talazoparib neměl klinicky relevantní účinek na prodloužení QTc intervalu při maximální klinické doporučené dávce 1 mg jednou denně v monoterapii. Klinická účinnost a bezpečnost Germinální BRCA-mutovaný (gBRCAm) HER2-negativní lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom prsu Studie EMBRACA EMBRACA byla otevřená randomizovaná multicentrická studie se 2 paralelními rameny srovnávající přípravek Talzenna s chemoterapií (kapecitabin, eribulin, gemcitabin, vinorelbin) u pacientů s HER2-negativním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu se zárodečnými mutacemi BRCA, kteří v minulosti nepodstoupili více než 3 cytotoxické chemoterapeutické režimy kvůli metastazujícímu nebo lokálně pokročilému onemocnění. Bylo vyžadováno, aby pacienti v minulosti podstoupili léčbu antracyklinem a/nebo taxanem (pokud nebyla kontraindikována) v nastavení neoadjuvantním, adjuvantním a/nebo kvůli metastazujícímu onemocnění. Pacienti s předchozí terapií na bázi platiny kvůli pokročilému onemocnění nesměli během léčby platinou vykazovat žádné známky progrese onemocnění. Nebyla povolena předchozí léčba žádnými inhibitory PARP. Ze 431 pacientů randomizovaných ve studii EMBRACA byla u 408 (95 %) v testu klinické studie centrálně potvrzena škodlivá nebo suspektní škodlivá mutace gBRCAm; u 354 (82 %) bylo toto potvrzení provedeno pomocí testu BRACAnalysis CDx. Mutační stav BRCA (gen susceptibility ke karcinomu prsu 1 [BRCA1] pozitivní nebo gen susceptibility ke karcinomu prsu 2 [BRCA2] pozitivní) byl podobný u obou léčebných ramen. Celkem 431 pacientů bylo randomizováno v poměru 2 : 1 a dostávali tobolky přípravku Talzenna o síle 1 mg jednou denně nebo chemoterapii ve standardních dávkách až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Ze 431 pacientů randomizovaných ve studii EMBRACA bylo 287 randomizováno do ramene s přípravkem Talzenna a 144 do ramene s chemoterapií. Randomizace byla stratifikována podle předchozího použití chemoterapie kvůli metastazujícímu onemocnění (0 versus 1, 2 nebo 3), podle triple negativního stavu nádoru (triple negativní karcinom prsu [TNBC] versus non-TNBC) a podle metastáz v centrálním nervovém systému v anamnéze (ano versus ne). Demografické údaje, výchozí stav a charakteristiky onemocnění byly mezi oběma rameny obecně podobné (viz tabulka 5). Tabulka 5. Demografické údaje, výchozí stav a charakteristiky onemocnění – studie EMBRACA Talazoparib (N = 287) Chemoterapie (N = 144) Medián věku (y [rozsah]) 45,0 (27,0; 84,0) 50,0 (24,0; 88,0) Věková kategorie (y), n (%) < 50 182 (63,4 %) 67 (46,5 %) 50 až < 65 78 (27,2 %) 67 (46,5 %) ≥ 65 27 (9,4 %) 10 (6,9 %) Pohlaví, n (%) Ženy 283 (98,6 %) 141 (97,9 %) Muži 4 (1,4 %) 3 (2,1 %) Rasa, n (%) Asijci 31 (10,8 %) 16 (11,1 %) Černoši nebo Afroameričani 12 (4,2 %) 1 (0,7 %) Běloši 192 (66,9 %) 108 (75,0 %) Jiné 5 (1,7 %) 1 (0,7 %) Nehlášeno 47 (16,4 %) 18 (12,5 %) Stav výkonnosti podle ECOG, n (%) 0 153 (53,3 %) 84 (58,3 %) 1 127 (44,3 %) 57 (39,6 %) 2 6 (2,1 %) 2 (1,4 %) Chybí 1 (0,3 %) 1 (0,7 %) Stav hormonálního receptoru, n (%) HER2-pozitivní 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) Triple negativní 130 (45,3 %) 60 (41,7 %) Hormonální receptor-pozitivní (ER-pozitivní nebo PgR-pozitivní) 157 (54,7 %) 84 (58,3 %) Tabulka 5. Demografické údaje, výchozí stav a charakteristiky onemocnění – studie EMBRACA Talazoparib (N = 287) Chemoterapie (N = 144) BRCA stav podle vyšetření v centrální nebo lokálnílaboratoři, n (%) 287 (100,0 %) 144 (100,0 %) Pozitivní na mutaci BRCA1 133 (46,3 %) 63 (43,8 %) Pozitivní na mutaci BRCA2 154 (53,7 %) 81 (56,3 %) Doba od prvotní diagnózy karcinomu prsu do diagnózy pokročilého karcinomu prsu (roky) n 286 144 Medián 1,9 2,7 Minimum, maximum 0, 22 0, 24 Kategorie doby od prvotní diagnózy karcinomu prsu do diagnózy pokročilého karcinomu prsu < 12 měsíců 108 (37,6 %) 42 (29,2 %) ≥ 12 měsíců 178 (62,0 %) 102 (70,8 %) Počet předchozích cytotoxických režimů kvůli lokálně pokročilému nebo metastazujícímu onemocnění Průměr (směr. odch.) 0,9 (1,01) 0,9 (0,89) Medián 1 1 Minimum, maximum 0, 4 0, 3 Počet pacientů, kteří byli dříve léčeni cytotoxickými režimy kvůli lokálně pokročilému nebo metastazujícímu onemocnění, n (%) 0 111 (38,7 %) 54 (37,5 %) 1 107 (37,3 %) 54 (37,5 %) 2 57 (19,9 %) 28 (19,4 %) 3 11 (3,8 %) 8 (5,6 %) ≥ 4 1 (0,3 %) 0 (0,0 %) Počet pacientů, kteří dříve podstoupili následující léčby, n (%) Taxan 262 (91,3 %) 130 (90,3 %) Antracyklin 243 (84,7 %) 115 (79,9 %) Platina 46 (16,0 %) 30 (20,8 %) Zkratky: BRCA = gen susceptibility ke karcinomu prsu; ER = estrogenový receptor; HER2 = receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2; N = počet pacientů; n = počet pacientů v kategorii; PgR = progesteronový receptor. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS; progression-free survival) hodnocené podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) verze 1.1 na základě zhodnocení zaslepenou nezávislou centrální revizí (BICR). Sekundárními cíli byly míra objektivní odpovědi (ORR; objective response rate), celkové přežití (OS; overall survival), bezpečnost a PK. Studie prokázala statisticky významné zlepšení v PFS, primárním cílovém ukazateli, u přípravku Talzenna v porovnání s chemoterapií. V době finální analýzy OS nebyl žádný statisticky významný účinek na OS. Údaje o účinnosti pro studii EMBRACA jsou shrnuty v tabulce 6. Na obrázku 1 jsou znázorněny Kaplan-Meierovy křivky pro PFS a na obrázku 3 pro OS. Tabulka 6. Souhrn výsledků vztahujících se k účinnosti – studie EMBRACA* Talazoparib Chemoterapie PFS podle BICR n = 287 n = 144 Příhody, počet (%) 186 (65 %) 83 (58 %) Medián (95% CI), měsíce 8,6 (7,2; 9,3) 5,6 (4,2; 6,7) Poměr rizik a (95% CI) 0,54 (0,41; 0,71) 2stranná p-hodnota b p < 0,0001 OS (finální analýza) c n = 287 n = 144 Příhody, počet (%) 216 (75,3 %) 108 (75 %) Medián (95% CI), měsíce 19,3 (16,6; 22,5) 19,5 (17,4; 22,4) Poměr rizik a (95% CI) 0,85 (0,67; 1,07) c 2stranná p-hodnota b p = 0,1693 Objektivní odpověď podle zkoušejícího d,e n = 219 n = 114 ORR, % (95% CI) 62,6 (55,8; 69,0) 27,2 (19,3; 36,3) Poměr šancí (95% CI) 4,99 (2,93; 8,83) 2stranná p-hodnota f p < 0,0001 Délka trvání odpovědi podle zkoušejícího d n = 137 n = 31 Medián (IQR), měsíce 5,4 (2,8; 11,2) 3,1 (2,4; 6,7) Zkratky: BICR = zaslepená nezávislá centrální revize; CI = interval spolehlivosti; CMH = Cochran- Mantel-Haenszel; CR = úplná odpověď; IQR = mezikvartilové rozpětí; ITT = intent-to-treat, populace se záměrem léčit; n = počet pacientů; ORR = míra objektivní odpovědi; OS = celkové přežití; PARP = poly(adenozindifosfát-ribózo)-polymeráza; PFS = přežití bez progrese; PR = částečná odpověď; RECIST 1.1 = kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze 1.1. * PFS, ORR a délka odpovědi jsou založeny na datu ukončení sběru dat 15. září 2017 a mediánu následného sledování pro PFS 13,0 měsíce (95% CI: 11,1; 18,4) v ramenu s talazoparibem a 7,2 měsíce (95% CI: 4,6; 11,1) v ramenu s chemoterapií. OS je založeno na datu ukončení sběru dat 30. září 2019 a mediánu následného sledování 44,9 měsíce (95% CI: 37,9; 47,0) v ramenu s talazoparibem a 36,8 měsíce (95% CI: 34,3; 43,0) v ramenu s chemoterapií. a. Poměr rizik byl založen na stratifikovaném Coxově regresním modelu s léčbou jako jedinou proměnnou (stratifikační faktory: počet předchozích cytotoxických chemoterapeutických režimů, triple negativní stav, metastázy v centrálním nervovém systému v anamnéze) a byl relativní vzhledem k celkové chemoterapii s < 1 ve prospěch talazoparibu. b. Stratifikovaný log-rank test. c. V době finální analýzy OS 46,3 % pacientů randomizovaných do ramene s talazoparibem a 41,7 % pacientů randomizovaných do ramene s chemoterapií následně dostávalo terapii na bázi platiny a 4,5 % pacientů randomizovaných do ramene s talazoparibem a 32,6 % pacientů randomizovaných do ramene s chemoterapií následně dostávalo léčbu inhibitory PARP. d. Provedeno v ITT s populací s měřitelným onemocněním a objektivní odpovědí. Míra úplné odpovědi byla 5,5 % pro talazoparib a 0 % pro rameno s chemoterapií. e. Podle RECIST 1.1, potvrzení CR/PR nebylo vyžadováno. f. Stratifikovaný test CMH. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 Talazoparib Medián PFS=8.6 měsíců 95% CI (7,2; 9,3) Chemoterapie Medián PFS=5,6 měsíců 95% CI (4,2; 6,7) Poměr rizik=0,54 95% CI (0,41; 0,71) p<0,0001 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Počet pacientů v riziku 2 9 1 8 Chemoterapie 144 68 34 Čas (Měsíc) 55 9 42 8 29 4 23 2 16 2 12 1 5 3 1 22 Pravděpodobnost přežití bez progrese (%) Obrázek 1. Kaplan-Meierovy křivky PFS – studie EMBRACA 287 2 4 91 Talazoparib Zkratky: CI = interval spolehlivosti; PFS = přežití bez progrese. Byla provedena série analýz PFS u předem specifikovaných podskupin na základě prognostických faktorů a výchozích parametrů s cílem prozkoumat vnitřní konzistenci účinku léčby. V souladu s celkovými výsledky bylo u všech jednotlivých podskupin pacientů pozorováno snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch ramene s talazoparibem (obrázek 2). Obrázek 2. Forest plot PFS analýz u hlavních podskupin – studie EMBRACA ITT a podskupina Všichni randomizovaní pacienti (ITT) Stav hormonálního receptoru TNBC vychází z nejaktuálnější biopsie HR+ vychází z nejaktuálnější biopsie Metastáze v CNS v anamnéze Ano Ne Předchozí léčba platinou Ano Ne Předchozí režimy cytostatické chemot. pro aBC 0 1 ← ve prospěch Talazoparibu ← ® ve prospěch PCT ® ≥2 čet pacientů Poměr rizik (95% Cl) Po n (%) Zkratky: aBC = pokročilý karcinom prsu; CI = interval spolehlivosti; CNS = centrální nervový systém; HR+ = hormonální receptor pozitivní; ITT = populace se záměrem léčit; PCT = léčba zvolená lékařem (chemoterapie); PFS = přežití bez progrese; TNBC = triple negativní karcinom prsu. Obrázek 3. Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití – studie EMBRACA Zkratky: CI = interval spolehlivosti; OS = celkové přežití. V primární analýze byla p-hodnota založena na stratifikovaném log-rank testu. Metastazující karcinom prostaty rezistentní na kastraci (mCRPC) Studie TALAPRO-2 TALAPRO-2 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, ve které byli pacienti (n = 805) s mCRPC randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání přípravku Talzenna v dávce 0,5 mg jednou denně v kombinaci s enzalutamidem v dávce 160 mg jednou denně oproti srovnávacímu rameni placeba v kombinaci s enzalutamidem v dávce 160 mg jednou denně. Všichni pacienti dostávali analog hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) nebo měli předchozí bilaterální orchiektomii a museli progredovat na předchozí androgen-deprivační terapii. Předchozí léčba abirateronem nebo chemoterapií na bázi taxanu u metastazujícího karcinomu prostaty senzitivního na kastraci (mCSPC) byla povolena. Randomizace byla stratifikována podle (1) předchozí léčby abirateronem nebo chemoterapií na bázi taxanu oproti žádné takové předchozí léčbě; a podle (2) stavu mutace genů HRR, který byl prospektivně testován sekvenováním nové generace nádorové tkáně za použití analýzy FoundationOne CDx nebo cirkulující nádorové DNA (ctDNA) za použití analýzy FoundationOne Liquid CDx; pacienti s nádorovými mutacemi genů HRR (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 nebo RAD51C) oproti pacientům bez nádorových mutací genů HRR nebo s neznámým stavem. Medián věku byl 71 let (rozsah 36 až 91 let) v obou ramenech; 62 % byli běloši, 31 % byli Asijci a 2 % byli černoši. Většina pacientů (66 %) v obou ramenech měla stav výkonnosti podle ECOG 0. U pacientů léčených přípravkem Talzenna byl podíl pacientů s onemocněním měřitelným podle RECIST 1.1 ve výchozím stavu dle BICR 30 %. Dvacet osm procent (28 %) pacientů již dříve podstoupilo léčbu abirateronem nebo chemoterapií na bázi taxanu. Dvacet procent (20 %) mělo nádory s mutacemi genů HRR a 80 % mělo nádory, které neměly mutace genů HRR nebo měly neznámý stav. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti bylo přežití bez radiografické progrese (rPFS) hodnocené podle RECIST verze 1.1 a podle kritérií pracovní skupiny 3 klinického hodnocení karcinomu prostaty (PCWG3) (kosti), jak bylo hodnoceno BICR. OS bylo alfa-kontrolovaným sekundárním cílovým parametrem. Statisticky významné zlepšení rPFS hodnoceného BICR a OS bylo prokázáno u přípravku Talzenna v kombinaci s enzalutamidem ve srovnání s placebem v kombinaci s enzalutamidem. Analýza citlivosti rPFS hodnocené zkoušejícím byla v souladu s výsledky rPFS hodnocenými BICR. Výsledky účinnosti studie TALAPRO-2 jsou uvedeny v tabulkách 7 a 8 a na obrázcích 4, 5, 6 a 7. Tabulka 7. Souhrn výsledků účinnosti – TALAPRO-2 (mCRPC)* Talazoparib + enzalutamidn = 402 Placebo + enzalutamid n = 403 rPFS podle BICR Příhody, počet (%) 151 (37,6) 191 (47,4) Medián, měsíce (95% CI) NR (27,5; NR) 21,9 (16,6; 25,1) Poměr rizik (95% CI) a 0,627 (0,506; 0,777) p-hodnota b p < 0,0001 OS Příhody, počet (%) 211 (52,5) 243 (60,3) Medián, měsíce (95% CI) 45,8 (39,4; 50,8) 37 (34,1; 40,4) Poměr rizik (95% CI) a 0,796 (0,661; 0,958) p-hodnota b p = 0,0155 Zkratky: BICR = zaslepená nezávislá centrální revize; CI = interval spolehlivosti; CSPC = karcinom prostaty senzitivní na kastraci; HRR = oprava homologní rekombinací; mCRPC = metastazující karcinom prostaty rezistentní na kastraci; n = počet pacientů; NHT = nová hormonální terapie; NR = nedosaženo; OS = celkové přežití; rPFS = přežití bez radiografické progrese. * rPFS je založeno na datu ukončení sběru dat 16. srpna 2022 a mediánu následného sledování pro rPFS 24,9 měsíce (95% CI: 24,7; 25,3) v rameni s talazoparibem a enzalutamidem a 24,6 měsíce (95% CI: 22,1; 24,9) v rameni s placebem a enzalutamidem. OS je založeno na datu ukončení sběru dat 3. září 2024 a mediánu následného sledování pro OS 52,5 měsíce (95% CI: 49,9; 53,4) v rameni s talazoparibem a enzalutamidem a 53,0 měsíce (95% CI: 50,6; 54,0) v rameni s placebem a enzalutamidem. a Poměr rizik založený na Coxově modelu proporcionálních rizik stratifikovaný podle předchozí léčby NHT (abirateronem) nebo chemoterapie na bázi taxanu pro CSPC (ano versus ne) a podle mutačního stavu HRR (deficientní versus nedeficientní/neznámé) s < 1 ve prospěch talazoparibu. b. p-hodnoty (2stranné) z log-rank testu stratifikované podle předchozí léčby NHT (abirateronem) nebo chemoterapie na bázi taxanu pro CSPC a podle mutačního stavu HRR. V době finální analýzy OS byl medián rPFS 33,1 měsíce (95% CI: 27,4; 39,0) u pacientů, kteří dostávali přípravek Talzenna v kombinaci s enzalutamidem, a 19,5 měsíce (95% CI: 16,6; 24,7) u pacientů, kteří dostávali placebo v kombinaci s enzalutamidem (poměr rizik = 0,667; 95% CI: 0,551; 0,807). Tabulka 8. Souhrn výsledků účinnosti pro analýzu podskupin – TALAPRO-2 (mCRPC)* Talazoparib + enzalutamid Placebo + enzalutamid Analýzy podskupiny HRRm a HRRm n = 85 n = 82 rPFS podle BICR Příhody, počet (%) 37 (43,5) 49 (59,7) Medián, měsíce (95% CI) 27,9 (16,8; NR) 13,8 (10,9; 19,5) Poměr rizik (95% CI) b 0,424 (0,275; 0,653) OS Příhody, počet (%) 41 (48,2) 55 (67,1) Medián, měsíce (95% CI) 45,8 (36,4; NR) 30,1 (25,6; 38,2) Poměr rizik (95% CI) b 0,524 (0,348; 0,787) Bez HRRm n = 207 n = 219 rPFS podle BICR Příhody, počet (%) 73 (35,3) 95 (43,4) Medián, měsíce (95% CI) NR (25,8; NR) 22,4 (16,6; NR) Poměr rizik (95% CI) b 0,695 (0,511; 0,944) OS Příhody, počet (%) 112 (54,1) 133 (60,7) Medián, měsíce (95% CI) 45 (34,7; 53,3) 37,4 (31,8; 41,4) Poměr rizik (95% CI) b 0,817 (0,635; 1,053) Analýzy podskupiny BRCAm a BRCAm n = 27 n = 32 rPFS podle BICR Příhody, počet (%) 8 (29,6) 22 (68,7) Medián, měsíce (95% CI) NR (16,8; NR) 11 (7,4; 24,6) Poměr rizik (95% CI) b 0,232 (0,101; 0,529) OS Příhody, počet (%) 14 (51,9) 23 (71,9) Medián, měsíce (95% CI) 36,9 (24,9; NR) 26,1 (15,2; 35,4) Poměr rizik (95% CI) b 0,556 (0,285; 1,085) Zkratky: BICR = zaslepená nezávislá centrální revize; BRCAm = mutovaný gen karcinomu prsu; CI = interval spolehlivosti; CSPS = karcinom prostaty senzitivní na kastraci; ctDNA = cirkulující nádorová DNA; HRRm = mutovaný gen pro opravy homologní rekombinace; mCRPC = metastazující karcinom prostaty rezistentní na kastraci; n = počet pacientů; NHT = nová hormonální terapie; NR = nedosaženo; OS = celkové přežití; rPFS = přežití bez radiografické progrese. * Na základě data ukončení sběru dat 16. srpna 2022 a mediánu následného sledování pro rPFS 24,9 měsíce (95% CI: 24,7; 25,3) v rameni s talazoparibem a enzalutamidem a 24,6 měsíce (95% CI: 22,1; 24,9) v rameni s placebem a enzalutamidem. OS je založeno na datu ukončení sběru dat 3. září 2024 a mediánu následného sledování pro OS 52,5 měsíce (95% CI: 49,9; 53,4) v rameni s talazoparibem a enzalutamidem a 53,0 měsíce (95% CI: 50,6; 54,0) v rameni s placebem a enzalutamidem. a. Odvozeno na základě prospektivních výsledků z nádorové tkáně (výsledky známé před randomizací) a prospektivních výsledků ctDNA z krve (výsledky známé před randomizací). b Poměr rizik založený na Coxově modelu proporcionálních rizik stratifikovaný podle předchozí léčby NHT (abirateronem) nebo chemoterapie na bázi taxanu pro CSPC (ano versus ne) s < 1 ve prospěch talazoparibu. V době finální analýzy OS byl v podskupině HRRm medián rPFS 27,7 měsíce (95% CI: 19,3; 38,4) u pacientů, kteří dostávali přípravek Talzenna v kombinaci s enzalutamidem, a 13,8 měsíce (95% CI: 10,8; 19,3) u pacientů, kteří dostávali placebo v kombinaci s enzalutamidem (poměr rizik = 0,454, 95% CI: 0,305; 0,674); v podskupině bez HRRm byl medián rPFS 33,2 měsíce (95% CI: 25,9; 44,2) u pacientů, kteří dostávali přípravek Talzenna v kombinaci s enzalutamidem, a 22,1 měsíce (95% CI: 16,6; 30,4) u pacientů, kteří dostávali placebo v kombinaci s enzalutamidem (poměr rizik = 0,740, 95% CI: 0,565; 0,969); v podskupině BRCAm nebylo mediánu rPFS dosaženo (95% CI: 16,8; nedosaženo) u pacientů, kteří dostávali přípravek Talzenna v kombinaci s enzalutamidem, a 11 měsíců (95% CI: 5,9; 13,8) u pacientů, kteří dostávali placebo v kombinaci s enzalutamidem (poměr rizik = 0,259, 95% CI: 0,120; 0,558). rPFS 100 80 60 40 20 0 Pravděpodobnost přežití bez progrese (%) Obrázek 4. Kaplanovy-Meierovy křivky rPFS podle BICR – TALAPRO-2 (mCRPC) Zkratky: BICR = zaslepená nezávislá centrální revize; CI = interval spolehlivosti; mCRPC = metastazující karcinom prostaty rezistentní na kastraci; PFS = přežití bez progrese; rPFS = přežití bez radiografické progrese. Obrázek 5. Forest plot analýza rPFS u hlavních podskupin – TALAPRO-2 (mCRPC) Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ctDNA = cirkulující nádorová DNA; E = počet příhod; ENZA = enzalutamid; HRR = oprava homologní rekombinace; HRRm = mutovaný gen pro opravy homologní rekombinace; IWRS = interaktivní internetový systém odpovědí; mCRPC = metastazující karcinom prostaty rezistentní na kastraci; n = počet pacientů; NE = nehodnotitelné/nedosaženo; NHT = nová hormonální terapie; PBO = placebo; PSA = prostatický specifický antigen; rPFS = přežití bez radiografické progrese; SE = vstup do studie; TALA = talazoparib; w/o = bez. Poměr rizik byl pro všechny pacienty založený na Coxově modelu stratifikovaném podle randomizačních stratifikačních faktorů. Poměr rizik pro všechny podskupiny byl založen na nestratifikovaném Coxově modelu s léčbou jako jedinou proměnnou. Poměr rizik < 1 hovoří ve prospěch talazoparibu. HRR stav je odvozen na základě prospektivních výsledků z nádorové tkáně a prospektivních výsledků ctDNA z krve. Talazoparib + enzalutamid Medián OS = 45,8 měsíce 95% CI (39,4; 50,8) Placebo + enzalutamid Medián OS = 37 měsíců 95% CI (34,1; 40,4) Poměr rizik = 0,796 95% CI (0,661; 0,958) p = 0,0155 Doba celkového přežití (měsíce) Počet pacientů v riziku Talazoparib + enzalutamid Placebo + enzalutamid Pravděpodobnost celkového přežití (%) Obrázek 6. Kaplanovy-Meierovy křivky OS – TALAPRO-2 (mCRPC) Zkratky: CI = interval spolehlivosti; mCRPC = metastazující karcinom prostaty rezistentní na kastraci; OS = celkové přežití. TALAZOPARIB + ENZA / PLACEBO + ENZA A <-Ve prospěch TALA–ENZA Ve prospěch P... Obrázek 7. Forest plot analýza OS u hlavních podskupin – TALAPRO-2 (mCRPC) 2strannánalýza citlivosti n (E) Medián (m) Poměr rizik (95% Cl) p-hodnota Všichni pacienti 402 (211) / 403 (243) 45,8 / 37,0 0,796 (0,661; 0,958) 0,0155 Gleasonovo skóre: < 8 117 (56) / 113 (60) 49,0 / 40,7 0,895 (0,622; 1,289) 0,5522 Gleasonovo skóre: >= 8 281 (153) / 283 (177) 45,0 / 35,7 0,769 (0,619; 0,955) 0,0174 Stadium při diagnóze: M0 172 (91) / 185 (111) 45,1 / 38,8 0,828 (0,627; 1,093) 0,1820 Stadium při diagnóze: M1 226 (118) / 215 (129) 46,6 / 35,0 0,781 (0,609; 1,003) 0,0525 Typ progrese při SE: pouze PSA 193 (89) / 206 (119) 50,8 / 38,8 0,716 (0,543; 0,942) 0,0167 Typ progrese při SE: radiografická progrese s nebo bez progrese PSA 150 (93) / 138 (94) 37,2 / 32,2 0,817 (0,613; 1,089) 0,1683 Místo metastázy při SE: pouze kosti 168 (81) / 155 (95) 50,8 / 35,7 0,676 (0,502; 0,910) 0,0093 Místo metastázy při SE: pouze měkká tkáň 48 (19) / 57 (25) NE / 57,4 0,900 (0,495; 1,636) 0,7299 Místo metastázy při SE: kosti i měkká tkáň 181 (109) / 187 (121) 34,0 / 33,7 0,868 (0,670; 1,125) 0,2839 Stav HRR: HRRm 85 (40) / 84 (56) 45,8 / 30,8 0,542 (0,361; 0,814) 0,0027 Stav HRR: bez HRRm 317 (171) / 319 (187) 45,5 / 38,3 0,874 (0,711; 1,076) 0,2046 Předchozí léčba taxanem nebo NHT podle IWRS: ANO 109 (55) / 110 (74) 45,0 / 33,9 0,663 (0,467; 0,940) 0,0201 Předchozí léčba taxanem nebo NHT podle IWRS: NE 293 (156) / 293 (169) 46,6 / 38,7 0,853 (0,686; 1,060) 0,1512 Zkratky: CI = interval spolehlivosti; E = počet příhod; ENZA = enzalutamid; HRR = oprava homologní rekombinace; HRRm = mutovaný gen pro opravy homologní rekombinace; IWRS = interaktivní internetový systém odpovědí; mCRPC = metastazující karcinom prostaty rezistentní na kastraci; n = počet pacientů; NHT = nová hormonální terapie; OS = celkové přežití; PSA = prostatický specifický antigen; SE = vstup do studie; TALA = talazoparib; w/o = bez. Poměr rizik byl pro všechny pacienty založený na Coxově modelu stratifikovaném podle randomizačních stratifikačních faktorů. Poměr rizik pro všechny podskupiny byl založen na nestratifikovaném Coxově modelu s léčbou jako jedinou proměnnou. Procenta jsou vypočtena na základě n, počtu pacientů v celém souboru analýzy pro každou léčebnou skupinu. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s talazoparibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinom prsu a karcinom prostaty (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).