TREMFYA 100MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC16. Mechanismus účinku Guselkumab je humánní monoklonální protilátka (mAb) IgG1λ, která se s vysokou specificitou a afinitou prostřednictvím vazebného místa pro antigen selektivně váže na protein interleukin 23 (IL-23). IL-23 je cytokin, který se účastní zánětlivých a imunitních odpovědí. Blokádou vazby IL-23 na jeho receptor inhibuje guselkumab buněčnou signalizaci závislou na IL-23 a uvolňování prozánětlivých cytokinů. Hladiny IL-23 jsou v kůži pacientů s plakovou psoriázou zvýšeny. U pacientů s ulcerózní kolitidou nebo Crohnovou chorobou jsou hladiny IL-23 zvýšeny ve tkáni tlustého střeva. V modelech in vitro bylo prokázáno, že guselkumab inhibuje biologickou aktivitu IL-23 blokováním jeho interakce s receptorem IL-23 na povrchu buňky, čímž narušuje signalizaci, aktivaci a cytokinové kaskády zprostředkované IL-23. Guselkumab při plakové psoriáze, psoriatické artritidě, ulcerózní kolitidě a Crohnově chorobě vykazuje klinické účinky blokádou cytokinové cesty IL-23. Myeloidní buňky exprimující Fc-gamma receptor 1 (CD64) se ukázaly být převládajícím zdrojem IL-23 v zánětlivé tkáni u psoriázy, ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby. Guselkumab in vitro prokázal blokádu IL-23 a vazbu na CD64. Tyto výsledky ukazují, že guselkumab je schopen neutralizovat IL-23 na úrovni buněčného zdroje zánětu. Farmakodynamické účinky Ve studii fáze I vedla léčba guselkumabem ke snížené expresi genů cesty IL-23/Th17 a profilů exprese genu souvisejícího s psoriázou, jak je prokázáno analýzami mRNA získané z biopsií kožních lézí u pacientů s plakovou psoriázou ve 12. týdnu v porovnání s výchozími hodnotami. Ve stejné studii fáze I vedla ve 12. týdnu léčba guselkumabem ke zlepšení histologických měřítek psoriázy, včetně snížení tloušťky epidermis a hustoty T-buněk. Navíc byly ve studiích plakové psoriázy fáze II a fáze III u pacientů léčených guselkumabem v porovnání s placebem pozorována snížení sérových hladin IL-17A, IL-17F a IL-22. Tyto výsledky jsou konzistentní s klinickým přínosem pozorovaným při léčbě plakové psoriázy guselkumabem. Ve studiích fáze III u pacientů s psoriatickou artritidou byly ve výchozím stavu sérové hladiny proteinů akutní fáze C-reaktivního proteinu, sérového amyloidu A a IL-6 a Th17 efektorových cytokinů IL-17A, IL-17F a IL-22 zvýšeny. Guselkumab během 4 týdnů po zahájení léčby hladiny těchto proteinů snižoval. Guselkumab dále snižoval hladiny těchto proteinů do 24. týdne v porovnání s hodnotami na počátku léčby a také s placebem. U pacientů s ulcerózní kolitidou nebo Crohnovou chorobou vedla léčba guselkumabem k poklesům zánětlivých markerů včetně C-reaktivního proteinu (CRP) a fekálního kalprotektinu během indukce do 12. týdne, přičemž tento pokles byl udržován po celý rok udržovací léčby. Sérové hladiny proteinů IL-17A, IL-22 a IFNγ poklesly již ve 4. týdnu a pokračovaly v poklesu až do 12. týdne indukce. Guselkumab také snížil RNA hladiny IL-17A, IL-22 a IFNγ v biopsiích sliznic tlustého střeva ve 12. týdnu. Klinická účinnost a bezpečnost Plaková psoriáza u dospělých Účinnost a bezpečnost guselkumabu byla hodnocena ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, aktivním komparátorem kontrolovaných studiích fáze III u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou plakovou psoriázou, kteří byli kandidáty na fototerapii nebo systémovou léčbu. VOYAGE 1 a VOYAGE 2 Bezpečnost a účinnost guselkumabu v porovnání s placebem a adalimumabem hodnotily u 1 829 dospělých pacientů dvě studie (VOYAGE 1 a VOYAGE 2). Pacienti randomizovaní do skupiny léčené guselkumabem (n = 825) dostávali 100 mg v nultém a 4. týdnu a poté každých 8 týdnů až do 48. týdne (VOYAGE 1) a do 20. týdne (VOYAGE 2). Pacienti randomizovaní do skupiny léčené adalimumabem (n = 582) dostávali 80 mg v nultém týdnu a 40 mg v 1. týdnu, následovalo 40 mg každý druhý týden do 48. týdne (VOYAGE 1) a do 23. týdne (VOYAGE 2). V obou studiích pacienti randomizovaní do skupiny léčené placebem (n = 422) dostávali guselkumab v dávce 100 mg v 16. a 20. týdnu a poté každých 8 týdnů. Ve studii VOYAGE 1 začali všichni pacienti, včetně pacientů randomizovaných do skupiny léčené od nultého týdne adalimumabem, od 52. týdne dostávat v otevřeném uspořádání guselkumab každých 8 týdnů. Ve studii VOYAGE 2 pacienti v nultém týdnu randomizovaní do skupiny léčené guselkumabem, kteří ve 28. týdnu byli respondéry podle Psoriasis Area and Severity Index (PASI) na úrovni 90, byli znovu randomizováni buď do skupiny pokračující v léčbě guselkumabem každých 8 týdnů (udržovací léčba) nebo do skupiny léčené placebem (vysazení léčby). Pacienti léčení placebem začali znovu dostávat guselkumab (podaný v době opakovaného zahájení léčby, o 4 týdny později a poté každých 8 týdnů), pokud u nich došlo k nejméně 50% ztrátě zlepšení PASI, které měli ve 28. týdnu. Pacienti randomizovaní do skupiny léčené adalimumabem v nultém týdnu, kteří byli z hlediska PASI 90 nerespondéry, dostali guselkumab ve 28. a 32. týdnu a pak každých 8 týdnů. Ve studii VOYAGE 2 začali všichni pacienti v 76. týdnu dostávat guselkumab v otevřeném uspořádání každých 8 týdnů. Výchozí charakteristiky nemoci byly u hodnocených populací studií VOYAGE 1 a 2 konzistentní, s mediánem plochy povrchu těla (BSA) 22 % a 24 %, s mediánem výchozího skóre PASI 19 v obou studiích, s mediánem výchozího skóre dermatologického indexu kvality života (DLQI) 14 a 14,5, s výchozím skóre celkového hodnocení stavu pacienta zkoušejícím lékařem (IGA) jako závažná choroba u 25 % a 23 % pacientů a s anamnézou psoriatické artritidy u 19 % a 18 % pacientů, v uvedeném pořadí. Ze všech pacientů zařazených do studií VOYAGE 1 a 2, 32 % a 29 % nebylo dosud léčeno ani konvenční, ani biologickou léčbou, 54 % a 57 % bylo léčeno fototerapií a 62 % a 64 % bylo léčeno konvenční systémovou léčbou, v uvedeném pořadí. V obou studiích 21 % dostávalo předtím biologickou léčbu, včetně 11 %, kteří dostávali nejméně jednu látku proti faktoru nekrózy tumoru alfa (TNFα), a přibližně 10 %, kteří dostávali látku proti IL-12/IL-23. Účinnost guselkumabu byla hodnocena s ohledem na celkové postižení kůže, regionální postižení (kštice, ruce a nohy a nehty) a kvalitu života a výsledky hlášené pacientem. Koprimárními cílovými parametry ve studiích VOYAGE 1 a 2 byl podíl pacientů, kteří v 16. týdnu v porovnání s placebem dosáhli skóre IGA vyléčeno nebo minimální (IGA 0/1) a odpovědi PASI 90 (viz tabulka 3). Celkové postižení kůže Léčba guselkumabem vedla v porovnání s placebem v 16. týdnu a v porovnání s adalimumabem ve 24. a 48. týdnu k významným zlepšením měřítek aktivity nemoci. Hlavní výsledky účinnosti primárních a hlavních sekundárních cílových parametrů použitých ve studii jsou uvedeny v tabulce 3 níže. Tabulka 3: Souhrn klinických odpovědí ve studiích VOYAGE 1 a VOYAGE 2 Počet pacientů (%) VOYAGE 1 VOYAGE 2 Placebo(n = 174) guselkumab(n = 329) adalimumab(n = 334) Placebo(n = 248) guselkumab(n = 496) adalimumab(n = 248) 16. týden PASI 75 10 (5,7) 300 (91,2) a 244 (73,1) b 20 (8,1) 428 (86,3) a 170 (68,5) b PASI 90 5 (2,9) 241 (73,3) c 166 (49,7) b 6 (2,4) 347 (70,0) c 116 (46,8) b PASI 100 1 (0,6) 123 (37,4) a 57 (17,1) d 2 (0,8) 169 (34,1) a 51 (20,6) d IGA 0/1 12 (6,9) 280 (85,1) c 220 (65,9) b 21 (8,5) 417 (84,1) c 168 (67,7) b IGA 0 2 (1,1) 157 (47,7) a 88 (26,3) d 2 (0,8) 215 (43,3) a 71 (28,6) d 24. týden PASI 75 - 300 (91,2) 241 (72,2) e - 442 (89,1) 176 (71,0) e PASI 90 - 264 (80,2) 177 (53,0) b - 373 (75,2) 136 (54,8) b PASI 100 - 146 (44,4) 83 (24,9) e - 219 (44,2) 66 (26,6) e IGA 0/1 - 277 (84,2) 206 (61,7) b - 414 (83,5) 161 (64,9) b IGA 0 - 173 (52,6) 98 (29,3) b - 257 (51,8) 78 (31,5) b 48. týden PASI 75 - 289 (87,8) 209 (62,6) e - - - PASI 90 - 251 (76,3) 160 (47,9) b - - - PASI 100 - 156 (47,4) 78 (23,4) e - - - IGA 0/1 - 265 (80,5) 185 (55,4) b - - - IGA 0 - 166 (50,5) 86 (25,7) b - - - p < 0,001 pro srovnání guselkumabu a placeba. p < 0,001 pro srovnání guselkumabu a adalimumabu ohledně hlavních sekundárních cílových parametrů. p < 0,001 pro srovnání guselkumabu a placeba ohledně koprimárních cílových parametrů. srovnání guselkumabu a adalimumabu nebylo provedeno. p < 0,001 pro srovnání guselkumabu a adalimumabu. Odpověď v čase Guselkumab prokázal rychlý nástup účinku s významně vyšším procentem zlepšení PASI v porovnání s placebem již ve 2. týdnu (p < 0,001). Procento pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 90, bylo od 8. týdne číselně vyšší u guselkumabu než u adalimumabu, přičemž rozdíl dosáhl maxima kolem 20. týdne (VOYAGE 1 a 2) a do 48. týdne se udržel (VOYAGE 1) (viz Obrázek 1). Obrázek 1: Procento pacientů, kteří do 48. týdne dosáhli odpovědi PASI 90 podle návštěv (pacienti randomizovaní v nultém týdnu) ve studii VOYAGE 1 Ve studii VOYAGE 1 byla u pacientů léčených guselkumabem míra odpovědi PASI 90 zachována od 52. do 252. týdne. U pacientů randomizovaných do skupiny léčené adalimumabem v nultém týdnu, kteří přešli na guselkumab v 52. týdnu byla míra odpovědi PASI 90 zvýšena od 52. týdne do 76. týdne a byla poté zachována až do 252. týdne (viz obrázek 2). Obrázek 2: Procento pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 90 podle návštěv v otevřené fázi studie VOYAGE 1 Účinnost a bezpečnost guselkumabu byla prokázána bez ohledu na věk, pohlaví, rasu, tělesnou hmotnost, umístění plaku, výchozí závažnost PASI, současnou psoriatickou artritidu a předchozí biologickou léčbu. Guselkumab byl účinný u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni konvenční systémovou léčbou, biologickou léčbou a u pacientů, kteří byli léčeni biologickou léčbou. Ve studii VOYAGE 2 bylo 88,6 % pacientů léčených udržovací léčbou guselkumabem ve 48. týdnu respondéry dle PASI 90, v porovnání s 36,8 % pacientů, u kterých byla léčba ve 28. týdnu vysazena (p < 0,001). Ztráta odpovědi PASI na úrovni 90 byla zaznamenána již 4 týdny po vysazení léčby guselkumabem s mediánem doby do ztráty odpovědi PASI na úrovni 90 přibližně 15 týdnů. Z pacientů, u kterých byla léčba vysazena a u kterých byl následně guselkumab nasazen znovu, při hodnocení po 20 týdnech po opětovném zahájení léčby 80 % znovu dosáhlo odpovědi PASI 90. Ve studii VOYAGE 2 ze 112 pacientů randomizovaných k léčbě adalimumabem, kteří ve 28. týdnu nedosáhli odpovědi PASI 90, dosáhlo odpovědi PASI 90 po 20 týdnech léčby guselkumabem 66 % a po 44 týdnech 76 %. Dále ve studii VOYAGE 2 z 95 pacientů randomizovaných na guselkumab, kteří ve 28. týdnu nedosáhli odpovědi PASI 90, dosáhlo odpovědi PASI 90 po dodatečných 20 a 44 týdnech pokračující léčby guselkumabem 36 % a 41 %. Žádná nová bezpečnostní zjištění nebyla u pacientů, kteří přešli z adalimumabu na guselkumab, nalezena. Lokální onemocnění Ve studiích VOYAGE 1 a 2 byla v 16. týdnu u pacientů léčených guselkumabem v porovnání s pacienty léčenými placebem pozorována významná zlepšení psoriázy ve kštici, na rukou a nohou a na nehtech (měřeno pomocí Scalp-specific Investigator Global Assessment [ss-IGA], Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet [hf-PGA], Fingernail Physician’s Global Assessment [f-PGA] a Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI], v uvedeném pořadí) (p < 0,001, tabulka 4). U guselkumabu bylo prokázáno, že je ve 24. týdnu (VOYAGE 1 a 2) a ve 48. týdnu (VOYAGE 1) lepší než adalimumab u psoriázy kštice a rukou a nohou (p ≤ 0,001, s výjimkou psoriázy rukou a nohou ve 24. týdnu [VOYAGE 2] a ve 48. týdnu [VOYAGE 1], p < 0,05). ss-IGA (N) a ss-IGA 0/1 b , n ( %) 16. týden hf-PGA (N) a Placebo 145 VOYAGE 1 VOYAGE 2 guselkumab adalimumab Placebo guselkumab adalimumab 277 286 202 408 194 21 (14,5) 43 231 (83,4) c 90 201 (70,3) d 95 22 (10,9) 63 329 (80,6) c 114 130 (67,0) d 56 hf-PGA 0/1 b , n ( %) 16. týden f-PGA (N) a f-PGA 0/1, n ( %) 6 (14,0) 88 66 (73,3) e 53 (55,8) d 174 173 9 (14,3) 123 88 (77,2) e 40 (71,4) d 246 124 16. týden 14 (15,9) 68 (39,1) e 88 (50,9) d 18 (14,6) 128 (52,0) e 74 (59,7) d NAPSI (N) a 99 194 191 140 280 140 Procento zlepšení, průměrná hodnota (SD) 16. týden -0,9 (57,9) 34,4 (42,4) e 38,0 (53,9) d 1,8 (53,8) 39,6 (45,6) e 46,9 (48,1) d Tabulka 4: Souhrn lokálních odpovědí nemoci ve studiích VOYAGE 1 a VOYAGE 2 Zahrnuje pouze pacienty s výchozími hodnotami skóre ss-IGA, f-PGA, hf-PGA ≥ 2 nebo s výchozí hodnotou skóre NAPSI > 0. Zahrnuje pouze pacienty, kteří u ss-IGA a/nebo hf-PGA dosáhli zlepšení výchozích hodnot ≥ 2 stupně. p < 0,001 pro srovnání guselkumabu a placeba ohledně hlavního sekundárního cílového parametru. srovnání guselkumabu a adalimumabu nebyla provedena. p < 0,001 pro srovnání guselkumabu a placeba. Kvalita života související se zdravím / Výsledky hlášené pacienty Ve studiích VOYAGE 1 a 2 byla v 16. týdnu u pacientů léčených guselkumabem v porovnání s placebem pozorována významně větší zlepšení kvality života související se zdravím měřené pomocí Dermatology Life Quality Index (DLQI) a zlepšení pacientem hlášených příznaků psoriázy (svědění, bolest, pálení, píchání a tuhost kůže) a známek psoriázy (suchá, popraskaná, šupinatějící, opadávající nebo olupující se, zarudlá nebo krvácející kůže) měřeno pomocí Psoriasis Symptoms and Signs Diary (PSSD) (tabulka 5). Známky zlepšení pacientem hlášených výsledků se udržely do 24. (VOYAGE 1 a 2) a 48. týdne (VOYAGE 1). Ve studii VOYAGE 1 byla u pacientů na pokračující léčbě guselkumabem tato zlepšení zachována v otevřené fázi studie do 252. týdne (tabulka 6). Tabulka 5: Souhrn pacientem hlášených výsledků v 16. týdnu ve studiích VOYAGE 1 a VOYAGE 2 VOYAGE 1 VOYAGE 2 Placebo guselkumab adalimumab Placebo guselkumab adalimumab DLQI, pacienti s výchozím skóre 170 322 328 248 495 247 Změna oproti výchozím hodnotám, průměrná hodnota (standardní odchylka) 16. týden -0,6 (6,4) -11,2 (7,2) c -9,3 (7,8) b -2,6 (6,9) -11,3 (6,8) c -9,7 (6,8) b PSSD skóre příznaků, pacienti s výchozím skóre> 0 129 248 273 198 410 200 Skóre příznaků = 0, n ( %)16. týden 1 (0,8)PSSD skóreznámek, pacienti s 129výchozím skóre > 0 Skóre známek = 0, n ( %) 67 (27,0) a 248 45 (16,5) b 274 0198 112 (27,3) a 411 30 (15,0) b 201 16. týden 0 50 (20,2) a 32 (11,7) b 0 86 (20,9) a 21 (10,4) b p < 0,001 pro srovnání guselkumabu a placeba. srovnání guselkumabu a adalimumabu nebyla provedena. p < 0,001 pro srovnání guselkumabu a placeba ohledně hlavních sekundárních cílových parametrů Tabulka 6: Souhrn pacientem hlášených výsledků v otevřené fázi studie VOYAGE 1 guselkumab adalimumab-guselkumab 76. týden 156. týden 252. týden 76. týden 156. týden 252. týden DLQI výchozí skóre > 1, n pacientů s DLQI0/1 445337 (75,7 %) 420308 (73,3 %) 374272 (72,7 %) 264198 (75,0 %) 255190 (74,5 %) 235174 (74,0 %) PSSD skóre příznaků, pacientis výchozím skóre 347 327 297 227 218 200 > 0 Skóre příznaků = 0, n 136 (39,2 %) 130 (39,8 %) 126 (4,4 %) 99 (43,6 %) 96 (44,0 %) 96 (48,0 %) (%) PSSD skóre známek, pacienti s výchozím skóre 347 327 297 228 219 201 > 0 Skóre známek = 0,n (%) 102 (29,4 %) 94 (28,7 %) 98 (33,0 %) 71 (31,1 %) 69 (31,5 %) 76 (37,8 %) Ve studii VOYAGE 2 došlo v 16. týdnu v porovnání s placebem u pacientů léčených guselkumabem k významně většímu zlepšení výchozích hodnot kvality života související se zdravím, úzkosti a depresí a měřítek pracovního omezení, měřeno pomocí 36 položkového zkráceného zdravotního dotazníku (Short Form - SF-36), Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), respektive pomocí Work Limitations Questionnaire (WLQ). Zlepšení SF-36, HADS a WLQ se do 48. týdne a v otevřené fázi do 252. týdne u pacientů randomizovaných ve 28. týdnu do skupiny s udržovací léčbou udržela. NAVIGATE Studie NAVIGATE hodnotila účinnost guselkumabu u pacientů, kteří měli v 16. týdnu nedostatečnou odpověď (tj. u pacientů, kteří nedosáhli odpovědi „vyléčeno“ nebo „minimální“ definované jako IGA ≥ 2) na ustekinumab. Všichni pacienti (n = 871) dostali v nultém a 4. týdnu v otevřeném uspořádání ustekinumab (45 mg ≤ 100 kg a 90 mg > 100 kg). V 16. týdnu bylo 268 pacientů se skóre IGA ≥ 2 randomizováno buď do skupiny nadále léčené ustekinumabem (n = 133) každých 12 týdnů nebo do skupiny, u které byla zahájena léčba guselkumabem (n = 135) v 16. týdnu, 20. týdnu a poté každých 8 týdnů. Výchozí charakteristiky byly u randomizovaných pacientů podobné výchozím charakteristikám pozorovaným ve studiích VOYAGE 1 a 2. Po randomizaci byl primární cílový parametr počet návštěv po randomizaci mezi 12. a 24. týdnem, při kterých pacienti dosáhli skóre IGA 0/1 a došlo u nich ke zlepšení ≥ 2 stupně. Pacienti byli vyšetřováni ve čtyřtýdenních intervalech při celkem 4 návštěvách. Z pacientů, kteří v době randomizace nedostatečně odpovídali na ustekinumab, bylo významně větší zlepšení účinnosti pozorováno u pacientů, kteří přešli na léčbu guselkumabem v porovnání s pacienty, kteří pokračovali v léčbě ustekinumabem. V období mezi 12. a 14. týdnem po randomizaci bylo u pacientů léčených guselkumabem dosaženo skóre IGA 0/1 se zlepšením ≥ 2 stupně dvakrát častěji, než u pacientů léčených ustekinumabem (průměrná hodnota 1,5 vs 0,7 návštěvy, v uvedeném pořadí, p < 0,001). Navíc 12 týdnů po ramdomizaci větší podíl pacientů léčených guselkumabem v porovnání s pacienty léčenými ustekinumabem dosáhl skóre IGA 0/1 a zlepšení ≥ 2 stupně (31,1 % vs. 14.3 %, v uvedeném pořadí; p = 0,001) a odpovědi PASI 90 (48 % vs 23 %, v uvedeném pořadí, p < 0,001). Rozdíly v míře odpovědi mezi pacienty léčenými guselkumabem a ustekinumabem byly zaznamenány již 4 týdny po randomizaci (11,1 % a 9,0 %, v uvedeném pořadí) a maxima dosáhly 24 týdny po randomizaci (viz Obrázek 3). U pacientů, kteří přešli z ustekinumabu na guselkumab nebyla učiněna žádná nová bezpečnostní zjištění. Obrázek 3: Procento pacientů, kteří po randomizaci ve studii NAVIGATE od nultého do 24. týdne dosáhli skóre IGA vyléčeno (0) nebo minimální (1) a zlepšení IGA o nejméně 2 stupně podle návštěv ECLIPSE Účinnost a bezpečnost guselkumabu byla také hodnocena ve dvojitě zaslepené studii v porovnání se sekukinumabem. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené guselkumabem (n = 534; 100 mg nultý a 4. týden a pak každých 8 týdnů) nebo sekukinumabem (n = 514; 300 mg, nultý, 1., 2., 3., 4. týden a pak každé 4 týdny). V obou léčebných skupinách byla poslední dávka podána ve 44. týdnu. Základní charakteristiky onemocnění byly konzistentní s populací středně těžké až těžké plakové psoriázy s mediánem BSA 20 %, mediánem PASI skóre 18 a IGA skóre „těžké“ u 24 % pacientů. Guselkumab byl na základě primárního cílového parametru spočívajícího v odpovědi PASI 90 ve 48. týdnu superiorní vůči sekukinumabu (84,5 % versus 70,0 %, p < 0,001). Komparativní míry odpovědi PASI jsou uvedeny v tabulce 7. Tabulka 7: Míra odpovědi PASI ve studii ECLIPSE Počet pacientů (%) guselkumab (n = 534) sekukinumab (n = 514) Primární cílový parametr Odpověď PASI 90 ve 48. týdnu 451 (84,5 %) a 360 (70,0 %) Hlavní sekundární cílový parametr Odpověď PASI 75 jak ve 12., tak ve48. týdnu 452 (84,6 %) b 412 (80,2 %) Odpověď PASI 75 ve 12. týdnu 477 (89,3 %) c 471 (91,6 %) Odpověď PASI 90 ve 12. týdnu 369 (69,1 %) c 391 (76,1 %) Odpověď PASI 100 ve 48. týdnu 311 (58,2 %) c 249 (48,4 %) p < 0,001 pro superioritu p < 0,001 pro non-inferioritu, p = 0,062 pro superioritu formální statistické testování nebylo provedeno Míry odpovědi PASI 90 u guselkumabu a sekukinumabu do 48. týdne jsou uvedeny na obrázku 4. Obrázek 4: Procento pacientů, kteří ve studii ECLIPSE dosáhli odpovědi PASI 90 do 48. týdne (pacienti randomizovaní v nultém týdnu) podle návštěv Psoriatická artritida (PsA) Bylo prokázáno, že guselkumab u dospělých pacientů s aktivní PsA zlepšuje známky a příznaky, fyzické funkce a kvalitu života související se zdravím a snižuje míru progrese poškození periferních kloubů. DISCOVER 1 a DISCOVER 2 Dvě randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III (DISCOVER 1 a DISCOVER 2) hodnotily účinnost a bezpečnost guselkumabu v porovnání s placebem u dospělých pacientů s aktivní PsA (≥ 3 oteklé a ≥ 3 citlivé klouby a hladina C-reaktivního proteinu (CRP) ≥ 0,3 mg/dl ve studii DISCOVER 1, a ≥ 5 oteklých a ≥ 5 citlivých kloubů a hladina CRP ≥ 0,6 mg/dl ve studii DISCOVER 2) navzdory terapii konvenčními syntetickými (cs)DMARD léky, apremilastem nebo nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID). Pacienti v těchto studiích měli diagnózu PsA na základě Classification criteria for Psoriatic arthritis [CASPAR] s mediánem trvání 4 roky. Do obou studií byli zařazováni pacienti s různými podtypy PsA, včetně polyartikulární artritidy s absencí revmatoidních uzlíků (40 %), spondylitidy s periferní artritidou (30 %), asymetrické periferní artritidy (23 %), postižení distálního interfalangeálního kloubu (7 %) a mutilujíci artritida (1 %). Přes 65 %, respektive 42 % pacientů mělo na počátku léčby entesitidu a daktylitidu a přes 75 % pacientů mělo psoriatické postižení kůže ≥ 3 % povrchu těla. Studie DISCOVER 1 a DISCOVER 2 hodnotily 381, respektive 739 pacientů, kteří byli léčeni 100 mg guselkumabu podávaných v nultém a 4. týdnu, následně každých 8 týdnů, nebo 100 mg guselkumabu každé 4 týdny nebo placebem. Ve 24. týdnu přešli v obou studiích pacienti léčení placebem na guselkumab 100 mg každé 4 týdny. Přibližně 58 % pacientů v obou studiích nadále užívalo stabilní dávky methotrexátu (≤ 25 mg/týden). V obou studiích více než 90 % pacientů předtím užívalo csDMARD. Ve studii DISCOVER 1 bylo 31 % pacientů předtím léčeno anti-TNFα. Ve studii DISCOVER 2 byli všichni pacienti dosud neléčeni biologickou terapií. Známky a příznaky Léčba guselkumabem vedla k významným zlepšením měřítek aktivity nemoci v porovnání s placebem ve 24. týdnu. Primárním cílovým parametrem v obou studiích bylo procento pacientů, kteří ve 24. týdnu dosáhli odpovědi ACR 20 dle American College of Rheumatology (ACR). Klíčové výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 8. Tabulka 8: Klinické odpovědi ve studiích DISCOVER 1 a DISCOVER 2 DISCOVER 1 DISCOVER 2 Placebo (n=126) guselkumab 100 mg každých 8 týdnů(n=127) guselkumab 100 mgkaždé 4 týdny(n=128) Placebo (n=246) guselkumab 100 mg každých 8 týdnů(n=248) guselkumab 100 mg každé4 týdny (n=245) Odpověď ACR 20 16. týden 25,4 % 52,0 % b 60,2 % b 33,7 % 55,2 % g 55,9 % c Rozdíl od placeba (95%CI) - 26,7(15,3; 38,1) 34,8(23,5; 46,0) - 21,5(13,1; 30,0) 22,2(13,7; 30,7) 24. týden 22,2 % 52,0 % a 59,4 % a 32,9 % 64,1 % a 63,7 % a Rozdíl od placeba (95% CI) - 29,8(18,6; 41,1) 37,1(26,1; 48,2) - 31,2(22,9; 39,5) 30,8(22,4; 39,1) Odpověď ACR 50 16. týden 12,7 % 22,8 % d 26,6 % c 9,3 % 28,6 % g 20,8 % c Rozdíl od placeba (95%CI) - 10,2(1,0; 19,3) 13,9(4,4; 23,4) - 19,3(12,6; 25,9) 11,5(5,2; 17,7) 24. týden 8,7 % 29,9 % b 35,9 % b 14,2 % 31,5 % g 33,1 % c Rozdíl odplaceba (95 %% CI) - 21,4(12,1; 30,7) 27,2(17,6; 36,8) - 17,2(10,0; 24,4) 18,8(11,5; 26,1) Odpověď ACR 70 24. týden Rozdíl od placeba (95%CI) 5,6 %- 11,8 % d 6,4(-0,3; 13,1) 20,3 % b 14,8(6,9; 22,7) 4,1 %- 18,5 % g 14,5(9,1; 19,9) 13,1 % c 9,0(4,1; 13,8) LSMean change i hodnot DAS 28 (CRP) od počátku léčby 24. týden c Rozdíl od placeba (95%CI) -0,70- -1,43 b -0,73(-0,98; -0,48) -1,61 b -0,91(-1,16; -0,66) -0,97- -1,59 b -0,61(-0,80; -0,43) -1,62 b -0,65(-0,83; -0,47) Minimální aktivita nemoci (MDA) 24. týden Rozdíl od placeba (95%CI) 11,1 %- 22,8 % f 11,9(2,9; 20,9) 30,5 % e 19,3(9,7; 28,9) 6,1 %- 25,0 % e 18,9(12,8; 25,0) 18,8 % e 12,7(7,0; 18,4) Pacienti s ≥ 3 % BSA a IGA ≥ 2 n=78 n=82 n=89 n=183 n=176 n=184 Odpověď IGA h 24. týden Rozdíl od placeba (95%CI) 15,4 %- 57,3 % b 42,0(28,9; 55,1) 75,3 % b 60,0(48,3; 71,8) 19,1 %- 70,5 % b 50,9(42,2; 59,7) 68,5 % b 49,8(41,2; 58,4) Odpověď PASI 90 16. týden 10,3 % 45,1 % e 34,9(22,2; 47,6)50,0 % e 38,6(25,8; 51,4) 52,8 % e 42,6(30,5; 54,8)62,9 % e 51,7(39,7; 63,7) 8,2 % 55,1 % e 46,6(38,4; 54,8)68,8 % e 58,6(50,6; 66,6) 53,8 % e 45,6(37,6; 53,6)60,9 % e 51,3(43,2; 59,3) Rozdíl od placeba (95% - - CI) 24. týden 11,5 % 9,8 % Rozdíl od placeba (95% - - CI) p < 0,001 (primární cílový parametr) p < 0,001 (hlavní sekundární cílový parametr) p = 0,006 (hlavní sekundární cílový parametr) statisticky nevýznamné p=0,086 (hlavní sekundární cílový parametr) nominální p < 0,001 nominální p = 0,012 nebylo formálně testováno hierarchickou testovací procedurou, nominální p < 0,001 (hlavní sekundární cílový parametr) definováno jako odpověď IGA 0 (čistá) nebo 1 (minimální) a snížení výchozího skóre IGA u psoriázy o ≥ 2 stupně. LSMean change = změna průměrné hodnoty vypočítané metodou nejmenších čtverců Ve studiích DISCOVER 1 a DISCOVER 2 se klinická odpověď podle hodnocení míry odpovědi ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA a PASI 90 udržela do 52. týdne (viz tabulka 9). Tabulka 9: Klinické odpovědi ve studiích DISCOVER 1 a DISCOVER 2 v 52. týdnu a DISCOVER 1 DISCOVER 2 guselkumab 100 mg každých8 týdnů guselkumab 100 mg každé4 týdny guselkumab 100 mg každých8 týdnů guselkumab 100 mg každé4 týdny ACR 20 Nb% odpovědi 11267,9 % 12475,8 % 23479,1 % 22875,9 % ACR 50 Nb% odpovědi 11343,4 % 12455,6 % 23451,3 % 22849,1 % ACR 70 Nb% odpovědi 11428,9 % 12429,8 % 23429,5 % 22828,1 % Změna DAS 28 (CRP) od výchozích hodnot NcPrůměrná hodnota (SD) 112-2,03 (1,250) 123-1,99 (1,062) 234-2,08 (1,121) 227-2,11 (1,128) MDA Nb% odpovědi 11233,9 % 12440,3 % 23432,9 % 22836,8 % Pacienti s ≥ 3 % BSA a IGA ≥ 2 na počátku léčby Odpověď IGA Nb% odpovědi 7569,3 % 8883,0 % 17077,1 % 17384,4 % PASI 90 Nb% odpovědi 7566,7 % 8876,1 % 17077,1 % 17381,5 % Po 24. týdnu nebyla žádná skupina léčena placebem. Vyhodnotitelní pacienti s pozorovaným stavem odpovědi. Pacienti mají pozorovanou změnu od výchozích hodnot. Ve studii DISCOVER 2 se klinická odpověď podle míry odpovědi ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA a PASI 90 udržela až do 100. týdne (viz tabulka 10). Tabulka 10: Klinické odpovědi ve studii DISCOVER 2 ve 100. týdnu a guselkumab100 mg každých 8 týdnů guselkumab100 mg každé 4 týdny ACR 20 Nb 223 219 % odpovědi 82,1 % 84,9 % ACR 50 Nb 224 220 % odpovědi 60,7 % 62,3 % ACR 70 Nb 224 220 % odpovědi 39,3 % 38,6 % Změna DAS 28 (CRP) od výchozích hodnot Nc 223 219 Průměrná hodnota (SD) -2,37 (1,215) -2,36 (1,120) MDA Nb 224 220 % odpovědi 44,6 % 42,7 % Pacienti s ≥ 3 % BSA a IGA ≥ 2 na počátku léčby Odpověď IGA Nb 165 170 % odpovědi 76,4 % 82,4 % PASI 90 Nb 164 170 % odpovědi 75,0 % 80,0 % Po 24. týdnu nebyla žádná skupina léčena placebem. Vyhodnotitelní pacienti s pozorovaným stavem odpovědi. Pacienti mají pozorovanou změnu od výchozích hodnot. Odpověď v čase Ve studii DISCOVER 2 byla v porovnání s placebem již ve 4. týdnu v obou skupinách léčených guselkumabem pozorována vyšší míra odpovědi ACR 20, přičemž rozdíl ve výsledcích léčby v čase do 24. týdne nadále rostl (obrázek 5). Obrázek 5: Odpověď ACR 20 podle návštěv do 24. týdne ve studii DISCOVER 2 Ve studii DISCOVER 2 byla u pacientů ve 24. týdnu kontinuálně léčených guselkumabem zachována odpověď ACR 20 od 24. do 52. týdne (viz obrázek 6). U pacientů v 52. týdnu kontinuálně léčených guselkumabem byla odpověď ACR 20 zachována od 52. do 100. týdne (viz obrázek 7). Obrázek 6: Odpověď ACR 20 podle návštěv od 24. do 52. týdne ve studii DISCOVER 2 Obrázek 7: Odpověď ACR 20 podle návštěv od 52. do 100. týdne ve studii DISCOVER 2 Odpovědi pozorované ve skupinách léčených guselkumabem byly podobné bez ohledu na souběžné podávání csDMARD, včetně methotrexátu (DISCOVER 1 a 2). Navíc zkoumání dle věku, pohlaví, rasy, tělesné hmotnosti a předchozího užívání csDMARD (DISCOVER 1 a 2) a předchozího užívání anti-TNFα (DISCOVER 1) nezjistilo rozdíly v odpovědi na guselkumab u těchto podskupin. Ve studiích DISCOVER 1 a 2 byla zlepšení prokázána u všech složek ACR skóre, včetně hodnocení bolesti pacientem. V obou studiích byl ve 24. týdnu podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi dle modifikovaných kritérií odpovědi PsA (PsARC), vyšší ve skupinách léčených guselkumabem v porovnání s placebem. Odpovědi PsARC byly ve studii DISCOVER 1 zachovány od 24. do 52. týdne a ve studii DISCOVER 2 do 100. týdne. Daktylitida a entesitida byly hodnoceny na základě souhrnných údajů ze studií DISCOVER 1 a 2. Ve 24. týdnu byl mezi pacienty, kteří měli na začátku léčby daktylitidu, podíl pacientů s vyléčenou daktylitidou vyšší ve skupině léčené guselkumabem každých 8 týdnů (59,4 %, nominální p < 0,001) a skupině léčené každé 4 týdny (63,5 %, p = 0,006) v porovnání se skupinou léčenou placebem (42,2 %). Ve 24. týdnu byl mezi pacienty, kteří měli na začátku léčby entesitidu, podíl pacientů s vyléčenou entesitidou vyšší ve skupině léčené guselkumabem každých 8 týdnů (49,6 %, nominální p < 0,001) a ve skupině léčené každé 4 týdny (44,9 %, p = 0,006) v porovnání se skupinou léčenou placebem (29,4 %). V 52. týdnu byly podíly pacientů s vyléčenou daktylitidou (81,2 % ve skupině léčené každých 8 týdnů a 80,4 % ve skupině léčené každé 4 týdny) a vyléčenou entesitidou (62,7 % ve skupině léčené každých 8 týdnů a 60,9 % ve skupině léčené každé 4 týdny) zachovány. Ve studii DISCOVER 2 byl mezi pacienty, kteří měli při zahájení daktylitidu a entesitidu, podíl pacientů s vyléčenou daktylitidou (91,1 % ve skupině léčené každých 8 týdnů a 82,9 % ve skupině léčené každé 4 týdny) a s vyléčenou entesitidou (77,5 % ve skupině léčené každých 8 týdnů a 67,7 % ve skupině léčené každé 4 týdny) ve 100. týdnu zachován. Ve studiích DISCOVER 1 a 2 vykazovali pacienti léčení guselkumabem, kteří měli jako primární projev spondylitidu s periferní artritidou výraznější zlepšení výchozích hodnot Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) v porovnání s placebem ve 24. týdnu. Zlepšení BASDAI bylo ve studii DISCOVER 1 zachováno od 24. do 52. týdne a ve studii DISCOVER 2 do 100. týdne. Radiografická odpověď V studii DISCOVER 2 byla inhibice progrese strukturálního poškození měřena radiograficky a vyjádřena jako průměrná změna od hodnoty na počátku léčby v celkovém modifikovaném skóre van der Heijdeové-Sharpa (vdH-S). Ve 24. týdnu vykázala skupina léčená guselkumabem každé 4 týdny statisticky významně nižší radiografickou progresi a skupina léčená guselkumabem každých 8 týdnů vykázala numericky nižší progresi než placebo (tabulka 11). Pozorovaný přínos guselkumabu v dávkovacím režimu každé 4 týdny na inhibici radiografické progrese (tj. menší změna oproti výchozím hodnotám skóre vdH-S ve skupině léčené každé 4 týdny versus placebo) byl výraznější u pacientů s vysokou hodnotou C-reaktivního proteinu a vysokým počtem kloubů s erozí na počátku léčby. Tabulka 11: Změna celkového modifikovaného skóre vdH-S od hodnot na počátku léčby ve 24. týdnu ve studii DISCOVER 2 N LSMean change c (95% CI d ) modifikovaného skóre vdH-S od hodnot na počátku léčby ve 24. týdnu Placebo 246 0,95 (0,61; 1,29) guselkumab 100 mg každých8 týdnů 248 0,52 a (0,18; 0,86) guselkumab 100 mg každé 4 týdny 245 0,29 b (-0,05; 0,63) statisticky nevýznamné p = 0,068 (hlavní sekundární cílový parametr). p = 0,006 (hlavní sekundární cílový parametr). LSMean change = průměrná hodnota změny získaná metodou nejmenších čtverců. CI = interval spolehlivosti. V 52. týdnu a ve 100. týdnu byla průměrná hodnota změny celkového modifikovaného skóre vdH-S ve skupinách léčených guselkumabem každých 8 týdnů a každé 4 týdny od hodnot na počátku léčby podobná (tabulka 12). Tabulka 12: Změna celkového modifikovaného skóre vdH-S od hodnot na počátku léčby v 52. týdnu a ve 100. týdnu ve studii DISCOVER 2 Na Průměrná hodnota změny a (SD b ) celkového modifikovaného skóre vdH-S od hodnot na počátkuléčby 52. týden guselkumab 100 mg každých 8 týdnů 235 0,97 (3,623) guselkumab 100 mg každé 4 týdny 229 1,07 (3,843) 100. týden guselkumab 100 mg každých 8 týdnů 216 1,50 (4,393) guselkumab 100 mg každé 4 týdny 211 1,68 (7,018) Vyhodnotitelní pacienti pozorovali ve specifikovaném období změnu SD = standardní odchylka Poznámka: po 24. týdnu nebyla žádná skupina léčena placebem Fyzické funkce a kvalita života související se zdravím Ve studiích DISCOVER 1 a 2 vykazovali ve 24. týdnu pacienti léčení guselkumabem v porovnání s placebem významné zlepšení (p < 0,001) fyzických funkcí hodnocených pomocí dotazníku Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI). Zlepšení HAQ-DI bylo ve studii DISCOVER 1 zachováno od 24. do 52. týdne a ve studii DISCOVER 2 do 100. týdne. U pacientů léčených guselkumabem bylo ve 24. týdnu ve studii DISCOVER 1 (p < 0,001 pro obě dávkové skupiny) a DISCOVER 2 (p = 0,006 pro skupinu podávání každé 4 týdny) v porovnání s placebem pozorováno významně větší zlepšení skóre SF-36 Physical Component Summary (PCS) od hodnot na počátku léčby. Ve 24. týdnu bylo v obou studiích v porovnání s placebem u pacientů léčených guselkumabem pozorován větší nárůst skóre Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) od hodnot na počátku léčby. Ve studii DISCOVER 2 byla ve 24. týdnu v porovnání s placebem pozorováno větší zlepšení kvality života související se zdravím měřené pomocí dotazníku Dermatology Life Quality Index (DLQI). Zlepšení skóre SF-36 PCS, FACIT-F a DLQI byla ve studii DISCOVER 1 zachována od 24. do 52. týdne a ve studii DISCOVER 2 do 100. týdne. Ulcerózní kolitida Účinnost a bezpečnost guselkumabu byly hodnoceny ve třech multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III (studie intravenózní indukční léčby QUASAR, studie udržovací léčby QUASAR a studie subkutánní indukční léčby ASTRO) u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou, kteří měli nedostatečnou odpověď nebo ztrátu odpovědi na kortikosteroidy, konvenční imunomodulátory (AZA, 6-MP), biologickou léčbu (blokátory TNF, vedolizumab), inhibitor Janusovy kinázy (JAK) a/nebo modulátory receptoru sfingosin-1-fosfátu (SIPRM), což se týká pouze studie ASTRO, nebo tyto léčby netolerovali. Navíc byla účinnost a bezpečnost guselkumabu hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze IIb zjišťující indukční dávku (studie indukčního dávkovacího rozmezí QUASAR), do které byla zařazena podobná populace pacientů s ulcerózní kolitidou jako v indukční studii fáze III. Aktivita onemocnění byla hodnocena pomocí modifikovaného Mayo skóre (mMS), což je třísložkové Mayo skóre (0-9), které sestává ze součtu následujících subskóre (0 až 3 pro každé subskóre): frekvence stolice (SFS), rektální krvácení (RBS) a centrálně hodnocené endoskopické nálezy (ES). Středně těžká až těžká aktivní ulcerózní kolitida byla definována jako mMS mezi 5 a 9, RBS ≥ 1 a ES 2 (definováno výrazným erytémem, vymizením cévní kresby, křehkou sliznicí a/nebo erozemi) nebo ES 3 (definováno spontánním krvácením a ulcerací). Indukční studie: QUASAR IS V indukční studii QUASAR IS byli pacienti randomizováni v poměru 3:2 buď do skupiny léčené dávkou 200 mg guselkumabu, nebo do skupiny léčené placebem, podávanými v intravenózní infuzi v 0., 4. a 8. týdnu. Hodnoceno bylo celkem 701 pacientů. Na počátku studie byl medián mMS 7, přičemž 35,5 % pacientů mělo výchozí mMS 5 až 6 a 64,5 % pacientů mělo mMS 7 až 9, a 67,9 % pacientů mělo výchozí ES 3. Medián věku byl 39 let (rozmezí od 18 do 79 let); 43,1 % byly ženy a 72,5 % se identifikovalo jako běloši, 21,4 % jako Asijci a 1 % jako černoši. Zařazeným pacientům bylo povoleno užívat stabilní dávky perorálních aminosalicylátů, MTX, 6-MP, AZA a/nebo perorálních kortikosteroidů. Na počátku studie dostávalo 72,5 % pacientů aminosalicyláty, 20,8 % pacientů dostávalo imunomodulátory (MTX, 6-MP nebo AZA) a 43,1 % pacientů dostávalo kortikosteroidy. Souběžné biologické léčby, ani inhibitory JAK nebyly povoleny. U celkem 49,1 % pacientů předtím selhala nejméně jedna biologická léčba a/nebo inhibitor JAK. Z těchto pacientů u 87,5 % předtím selhal blokátor TNF, u 54,1 % vedolizumab a u 18 % inhibitor JAK, přičemž u 47,4 % selhala léčba dvěma nebo více těmito terapiemi. Celkem 48,4 % pacientů dosud nebylo léčeno biologickou léčbou ani inhibitorem JAK, přičemž 2,6 % předtím dostávalo biologickou léčbu nebo inhibitor JAK, ale nedošlo u nich k selhání. Primárním cílovým parametrem byla klinická remise definovaná pomocí mMS ve 12. týdnu. Sekundární cílové parametry ve 12. týdnu zahrnovaly symptomatickou remisi, endoskopické hojení, klinickou odpověď, histologicko-endoskopické hojení sliznice, odpověď u únavy a IBDQ remisi (tabulka 13). Významně vyšší podíly pacientů byly ve 12. týdnu v klinické remisi ve skupině léčené guselkumabem v porovnání se skupinou léčenou placebem. Tabulka 13: Podíl pacientů, kteří ve 12. týdnu studie QUASAR IS splňovali cílové parametry účinnosti Cílový parametr Placebo% Guselkumab 200 mg intravenózníindukční léčba a % Rozdíl v léčbě (95% CI) Klinická remise b Celá populace 8 % (n=280) 23 % (n=421) 15 % (10 %, 20 %) c Dosud neléčení biologickou léčbou ani inhibitorem JAK d 12 % (n=137) 32 % (n=202) 20 % (12 %, 28 %) Předchozí selhání biologické léčby a/nebo inhibitoru JAK e 4 % (n=136) 13 % (n=208) 9 % (3 %, 14 %) Symptomatická remise f Celá populace 21 % (n=280) 50 % (n=421) 29 % (23 %, 36 %) c Dosud neléčení biologickou léčbou ani inhibitoremJAK d 26 % (n=137) 60 % (n=202) 34 % (24 %, 44 %) Předchozí selhání biologické léčby a/nebo inhibitoru JAK e 14 % (n=136) 38 % (n=208) 24 % (16 %, 33 %) Endoskopické hojení g Celá populace 11 % (n=280) 27 % (n=421) 16 % (10 %, 21 %) c Dosud neléčení biologickouléčbou ani inhibitorem JAK d 17 % (n=137) 38 % (n=202) 21 % (12 %, 30 %) Předchozí selhání biologické léčby a/nebo inhibitoru JAK e 5 % (n=136) 15 % (n=208) 10 % (4 %, 16 %) Klinická odpověď h Celá populace 28 % (n=280) 62 % (n=421) 34 % (27 %, 41 %) c Dosud neléčení biologickou léčbou ani inhibitorem JAK d 35 % (n=137) 71 % (n=202) 36 % (26 %, 46 %) Předchozí selháníbiologické léčby a/nebo inhibitoru JAK e 20 % (n=136) 51 % (n=208) 32 % (22 %, 41 %) Histologicko-endoskopické hojení sliznice i Celá populace 8 % (n=280) 24 % (n=421) 16 % (11 %, 21 %) c Dosud neléčení biologickou léčbou ani inhibitorem JAK d 11 % (n=137) 33 % (n=202) 22 % (13 %, 30 %) Předchozí selhání biologické léčby a/nebo inhibitoru JAK e 4 % (n=136) 13 % (n=208) 9 % (3 %, 15 %) Odpověď u únavy j Celá populace 21 % (n=280) 41 % (n=421) 20 % (13 %, 26 %) c Dosud neléčení biologickou léčbou ani inhibitorem JAK d 29 % (n=137) 42 % (n=202) 12 % (2 %, 23 %) Předchozí selháníbiologické léčby a/nebo inhibitoru JAK e 13 % (n=136) 38 % (n=208) 25 % (17 %, 34 %) IBDQ remise k Celá populace 30 % (n=280) 51 % (n=421) 22 % (15 %, 29 %) c Dosud neléčení biologickou léčbou ani inhibitorem JAK d 34 % (n=137) 62 % (n=202) 28 % (18 %, 38 %) Předchozí selhání biologické léčby a/nebo inhibitoru JAK e 24 % (n=136) 39 % (n=208) 15 % (5 %, 25 %) Guselkumab 200 mg jako intravenózní indukční léčba v 0., 4. a 8. týdnu. Subskóre frekvence stolice 0 nebo 1 a žádné zvýšení oproti výchozímu stavu, subskóre rektálního krvácení 0 a endoskopické subskóre 0 nebo 1 bez křehkosti sliznic. p < 0,001, upravený rozdíl v léčbě (95% CI) na základě Cochranovy-Mantelovy-Haenszelovy metody (upraveno podle stratifikačních faktorů: stav selhání biologické léčby a/nebo léčby inhibitorem JAK a souběžné užívání kortikosteroidů ve výchozím stavu). Dalších 7 pacientů ve skupině léčené placebem a 11 pacientů ve skupině léčené guselkumabem bylo předtím vystaveno biologické léčbě nebo inhibitoru JAK, ale nedošlo u nich k selhání této léčby. Zahrnuje nedostatečnou odpověď nebo ztrátu odpovědi na biologickou léčbu (blokátory TNF, vedolizumab) a/nebo inhibitor Janusovy kinázy (JAK) při léčbě ulcerózní kolitidy, nebo jejich intoleranci. Subskóre frekvence stolice 0 nebo 1 a žádné zvýšení od výchozího stavu indukční léčby, a subskóre rektálního krvácení 0. Endoskopické subskóre 0 nebo 1 bez křehkosti sliznic. Pokles modifikovaného Mayo skóre od výchozího stavu indukční léčby o ≥ 30 % a ≥ 2 body, buď s poklesem subskóre rektálního krvácení z výchozích hodnot o ≥ 1 bod, nebo se subskóre rektálního krvácení 0 nebo 1. Kombinace histologického hojení [infiltrace neutrofily u < 5 % krypt, žádná destrukce krypt a žádné eroze, ulcerace ani granulační tkáň podle Geboesova klasifikačního systému] a endoskopického hojení, jak je definováno výše. Únava byla hodnocena pomocí formuláře PROMIS-Fatigue Short form 7a. Odpověď u únavy byla definována jako zlepšení z výchozích hodnot o ≥ 7 bodů, což se považuje za klinicky významné. Celkové skóre Dotazníku kvality života pro zánětlivé onemocnění střev (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire; IBDQ) ≥ 170. Studie QUASAR IS a studie indukčního dávkovacího rozmezí QUASAR také zahrnuly 48 pacientů s výchozí hodnotou mMS 4, včetně ES 2 nebo 3 a RBS ≥ 1. U pacientů s výchozí hodnotou mMS 4 byla účinnost guselkumabu ve vztahu k placebu, měřená klinickou remisí, klinickou odpovědí a endoskopickým hojením ve 12. týdnu, konzistentní s celkovou populací pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou. Subskóre rektálního krvácení a frekvence stolice U pacientů léčených guselkumabem byl již ve 2. týdnu pozorován pokles subskóre rektálního krvácení a frekvence stolice a pokles pokračoval až do 12. týdne Udržovací studie: QUASAR MS Studie QUASAR MS hodnotila 568 pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi za 12 týdnů po intravenózním podání guselkumabu buď ve studii QUASAR IS, nebo ve studii indukčního dávkovacího rozmezí QUASAR. Ve studii QUASAR MS byli tito pacienti randomizováni do skupiny se subkutánním udržovacím režimem buď v dávce 100 mg guselkumabu každých 8 týdnů, nebo 200 mg guselkumabu každé 4 týdny, nebo placebem po dobu 44 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla klinická remise definovaná pomocí mMS ve 44. týdnu. Sekundární cílové parametry ve 44. týdnu zahrnovaly, mimo jiné, symptomatickou remisi, endoskopické hojení, klinickou remisi bez kortikosteroidů, histologicko-endoskopické hojení sliznice, odpověď u únavy a IBDQ remisi (tabulka 14). Významně vyšší podíly pacientů byly ve 44. týdnu v klinické remisi v obou skupinách léčených guselkumabem v porovnání se skupinou léčenou placebem. Tabulka 14: Podíl pacientů, kteří ve 44. týdnu ve studii QUASAR MS splňovali cílové parametry účinnosti Cílový parametr Placebo% Guselkumab 100 mg q8w subkutánní injekce a % Guselkumab 200 mg q4w subkutánní injekce b % Rozdíl v léčbě(95% CI) Guselkumab 100 mg Guselkumab 200 mg Klinická remise c Celá populace d 19 % (n=190) 45 % (n=188) 50 % (n=190) 25 %(16 %, 34 %) e 30 %(21 %, 38 %) e Dosud neléčeníbiologickou léčbou ani inhibitorem JAK f 26 % (n=108) 50 % (n=105) 58 % (n=96) 24 %(12 %, 36 %) 29 %(17 %, 41 %) Předchozí selhání biologické léčbya/nebo inhibitoru JAK g 8 % (n=75) 40 % (n=77) 40 % (n=88) 30 %(19 %, 42 %) 32 %(21 %, 44 %) Symptomatická remise h Celá populace d 37 % (n=190) 70 % (n=188) 69 % (n=190) 32 %(23 %, 41 %) e 31 %(21 %, 40 %) e Dosud neléčení biologickou léčbouani inhibitorem JAK f 46 % (n=108) 74 % (n=105) 76 % (n=96) 28 %(15 %, 40 %) 28 %(15 %, 41 %) Předchozí selhání biologické léčby a/nebo inhibitoruJAK g 24 % (n=75) 65 % (n=77) 60 % (n=88) 39 %(26 %, 52 %) 37 %(23 %, 50 %) Klinická remise bez kortikosteroidů i Celá populace d 18 % (n=190) 45 % (n=188) 49 % (n=190) 26 %(17 %,34 %)e 29 %(20 %, 38 %) e Dosud neléčeníbiologickou léčbou ani inhibitorem JAK f 26 % (n=108) 50 % (n=105) 56 % (n=96) 24 %(12 %, 36 %) 27 %(14 %, 39 %) Předchozí selhání biologické léčby a/nebo inhibitoruJAK g 7 % (n=75) 40 % (n=77) 40 % (n=88) 32 %(21 %, 43 %) 34 %(23 %, 45 %) Endoskopické hojení j Celá populace d 19 % (n=190) 49 % (n=188) 52 % (n=190) 30 %(21 %, 38 %) e 31 %(22 %, 40 %) e Dosud neléčeníbiologickou léčbou ani inhibitorem JAK f 26 % (n=108) 53 % (n=105) 59 % (n=96) 27 %(15 %, 40 %) 30 %(18 %, 42 %) Předchozí selhání biologické léčby a/nebo inhibitoruJAK g 8 % (n=75) 45 % (n=77) 42 % (n=88) 36 %(24 %, 48 %) 35 %(23 %, 46 %) Histologicko-endoskopické hojení sliznice k Celá populace d 17 % (n=190) 44 % (n=188) 48 % (n=190) 26 %(17 %, 34 %) e 30 %(21 %, 38 %) e Dosud neléčení biologickou léčbouani inhibitorem JAK f 23 % (n=108) 50 % (n=105) 56 % (n=96) 26 %(14 %, 38 %) 30 %(17 %, 42 %) Předchozí selhání biologické léčbya/nebo inhibitoru JAK g 8 % (n=75) 38 % (n=77) 39 % (n=88) 28 %(16 %, 39 %) 31 %(20 %, 43 %) Klinická odpověď l Celá populace d 43 % (n=190) 78 % (n=188) 75 % (n=190) 34 %(25 %, 43 %) e 31 %(21 %, 40 %) e Dosud neléčení biologickou léčbou ani inhibitorem JAK f 54 % (n=108) 83 % (n=105) 81 % (n=96) 29 %(17 %, 41 %) 26 %(14 %, 39 %) Předchozí selhání biologické léčbya/nebo inhibitoru JAK g 28 % (n=75) 70 % (n=77) 67 % (n=88) 41 %(27 %, 54 %) 39 %(26 %, 53 %) Udržení klinické remise ve 44. týdnu u pacientů, kteří za 12 týdnů po indukční léčbě dosáhli klinické remise Celá populace q 34 % (n=59) 61 % (n=66) 72 % (n=69) 26 %(9 %, 43 %) m 38 %(23 %, 54 %) e Dosud neléčení biologickou léčbou ani inhibitorem JAK r 34 % (n=41) 65 % (n=43) 79 % (n=48) 31 %(9 %, 51 %) 45 %(25 %, 62 %) Předchozí selhání biologické léčby a/nebo inhibitoruJAK g 27 % (n=15) 60 % (n=20) 56 % (n=18) 33 %(-1 %, 62 %) 29 %(-6 %, 59 %) Endoskopická normalizace n Celá populace d 15 % (n=190) 35 % (n=188) 34 % (n=190) 18 %(10 %, 27 %) e 17 %(9 %, 25 %) e Dosud neléčení biologickou léčbouani inhibitorem JAK f 20 % (n=108) 38 % (n=105) 42 % (n=96) 17 %(6 %, 29 %) 17 %(6 %, 29 %) Předchozí selhání biologické léčby a/nebo inhibitoru JAK g 8 % (n=75) 31 % (n=77) 24 % (n=88) 21 %(10 %, 33 %) 16 %(6 %, 26 %) Odpověď u únavy o Celá populace d 29 % (n=190) 51 % (n=188) 43 % (n=190) 20 %(11 %, 29 %) e 13 %(3 %, 22 %) m Dosud neléčeníbiologickou léčbou ani inhibitorem JAK f 36 % (n=108) 51 % (n=105) 53 % (n=96) 15 %(2 %, 28 %) 16 %(3 %, 29 %) Předchozí selhání biologické léčby a/nebo inhibitoru JAK g 19 % (n=75) 47 % (n=77) 32 % (n=88) 27 %(13 %, 40 %) 13 %(1 %, 26 %) IBDQ remise p Celá populace d 37 % (n=190) 64 % (n=188) 64 % (n=190) 26 %(17 %, 36 %) e 26 %(16 %, 35 %) e Dosud neléčení biologickou léčbou ani inhibitorem JAKf 49 % (n=108) 68 % (n=105) 74 % (n=96) 19 %(6 %, 32 %) 24 %(11 %, 37 %) Předchozí selhání biologické léčby a/nebo inhibitoru JAK g 19 % (n=75) 58 % (n=77) 53 % (n=88) 38 %(26 %, 50 %) 35 %(23 %, 48 %) Guselkumab 100 mg jako subkutánní injekce každých 8 týdnů po indukčním režimu. Guselkumab 200 mg jako subkutánní injekce každé 4 týdny po indukčním režimu. Subskóre frekvence stolice 0 nebo 1 a žádné zvýšení oproti výchozímu stavu, subskóre rektálního krvácení 0 a endoskopické subskóre 0 nebo 1 bez křehkosti sliznic. Pacienti, kteří za 12 týdnů po intravenózním podání guselkumabu buď ve studii QUASAR IS, nebo ve studii indukčního dávkovacího rozmezí QUASAR dosáhli klinické odpovědi. p < 0,001, upravený rozdíl v léčbě (95% CI) na základě Cochranovy-Mantelovy-Haenszelovy metody, upraveno podle randomizačních stratifikačních faktorů. Dalších 7 pacientů ve skupině léčené placebem, 6 pacientů ve skupině léčené guselkumabem 100 mg a 6 pacientů ve skupině léčené guselkumabem 200 mg bylo předtím vystaveno biologické léčbě nebo inhibitoru JAK, ale nedošlo u nich k selhání této léčby. Zahrnuje nedostatečnou odpověď nebo ztrátu odpovědi na biologickou léčbu (blokátory TNF, vedolizumab) a/nebo inhibitor Janusovy kinázy (JAK) při léčbě ulcerózní kolitidy, nebo jejich intoleranci. Subskóre frekvence stolice 0 nebo 1 a žádné zvýšení od výchozího stavu indukční léčby, a subskóre rektálního krvácení 0. Nevyžadovali žádnou léčbu kortikosteroidy nejméně 8 týdnů před 44. týdnem a také ve 44. týdnu splňovali kritéria klinické remise. Endoskopické subskóre 0 nebo 1 bez křehkosti sliznic. Kombinace histologického hojení [infiltrace neutrofily u < 5 % krypt, žádná destrukce krypt a žádné eroze, ulcerace ani granulační tkáň podle Geboesova klasifikačního systému] a endskopického hojení, jak je definováno výše. Pokles modifikovaného Mayo skóre od výchozího stavu indukční léčby o ≥ 30 % a ≥ 2 body, buď s poklesem subskóre rektálního krvácení z výchozích hodnot o ≥ 1 bod, nebo se subskóre rektálního krvácení 0 nebo 1. p < 0,01, upravený rozdíl v léčbě (95% CI) na základě Cochranovy-Mantelovy-Haenszelovy metody, upraveno podle randomizačních stratifikačních faktorů Endoskopické subskóre 0. o Únava byla hodnocena pomocí formuláře PROMIS-Fatigue Short form 7a. Odpověď u únavy byla definována jako zlepšení z výchozích hodnot indukční léčby o ≥ 7 bodů, což se považuje za klinicky významné. Celkové skóre v Dotazníku kvality života pro zánětlivé onemocněné střev (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire; IBDQ) ≥ 170. Subjekty, které ve 12. týdnu po intravenózním podávání guselkumabu buď v indukční studii QUASAR, nebo ve studii indukčního dávkovacího rozmezí QUASAR dosáhly klinické remise. Další 3 pacienti ve skupině léčené placebem, 3 pacienti ve skupině léčené guselkumabem 100 mg a 3 pacienti ve skupině léčené guselkumabem 200 mg byli předtím vystaveni biologické léčbě nebo inhibitoru JAK, ale nedošlo u nich k selhání této léčby. Ve studiích QUASAR IS a QUASAR MS byla účinnost a bezpečnost guselkumabu prokázána konzistentně bez ohledu na věk, pohlaví, rasu, tělesnou hmotnost a předchozí terapii biologickou léčbou nebo inhibitorem JAK. Ve studii QUASAR MS měli pacienti s vysokou zánětlivou zátěží po dokončení indukčního podávání další přínos při podávání guselkumabu v dávce 200 mg subkutánně každé 4 týdny v porovnání s podáváním dávky 100 mg subkutánně každých 8 týdnů. Ve 44. týdnu byly mezi těmito dvěma skupinami dávkování guselkumabu u pacientů s hladinou CRP >3 mg/l po dokončení indukčního podávání pozorovány klinicky významné numerické rozdíly > 15 % pro následující cílové parametry: klinická remise (48 % 200 mg q4w vs. 30 % 100 mg q8w), udržení klinické remise (88 % 200 mg q4w vs. 50 % 100 mg q8w), klinická remise bez kortikosteroidů (46 % 200 mg q4w vs. 30 % 100 mg q8w), endoskopické hojení (52 % 200 mg q4w vs. 35 % 100 mg q8w) a histologicko-endoskopické hojení sliznice (46 % 200 mg q4w vs. 29 % 100 mg q8w). Studie QUASAR MS zahrnula 31 pacientů s výchozí indukční hodnotou mMS 4, včetně ES 2 nebo 3 a RBS ≥ 1, kteří za 12 týdnů po intravenózním podání guselkumabu ve studii QUASAR IS nebo ve studii indukčního dávkovacího rozmezí QUASAR dosáhli klinické odpovědi. U těchto pacientů byla účinnost guselkumabu v porovnání s placebem, měřená klinickou remisí, klinickou odpovědí a endoskopickým hojením ve 44. týdnu, v souladu s výsledky celkové populace. Symptomatická remise v čase Ve studii QUASAR MS byla symptomatická remise definována jako subskóre frekvence stolice 0 nebo 1, které se nezvýšilo od výchozí indukční hodnoty, a subskóre rektálního krvácení 0. Tato remise se udržela až do 44. týdne v obou skupinách léčených guselkumabem, zatímco ve skupině léčené placebem došlo k poklesu (obrázek 8): Obrázek 8: Podíl pacientů v symptomatické remisi do 44. týdne ve studii QUASAR MS Respondéři na prodlouženou léčbu guselkumabem ve 24. týdnu Pacienti léčení guselkumabem, kteří při indukční léčbě ve 12. týdnu nedosáhli klinické odpovědi, dostávali guselkumab v dávce 200 mg subkutánně ve 12., 16. a 20. týdnu. Ve studii QUASAR IS dosáhlo 66 ze 120 (55 %) pacientů léčených guselkumabem, kteří nebyli v klinické odpovědi ve 12. týdnu indukce, klinické odpovědi ve 24. týdnu. Respondéři na guselkumab ve 24. týdnu vstoupili do studie QUASAR MS a dostávali subkutánně dávku 200 mg guselkumabu každé 4 týdny. Ve 44. týdnu studie QUASAR MS si udrželo 83 ze 123 (67 %) těchto pacientů klinickou odpověď a 37 ze 123 (30 %) pacientů dosáhlo klinické remise. Opětovné dosažení účinnosti po ztrátě odpovědi na guselkumab Devatenáct pacientů, kteří dostávali guselkumab v dávce 100 mg subkutánně každých 8 týdnů, u kterých došlo k první ztrátě odpovědi (10 %) mezi 8. a 32. týdnem ve studii QUASAR MS, dostávalo zaslepeně guselkumab v dávce 200 mg subkutánně každé 4 týdny, přičemž po 12 týdnech 11 z těchto pacientů (58 %) dosáhlo symptomatické odpovědi a 5 pacientů (26 %) dosáhlo symptomatické remise. Histologické a endoskopické hodnocení Histologická remise byla definována jako Geboesovo histologické skóre ≤ 2 B.0 (nepřítomnost neutrofilů ve sliznici [jak v lamina propria, tak v epitelu], žádná destrukce krypt a žádné eroze, ulcerace ani granulační tkáň podle Geboesova klasifikačního systému). Ve studii QUASAR IS bylo ve 12. týdnu dosaženo histologické remise u 40 % pacientů léčených guselkumabem a u 19 % pacientů ve skupině léčené placebem. Ve studii QUASAR MS bylo ve 44. týdnu histologické remise dosaženo u 59 % pacientů léčených guselkumabem v dávce 100 mg subkutánně každých 8 týdnů a u 61 % pacientů léčených guselkumabem v dávce 200 mg subkutánně každé 4 týdny a u 27 % pacientů ve skupině léčené placebem. Normalizace endoskopického vzhledu sliznice byla definována jako ES 0. Ve studii QUASAR IS bylo ve 12. týdnu dosaženo endoskopické normalizace u 15 % pacientů léčených guselkumabem a u 5 % pacientů ve skupině léčené placebem. Kompozitní histologicko-endoskopické slizniční výsledky Kombinované symptomatické remise, endoskopické normalizace, histologické remise a fekální kalprotektin ≤ 250 mg/kg ve 44. týdnu dosáhlo větší procento pacientů léčených guselkumabem v dávce 100 mg subkutánně každých 8 týdnů nebo 200 mg subkutánně každé 4 týdny v porovnání s placebem (22 % a 28 % vs 9 %, v uvedeném pořadí). Kvalita života související se zdravím Ve 12. týdnu studie QUASAR IS vykazovali pacienti léčení guselkumabem v porovnání s placebem výraznější a klinicky významná zlepšení z výchozích hodnot v kvalitě života specifické pro zánětlivé onemocnění střev (IBD), hodnocené pomocí celkového skóre IBDQ, a ve všech doménách skóre IBDQ (střevní příznaky včetně bolesti břicha a silného nucení na stolici, systémových funkcí, emočních funkcí a sociálních funkcí). Tato zlepšení byla udržena do 44. týdne ve studii QUASAR MS u pacientů léčených guselkumabem. Hospitalizace související s ulcerózní kolitidou Do 12. týdne studie QUASAR IS došlo k hospitalizacím souvisejícím s ulcerózní kolitidou u nižšího podílu pacientů ve skupině léčené guselkumabem v porovnání se skupinou léčenou placebem (1,9 %, 8/421 vs. 5,4 %, 15/280). ASTRO Ve studii ASTRO byli pacienti randomizováni v poměru 1:1:1 do skupiny léčené guselkumabem v dávce 400 mg jako subkutánní indukce v 0.,4. a 8. týdnu, následovaná guselkumabem v dávce 100 mg jako subkutánní udržovací léčba každých 8 týdnů; nebo do skupiny léčené guselkumabem v dávce 400 mg jako subkutánní indukce v 0., 4. a 8. týdnu, následovaná guselkumabem v dávce 200 mg jako subkutánní udržovací léčba každé 4 týdny; nebo do skupiny léčené placebem. Hodnoceno bylo celkem 418 pacientů. Medián věku pacientů byl 40 let (rozmezí od 18 do 80 let); 38,8 % byly ženy a 64,6 % se identifikovalo jako běloši, 28,9 % jako Asijci a 3,1 % jako černoši. Zařazeným pacientům bylo povoleno užívat stabilní dávky perorálních aminosalicylátů, imunomodulátorů (MTX, 6-MP nebo AZA) a/nebo perorálních kortikosteroidů (až 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu). Na počátku studie dostávalo 77,3 % pacientů aminosalicyláty, 20,1 % pacientů dostávalo imunomodulátory a 32,8 % pacientů dostávalo kortikosteroidy. Souběžné biologické léčby, inhibitory JAK, ani S1PRM nebyly povoleny. U celkem 40,2 % pacientů došlo předtím k selhání léčby nejméně jednou biologickou terapií, inhibitorem JAK a/nebo S1PRM, 58,1 % nebylo dosud biologickou léčbou, inhibitorem JAK ani S1PRM léčeno, a 1,7 % předtím dostávalo biologickou léčbu, inhibitor JAK nebo S1PRM, ale nedošlo u nich k selhání. Ve studii ASTRO byla primárním cílovým parametrem klinická remise ve 12. týdnu definovaná mMS. Sekundární cílové parametry ve 12. týdnu zahrnovaly symptomatickou remisi, endoskopické hojení, klinickou odpověď a histologicko-endoskopické hojení sliznice (viz tabulka 15). Sekundární cílové parametry ve 24. týdnu zahrnovaly klinickou remisi a endoskopické hojení (viz tabulka 16). Tabulka 15: Podíl pacientů, kteří ve 12. týdnu ve studii ASTRO splňovali cílové parametry účinnosti Cílový parametr Placebo% Guselkumab 400 mg subkutánní indukce a % Rozdíl v léčbě vs placebo (95% CI) b Klinická remise c Celá populace 6 % (n=139) 28 % (n=279) 21 % (15 %, 28 %) e Dosud neléčení biologickou léčbou, inhibitorem JAK ani S1PRM f 9 % (n=79) 36 % (n=164) 27 % (18 %, 37 %) Předchozí selhání biologickéléčby, inhibitoru JAK a/nebo S1PRM g 4 % (n=56) 16 % (n=112) 12 % (3 %, 20 %) Symptomatická remise d Celá populace 21 % (n=139) 51 % (n=279) 30 % (22 %, 39 %) e Dosud neléčení biologickou léčbou, inhibitorem JAK ani S1PRM f 25 % (n=79) 59 % (n=164) 34 % (22 %, 46 %) Předchozí selhání biologické léčby, inhibitoru JAK a/nebo S1PRM g 14 % (n=56) 41 % (n=112) 26 % (13 %, 39 %) Endoskopické hojení h Celá populace 13 % (n=139) 37 % (n=279) 24 % (17 %, 32 %) e Dosud neléčení biologickouléčbou, inhibitorem JAK ani S1PRM f 18 % (n=79) 46 % (n=164) 28 % (17 %, 40 %) Předchozí selhání biologické léčby, inhibitoru JAK a/nebo S1PRM g 7 % (n=56) 24 % (n=112) 16 % (6 %, 26 %) Klinická odpověď i Celá populace 35 % (n=139) 66 % (n=279) 31 % (22 %, 40 %) e Dosud neléčení biologickou léčbou, inhibitorem JAK ani S1PRM f 42 % (n=79) 71 % (n=164) 30 % (17 %, 43 %) Předchozí selhání biologické léčby, inhibitoru JAK a/neboS1PRM g 25 % (n=56) 57 % (n=112) 31 % (17 %, 45 %) Histologicko-endoskopické hojení sliznice j Celá populace 11 % (n=139) 30 % (n=279) 20 % (12 %, 27 %) e Dosud neléčení biologickou léčbou, inhibitorem JAK ani S1PRM f 14 % (n=79) 38 % (n=164) 25 % (14 %, 35 %) Předchozí selhání biologické léčby, inhibitoru JAK a/nebo S1PRM g 7 % (n=56) 19 % (n=112) 11 % (1 %, 20 %) Guselkumab 400 mg subkutánní indukce v 0., 4. a 8. týdnu Upravený rozdíl v léčbě a intervaly spolehlivosti byly založeny na společném rozdílu rizika za použití Mantelových-Haenszelových vah strata a Satova odhadu variance. Použitými stratifikačními proměnnými byl stav předchozího selhání biologické léčby, inhibitoru JAK a/nebo S1PRM (Ano nebo Ne) a Mayo endoskopické subskóre při výchozím stavu (střední [2] nebo závažná [3]). Subskóre frekvence stolice 0 nebo 1 a žádné zvýšení od výchozího stavu, subskóre rektálního krvácení 0 a endoskopické subskóre 0 nebo 1 bez křehkosti sliznic Subskóre frekvence stolice 0 nebo 1 a žádné zvýšení od výchozího stavu indukce a subskóre rektálního krvácení 0 p < 0,001 Další 4 pacienti ve skupině léčené placebem a 3 pacienti ve skupině léčené guselkumabem byli předtím vystaveni biologické léčbě, inhibitoru JAK nebo S1PRM, ale nedošlo u nich k selhání této léčby Zahrnuje nedostatečnou odpověď nebo ztrátu odpovědi na biologickou léčbu (blokátory TNF, vedolizumab), inhibitor JAK a/nebo S1PRM při léčbě ulcerózní kolitidy, nebo jejich intoleranci Endoskopické subskóre 0 nebo 1 bez křehkosti sliznic Pokles modifikovaného Mayo skóre z výchozího stavu o ≥ 30 % a ≥ 2 body, buď s poklesem subskóre rektálního krvácení z výchozího stavu o ≥ 1 bod, nebo se subskóre rektálního krvácení 0 nebo 1 Endoskopické subskóre 0 nebo 1 bez křehkosti sliznic a Geboesovo skóre ≤ 3,1 (ukazuje na infiltraci neutrofily u < 5 % krypt, žádnou destrukci krypt a žádné eroze, ulcerace ani granulační tkáň). Tabulka 16: Podíl pacientů, kteří ve 24. týdnu ve studii ASTRO splňovali cílové parametry účinnosti Cílový parametr Placebo% Guselkumab 400 mg s.c. indukce→ 100 mg q8w subkutánní injekce a % Guselkumab 400 mg s.c. indukce→ 200 mg q4w subkutánní injekce b % Rozdíl v léčbě vs placebo (95% CI) c Guselkumab 100 mg Guselkumab 200 mg Klinická remise d Celá populace 9 % (n=139) 35 % (n=139) 36 % (n=140) 26 % 27 % (17 %, 35 %) e (18 %, 36 %) e Dosud neléčení 13 % (n=79) 49 % (n=81) 43 % (n=83) 37 % 31 % biologickou (24 %, 50 %) (18 %, 44 %) léčbou, inhibitorem JAK ani S1PRM f Předchozí 5 % (n=56) 16 % (n=57) 27 % (n=55) 10 % 21 % selhání (-1 %, 21 %) (9 %, 34 %) biologické léčby, inhibitoru JAK a/nebo S1PRM g Endoskopické hojení h Celá populace 12 % 40 % (n=139) 45 % (n=140) 28 % 33 % (n=139) (18 %, 38 %) e (23 %, 42 %) e Dosud neléčení 18 % (n=79) 54 % (n=81) 52 % (n=83) 37 % 34 % biologickou (23 %, 51 %) (21 %, 48 %) léčbou, inhibitorem JAK ani S1PRM f Předchozí 5 % (n=56) 19 % (n=57) 36 % (n=55) 13 % 30 % selhání (1 %, 25 %) (17 %, 44 %) biologické léčby, inhibitoru JAK a/nebo S1PRM g Guselkumab 400 mg jako s.c. indukce v 0., 4. a 8. týdnu, následovaný guselkumabem 100 mg jako s.c. udržovací léčba každých 8 týdnů Guselkumab 400 mg jako s.c. indukce v 0., 4. a 8. týdnu, následovaný guselkumabem 200 mg jako s.c. udržovací léčba každé 4 týdny Upravený rozdíl v léčbě a intervaly spolehlivosti byly založeny na společném rozdílu rizika za použití Mantelových-Haenszelových vah strata a Satova odhadu variance. Použitými stratifikačními proměnnými byl stav předchozího selhání biologické léčby, inhibitoru JAK a/nebo S1PRM (Ano nebo Ne) a Mayo endoskopické subskóre při výchozím stavu (střední [2] nebo závažná [3]). Subskóre frekvence stolice 0 nebo 1 a žádné zvýšení od výchozího stavu, subskóre rektálního krvácení 0 a endoskopické subskóre 0 nebo 1 bez křehkosti sliznic p < 0,001 Další 4 pacienti ve skupině léčené placebem, 1 pacient ve skupině léčené guselkumabem v dávce 100 mg a 2 pacienti ve skupině léčené guselkumabem v dávce 200 mg byli předtím vystaveni biologické léčbě, inhibitoru JAK nebo S1PRM, ale nedošlo u nich k selhání této léčby Zahrnuje nedostatečnou odpověď nebo ztrátu odpovědi na biologickou léčbu (blokátory TNF, vedolizumab), inhibitor JAK a/nebo S1PRM při léčbě ulcerózní kolitidy, nebo jejich intoleranci Endoskopické subskóre 0 nebo 1 bez křehkosti sliznic Symptomatická remise v čase Ve studii ASTRO, kde symptomatická remise byla definována jako subskóre frekvence stolice 0 nebo 1, které se nezvýšilo od výchozí hodnoty, a subskóre rektálního krvácení 0 pozorované do 12. týdne, dosáhl ve srovnání se skupinou léčenou placebem symptomatické remise větší podíl pacientů ve skupinách léčených guselkumabem (obrázek 9): Obrázek 9: Podíl pacientů v symptomatické remisi do 12. týdne ve studii ASTRO Subskóre rektálního krvácení a frekvence stolice U pacientů léčených guselkumabem byla v porovnání s placebem již ve 2. týdnu pozorována snížení subskóre rektálního krvácení a frekvence stolice. Histologické a endoskopické hodnocení Ve 12. týdnu bylo dosaženo histologické remise u 44 % pacientů léčených guselkumabem v dávce 400 mg jako subkutánní indukce v porovnání s 20 % pacientů léčených placebem. Ve 24. týdnu bylo endoskopické normalizace dosaženo u 21 % pacientů léčených guselkumabem v dávce 400 mg jako subkutánní indukce, následovaná guselkumabem v dávce 100 mg podané subkutánní injekcí v 16. týdnu a poté podávané každých 8 týdnů, a u 26 % pacientů léčených guselkumabem v dávce 200 mg podané subkutánní injekcí ve 12. týdnu a poté podávané každé 4 týdny, v porovnání se 4 % pacientů léčených placebem. Bolesti břicha a silné nucení na stolici V porovnání s placebem neměl ve 12. týdnu větší podíl pacientů léčených guselkumabem v dávce 400 mg jako subkutánní indukce žádné bolesti břicha (56 % vs 31 %) a žádné silné nucení na stolici (49 % vs 24 %). Kvalita života související se zdravím Kvalita života související se zdravím specifická pro dané onemocnění byla hodnocena pomocí IBDQ. V porovnání se skupinou léčenou placebem (34 %) dosáhl ve 12. týdnu IBDQ remisi větší podíl pacientů ve skupině léčené kombinovaným guselkumabem v dávce 400 mg s.c. (61 %). Crohnova choroba Účinnost a bezpečnost guselkumabu byly hodnoceny ve třech klinických studiích fáze III u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, kteří měli nedostatečnou odpověď nebo ztrátu odpovědi buď na perorální kortikosteroidy, konvenční imunomodulátory (AZA, 6-MP, MTX) a/nebo na biologickou léčbu (blokátor TNF nebo vedolizumab) nebo je netolerovali: dvě identicky designované, 48týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem a aktivním komparátorem kontrolované (ustekinumab) studie s paralelní skupinou (GALAXI 2 a GALAXI 3) a jedna 24týdenní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s paralelní skupinou (GRAVITI). Všechny tři studie měly treat-through design: pacienti randomizovaní do skupiny léčené guselkumabem (nebo ustekinumabem ve studiích GALAXI 2 a GALAXI 3) setrvali na této léčbě po celou dobu trvání studie. Studie GALAXI 2 a GALAXI 3 Ve studiích fáze III GALAXI 2 a GALAXI 3 byla středně těžká až těžká aktivní Crohnova choroba definována jako skóre indexu aktivity Crohnovy choroby (Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) ≥ 220 a ≤ 450 a jednoduché endoskopické skóre Crohnovy choroby (Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD) ≥ 6 (nebo ≥ 4 u pacientů s izolovaným onemocněním ilea). Dodatečná kritéria ve studiích GALAXI 2/3 zahrnovala průměrnou denní četnost stolice (SF) > 3 nebo průměrné denní skóre bolesti břicha (AP) > 1. Ve studiích GALAXI 2 a GALAXI 3 byli pacienti randomizováni v poměru 2:2:2:1 do skupiny léčené guselkumabem 200 mg v intravenózní indukční dávce v týdnech 0, 4 a 8, následované guselkumabem 200 mg subkutánně q4w v udržovací léčbě; nebo do skupiny léčené guselkumabem 200 mg v intravenózní indukční dávce v týdnech 0, 4 a 8, následované guselkumabem 100 mg subkutánně q8w v udržovací léčbě; nebo do skupiny léčené ustekinumabem přibližně 6 mg/kg v intravenózní indukční dávce v týdnu 0, následované ustekinumabem 90 mg subkutánně q8w v udržovací léčbě nebo do skupiny léčené placebem. Non-respondéři na placebo dostávali od 12. týdne ustekinumab. Ve studiích GALAXI 2 (n=508) a GALAXI 3 (n=513) bylo celkem hodnoceno 1 021 pacientů. Medián věku byl 34 let (rozmezí od 18 do 83 let), 57,6 % byli muži a 74,3 % bylo identifikováno jako běloši, 21,3 % jako Asijci a 1,5 % jako černoši. Ve studii GALAXI 2 u 52,8 % pacientů předtím došlo k selhání alespoň jedné biologické léčby (50,6 % netolerovalo alespoň jednu předchozí léčbu zaměřenou proti TNFα nebo u nich tato léčba selhala, 7,5 % netolerovalo předchozí léčbu vedolizumabem nebo u nich tato léčba selhala), 41,9 % dosud biologickými léky léčeno nebylo a 5,3 % předtím biologickou léčbu dostávalo, nicméně k selhání léčby nedošlo. Při zahájení 37,4 % těchto pacientů dostávalo perorální kortikosteroidy a 29,9 % těchto pacientů dostávalo konvenční imunomodulátory. Ve studii GALAXI 3 u 51,9 % pacientů předtím došlo k selhání alespoň jedné biologické léčby (50,3 % netolerovalo alespoň jednu předchozí léčbu zaměřenou proti TNFα nebo u nich tato léčba selhala, 9,6 % netolerovalo předchozí léčbu vedolizumabem nebo u nich tato léčba selhala), 41,5 % dosud biologickými léky léčeno nebylo a 6,6 % předtím biologickou léčbu dostávalo, nicméně k selhání léčby nedošlo. Při zahájení 36,1 % těchto pacientů dostávalo perorální kortikosteroidy a 30,2 % těchto pacientů dostávalo konvenční imunomodulátory. Výsledky koprimárních a hlavních sekundárních cílových parametrů hodnocení v porovnání s placebem ve studiích GALAXI 2 a GALAXI 3 jsou uvedeny v tabulkách 17 (týden 12) a 18 (týden 48). Výsledky hlavních sekundárních cílových parametrů hodnocení v týdnu 48 v porovnání s ustekinumabem jsou uvedeny v tabulkách 19 a 20. Tabulka 17: Podíl pacientů, kteří splňovali koprimární a hlavní sekundární cílové parametry hodnocení účinnosti guselkumabu versus placebo v týdnu 12 ve studiích GALAXI 2 a GALAXI 3 GALAXI 2 GALAXI 3 Placebo% Guselkumab, intravenózní indukce a % Placebo% Guselkumab, intravenózní indukce a % Koprimární cílové parametry hodnocení účinnosti Klinická remise b v týdnu 12 Celá populace 22 % (n=76) 47 % i (n=289) 15 % (n=72) 47 % i (n=293) Dosud neléčení biologickou léčbou c 18 % (n=34) 50 % (n=121) 15 % (n=27) 50 % (n=123) Předchozí selhání biologické léčby d 23 % (n=39) 45 % (n=150) 15 % (n=39) 47 % (n=150) Endoskopická odpověď e v týdnu 12 Celá populace 11 % (n=76) 38 % i (n=289) 14 % (n=72) 36 % i (n=293) Dosud neléčení biologickou léčbou c 15 % (n=34) 51 % (n=121) 22 % (n=27) 41 % (n=123) Předchozí selhání biologické léčby d 5 % (n=39) 27 % (n=150) 8 % (n=39) 31 % (n=150) Hlavní sekundární cílové parametry hodnocení účinnosti PRO-2 remise f v týdnu 12 Celá populace 21 % (n=76) 43 % i (n=289) 14 % (n=72) 42 % i (n=293) Dosud neléčení biologickou léčbou c 24 % (n=34) 43 % (n=121) 15 % (n=27) 47 % (n=123) Předchozí selháníbiologické léčby d 13 % (n=39) 41 % (n=150) 13 % (n=39) 39 %(n=150) Odpověď u únavy g v týdnu 12 Celá populace 29 % (n=76) 45 % j (n=289) 18 % (n=72) 43 % i (n=293) Dosud neléčení biologickou léčbou c 32 % (n=34) 48 % (n=121) 19 % (n=27) 46 % (n=123) Předchozí selháníbiologické léčby d 26 % (n=39) 41 % (n=150) 18 % (n=39) 43 % (n=150) Endoskopická remise h v týdnu 12 Celá populace 1 % (n=76) 15 % (n=289) 8 % (n=72) 16 % (n=293) Dosud neléčení biologickou léčbou c 3 % (n=34) 22 % (n=121) 19 % (n=27) 25 % (n=123) Předchozí selhání biologické léčby d 0 % (n=39) 9 % (n=150) 0 % (n=39) 9 % (n=150) Guselkumab 200 mg intravenózní indukce v týdnu 0, týdnu 4 a týdnu 8 – v tomto sloupci byly zkombinovány dvě skupiny léčené guselkumabem, protože pacienti před týdnem 12 dostávali stejný intravenózní indukční dávkovací režim. Klinická remise je definována jako skóre CDAI < 150. Předtím bylo exponováno dalších 9 pacientů ve skupině léčené placebem a 38 pacientů ve skupině léčené guselkumabem 200 mg intravenózně, nicméně biologická léčba u nich selhala. Zahrnuje nedostatečnou odpověď na biologickou léčbu (blokátory TNF nebo vedolizumab) Crohnovy choroby, ztrátu odpovědi na léčbu nebo intoleranci této léčby. Endoskopická odpověď je definována jako ≥ 50% zlepšení skóre SES-CD oproti výchozímu stavu nebo skóre SES-CD ≤ 2. PRO-2 remise je definována jako průměrné denní skóre AP 1 nebo nižší a průměrné denní skóre SF 3 nebo nižší a žádné zhoršení AP nebo SF oproti výchozímu stavu. Odpověď u únavy je definována jako zlepšení o ≥ 7 bodů v PROMIS Fatigue Short Form 7a. Endoskopická remise je definována jako skóre SES-CD ≤ 2. p < 0,001 p < 0,05 Tabulka 18: Podíl pacientů, kteří splňovali hlavní sekundární cílové parametry hodnocení účinnosti guselkumabu versus placebo v týdnu 48 ve studiích GALAXI 2 a GALAXI 3 GALAXI 2 GALAXI 3 Placebo Guselkumab, intravenózní indukce→ 100 mg q8w subkutánní injekce a Guselkumab, intravenózní indukce→ 200 mg q4w subkutánní injekce b Placebo (n=72) Guselkumab, intravenózní indukce→ 100 mg q8w subkutánní injekce a Guselkumab, intravenózní indukce→ 200 mg q4w subkutánní injekce b Klinická remise bez kortikosteroidů c v týdnu 48 f Celá 12 % 45 % e (n=143) 51 % e 14 % 44 % e 48 % e populace (n=76) (n=146) (n=72) (n=143) (n=150) Endoskopická odpověď d v týdnu 48 f Celá 7 % 38 % e (n=143) 38 % e 6 % 33 % e 36 % e populace (n=76) (n=146) (n=72) (n=143) (n=150) Guselkumab 200 mg intravenózní indukce v týdnu 0, týdnu 4 a týdnu 8, poté následovaná guselkumabem 100 mg subkutánně q8w až 48 týdnů. Guselkumab 200 mg intravenózní indukce v týdnu 0, týdnu 4 a týdnu 8, poté následovaná guselkumabem 200 mg subkutánně q4w až 48 týdnů. Klinická remise bez kortikosteroidů je definována jako skóre CDAI < 150 v týdnu 48 a žádné podávání kortikosteroidů v týdnu 48. Endoskopická odpověď je definována jako ≥ 50 % zlepšení skóre SES-CD oproti výchozímu stavu nebo skóre SES-CD ≤ 2. p < 0,001 Účastníci, kteří v týdnu 12 splňovali kritéria nedostatečné odpovědi, byli v týdnu 48 považováni za non-respondéry bez ohledu na léčebné rameno. Tabulka 19: Podíl pacientů, kteří splňovali hlavní sekundární cílové parametry hodnocení účinnosti guselkumabu versus ustekinumab v týdnu 48 ve studiích GALAXI 2 a GALAXI 3 GALAXI 2 GALAXI 3 Ustekinumab 6 mg/kg intravenózní indukce → 90 mg q8wsubkutánní injekce a Guselkumab intravenózní indukce→ 100 mgq8w subkutánníinjekce b Guselkumab intravenózní indukce → 200 mg q4w subkutánní injekce c Ustekinumab 6 mg/kg intravenózní indukce → 90 mg q8wsubkutánní injekce a Guselkumab intravenózní indukce→ 100 mgq8w subkutánníinjekce b Guselkumab intravenózní indukce → 200 mg q4w subkutánní injekce c Klinická remise v týdnu 48 a endoskopická odpověď d v týdnu 48 Celá 39 % 42 % 49 % 28 % 41 % k 45 % k populace (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) Endoskopická odpověď e v týdnu 48 l Celá 42 % 49 % 56 % 32 % 47 % 49 % populace (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) Endoskopická remise f v týdnu 48 Celá 20 % 27 % 24 % 13 % 24 % k 19 % populace (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) Klinická remise g v týdnu 48 Celá 65% 64% 75% 61% 66% 66% populace (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) Klinická remise bez kortikosteroidů h v týdnu 48 l Celá 61 % 63 % 71 % 59 % 64 % 64 % populace (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) Trvalá klinická remise i v týdnu 48 Celá 45 % 46 % 52 % 39 % 50 % 49 % populace (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) PRO-2 remise j v týdnu 48 Celá 59 % 60 % 69 % 53 % 58 % 56 % populace (n=143) (n=143) (n=146) (n=148) (n=143) (n=150) Ustekinumab 6 mg/kg intravenózní indukce v týdnu 0, poté následovaná ustekinumabem 90 mg subkutánně q8w až 48 týdnů. Guselkumab 200 mg intravenózní indukce v týdnu 0, týdnu 4 a týdnu 8, poté následovaná guselkumabem 100 mg subkutánně q8w až 48 týdnů. Guselkumab 200 mg intravenózní indukce v týdnu 0, týdnu 4 a týdnu 8, poté následovaná guselkumabem 200 mg subkutánně q4w až 48 týdnů. Kombinace klinické remise a endoskopické odpovědi, jak jsou definovány dále. Endoskopická odpověď je definována jako ≥ 50% zlepšení skóre SES-CD oproti výchozímu stavu nebo skóre SES-CD ≤ 2. Endoskopická remise je definována jako skóre SES-CD ≤ 2. Klinická remise je definována jako skóre CDAI < 150. Klinická remise bez kortikosteroidů je definována jako skóre CDAI < 150 v týdnu 48 a žádné podávání kortikosteroidů v týdnu 48. Trvalá klinická remise je definována jako CDAI < 150 při ≥ 80 % všech návštěv mezi týdnem 12 a týdnem 48 (nejméně 8 z 10 návštěv), kdy musí být zahrnut týden 48. PRO-2 remise je definována jako průměrné denní skóre AP 1 nebo nižší a průměrné denní skóre SF 3 nebo nižší a žádné zhoršení AP nebo SF oproti výchozímu stavu. p < 0,05 Odpovědi v týdnu 48 byly hodnoceny bez ohledu na klinickou odpověď v týdnu 12 Tabulka 20:Podíl pacientů, kteří splňovali cílové parametry hodnocení účinnosti guselkumabu versus ustekinumab v týdnu 48 ve sloučených studiích GALAXI 2 a GALAXI 3 Ustekinumab 6 mg/kg intravenózní indukce→ 90 mg q8w subkutánní injekce a Guselkumab intravenózní indukce→ 100 mg q8wsubkutánní injekce b Guselkumab intravenózní indukce→200 mg q4w subkutánní injekce c Klinická remise v týdnu 48 a endoskopická odpověď d v týdnu 48 Celá populace 34 % (n=291) 42 % (n=286) 47 % (n=296) Dosud neléčení biologickouléčbou e 43 % (n=121) 51 % (n=116) 55 % (n=128) Předchozí selhání biologickéléčby f 26 % (n=156) 37 % (n=153) 41 % (n=147) Endoskopická odpověď g v týdnu 48 Celá populace 37 % (n=291) 48 % (n=286) 53 % (n=296) Dosud neléčeníbiologickou léčbou e 43 % (n=121) 59 % (n=116) 59 % (n=128) Předchozí selhání biologickéléčby f 31 % (n=156) 43 % (n=153) 47 % (n=147) Endoskopická remise h v týdnu 48 Celá populace 16 % (n=291) 25 % (n=286) 21 % (n=296) Dosud neléčení biologickou léčbou e 19 % (n=121) 34 % (n=116) 27 % (n=128) Předchozí selháníbiologické léčby f 13 % (n=156) 21 % (n=153) 14 % (n=147) Klinická remise i v týdnu 48 Celá populace 63 % (n=291) 65 % (n=286) 70 % (n=296) Dosud neléčeníbiologickou léčbou e 75 % (n=121) 73 % (n=116) 77 % (n=128) Předchozí selhání biologickéléčby f 53 % (n=156) 61 % (n=153) 64 % (n=147) Ustekinumab 6 mg/kg intravenózní indukce v týdnu 0, poté následovaná ustekinumabem 90 mg subkutánně q8w až 48 týdnů. Guselkumab 200 mg intravenózní indukce v týdnu 0, týdnu 4 a týdnu 8, poté následovaná guselkumabem 100 mg subkutánně q8w až 48 týdnů. Guselkumab 200 mg intravenózní indukce v týdnu 0, týdnu 4 a týdnu 8, poté následovaná guselkumabem 200 mg subkutánně q4w až 48 týdnů. Kombinace klinické remise a endoskopické odpovědi, jak jsou definovány dále. Předtím bylo exponováno dalších 14 pacientů ve skupině léčené ustekinumabem, 21 pacientů ve skupině léčené guselkumabem 200 mg subkutánně q4w a 17 pacientů ve skupině léčené guselkumabem 100 mg subkutánně q8w, nicméně biologická léčba u nich selhala. Zahrnuje nedostatečnou odpověď na biologickou léčbu (blokátory TNF, vedolizumab) Crohnovy choroby, ztrátu odpovědi na léčbu nebo intoleranci této léčby. Endoskopická odpověď je definována jako ≥ 50% zlepšení skóre SES-CD oproti výchozímu stavu nebo skóre SES-CD ≤ 2. Endoskopická remise je definována jako skóre SES-CD ≤ 2. Klinická remise je definována jako skóre CDAI < 150. Ve studiích GALAXI 2 a GALAXI 3 byla účinnost a bezpečnost guselkumabu konzistentně prokázána bez ohledu na věk, pohlaví, rasu a tělesnou hmotnost. V analýze subpopulací sloučených studií GALAXI fáze III získávali pacienti s vysokou zánětlivou zátěží po dokončení indukčního dávkování další přínosy z guselkumabu 200 mg subkutánně q4w v porovnání s udržovacími dávkovacími režimy 100 mg subkutánně q8w. Mezi dvěma skupinami, kterým se podával guselkumab, byl u pacientů, kteří po dokončení indukce měli hladiny CRP > 5 mg/l, pozorován klinicky významný rozdíl, pokud jde o kritéria hodnocení klinická remise v týdnu 48 (100 mg subkutánně q8w: 54,1 % vs 200 mg subkutánně q4w: 71,0 %); endoskopická odpověď v týdnu 48 (100 mg subkutánně q8w: 36,5 % vs 200 mg subkutánně q4w: 50,5 %) a PRO-2 remise v týdnu 48 (100 mg subkutánně q8w: 51,8 % vs 200 mg subkutánně q4w: 61,7 %). Klinická remise v čase Při každé návštěvě bylo u pacienta zaznamenáno skóre CDAI. Podíl pacientů v klinické remisi do týdne 48 je uveden na obrázku 10. Obrázek 10: Podíl pacientů v klinické remisi do týdne 48 ve sloučených studiích GALAXI 2 a GALAXI 3 Kvalita života související se zdravím Ve skupinách léčených guselkumabem byla ve srovnání s placebem v týdnu 12 pozorována výraznější zlepšení oproti výchozímu stavu ohledně kvality života související se zdravím specifické pro zánětlivé onemocnění střev (IBD), hodnoceno pomocí celkového skóre IBDQ. Tato zlepšení byla v obou studiích udržena do týdne 48. GRAVITI Ve studii fáze III GRAVITI byla středně těžká až těžká aktivní Crohnova choroba definována jako skóre CDAI ≥ 220 a ≤ 450 a skóre CD (SES-CD) ≥ 6 (nebo ≥ 4 u pacientů s izolovaným onemocněním ilea) a průměrným denním skóre SF ≥ 4 nebo průměrným denním skóre AP ≥ 2. Ve studii GRAVITI byli pacienti randomizováni v poměru 1:1:1 do skupiny léčené indukční léčbou guselkumabem 400 mg subkutánně v týdnech 0, 4 a 8, následováno udržovací léčbou guselkumabem 100 mg q8w subkutánně, nebo do skupiny léčené indukční léčbou guselkumabem 400 mg subkutánně v týdnech 0, 4 a 8, následováno udržovací léčbou guselkumabem 200 mg q4w subkutánně, nebo do skupiny léčené placebem. Všichni pacienti ve skupině léčené placebem, kteří splňovali záchranná kritéria, dostávali v týdnech 16, 20 a 24 indukční léčbu guselkumabem 400 mg subkutánně, následováno guselkumabem 100 mg subkutánně q8w. Celkem bylo hodnoceno 347 pacientů. Medián věku pacientů byl 36 let (rozmezí od 18 do 83 let), 58,5 % byli muži a 66 % bylo identifikováno jako běloši, 21,9 % jako Asijci a 2,6 % jako černoši. Ve studii GRAVITI došlo u 46,4 % pacientů v předchozím období k selhání léčby nejméně jednou biologickou léčbou, 46,4 % nebylo biologickou léčbou dosud léčeno a 7,2 % předtím biologickou léčbu dostávalo, nicméně k selhání léčby nedošlo. Při zahájení 29,7 % těchto pacientů dostávalo perorální kortikosteroidy a 28,5 % těchto pacientů dostavalo konvenční imunomodulátory. Výsledky koprimárních a hlavních sekundárních cílových parametrů hodnocení účinnosti v porovnání s placebem v týdnu 12 jsou uvedeny v tabulce 21. Tabulka 21: Podíl pacientů, kteří splňovali koprimární a hlavní cílové parametry hodnocení účinnosti guselkumabu versus placebo v týdnu 12 ve studii GRAVITI Placebo Guselkumab 400 mg subkutánní injekce a Koprimární cílové parametry hodnocení účinnosti Klinická remise b v týdnu 12 Celá populace 21 % (n=117) 56 % c (n=230) Dosud neléčení biologickou léčbou d 25 % (n=56) 50 % (n=105) Předchozí selhání biologické léčby e 17 % (n=53) 60 % (n=108) Endoskopická odpověď f v týdnu 12 Celá populace 21 % (n=117) 41 % c (n=230) Dosud neléčení biologickou léčbou d 27 % (n=56) 49 % (n=105) Předchozí selhání biologické léčby e 17 % (n=53) 33 % (n=108) Hlavní sekundární cílové parametry hodnocení účinnosti Klinická odpověď g v týdnu 12 Celá populace 33 % (n=117) 73 % c (n=230) Dosud neléčení biologickou léčbou d 38 % (n=56) 68 % (n=105) Předchozí selhání biologické léčby e 28 % (n=53) 78 % (n=108) PRO-2 remise h v týdnu 12 Celá populace 17 % (n=117) 49 % c (n=230) Dosud neléčení biologickou léčbou d 18 % (n=56) 44 % (n=105) Předchozí selhání biologické léčby e 17 % (n=53) 52 % (n=108) Guselkumab 400 mg subkutánně v týdnu 0, týdnu 4 a týdnu 8 Klinická remise: skóre CDAI < 150 p< 0,001 Předtím bylo exponováno dalších 8 pacientů ve skupině léčené placebem a 17 pacientů ve skupině léčené guselkumabem 400 mg subkutánně, nicméně biologická léčba u nich selhala. Zahrnuje nedostatečnou odpověď na biologickou léčbu (blokátory TNF, vedolizumab) Crohnovy choroby, ztrátu odpovědi na léčbu nebo intoleranci této léčby. Endoskopická odpověď: ≥ 50% zlepšení skóre SES-CD oproti výchozímu stavu. Klinická odpověď: snížení skóre CDAI oproti výchozímu stavu o ≥ 100 bodů nebo skóre CDAI < 150. PRO-2 remise: průměrné denní skóre AP 1 nebo nižší a průměrné denní skóre SF 3 nebo nižší a žádné zhoršení AP nebo SF oproti výchozímu stavu. Klinické remise bylo v týdnu 24 dosaženo u významně vyššího podílu pacientů léčených indukční léčbou guselkumabem 400 mg subkutánně, následováno guselkumabem 100 mg subkutánně q8w nebo 200 mg subkutánně q4w v porovnání s placebem (60,9 % a 58,3 % vs 21,4 %, v uvedeném pořadí, obě hodnoty p < 0,001). Klinické remise bylo v týdnu 48 dosaženo u 60 % pacientů léčených indukční léčbou guselkumabem 400 mg subkutánně, následováno guselkumabem 100 mg subkutánně q8w, a u 66,1 % pacientů léčených indukční léčbou guselkumabem 400 mg subkutánně, následováno guselkumabem 200 mg subkutánně q4w (obě hodnoty p < 0,001 v porovnání s placebem). Endoskopické odpovědi bylo v týdnu 48 dosaženo u 44,3 % pacientů léčených indukční léčbou guselkumabem 400 mg subkutánně, následováno guselkumabem 100 mg subkutánně q8w, a u 51,3 % pacientů léčených indukční léčbou guselkumabem 400 mg subkutánně, následováno guselkumabem 200 mg subkutánně q4w (obě hodnoty p < 0,001 v porovnání s placebem). Kvalita života související se zdravím Ve studii GRAVITI byla v porovnání s placebem pozorována klinicky významná zlepšení kvality života specifické pro IBD, hodnoceno pomocí celkového skóre IBDQ v týdnu 12 a v týdnu 24. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s guselkumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u psoriatické artritidy, ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Plaková psoriáza u pediatrických pacientů Bezpečnost a účinnost guselkumabu byly hodnoceny v jedné multicentrické, randomizované, placebem a aktivním komparátorem kontrolované studii (PROTOSTAR) u 120 pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let se středně těžkou až těžkou plakovou psoriázou, kteří byli kandidáty na fototerapii nebo systémovou terapii a kteří byli nedostatečně kontrolováni fototerapií a/nebo topickými terapiemi. Studie PROTOSTAR byla provedena ve dvou částech. Část 1 sestávala ze 16týdenního randomizovaného, placebem a aktivním komparátorem kontrolovaného období následovaného nekontrolovaným obdobím s vysazením léčiva a s opakovaným nasazením léčby nebo zahájením léčby guselkumabem do 52. týdne. Část 2 sestávala z otevřené větve léčby guselkumabem do 52. týdne. Zařazení pacienti měli na 5bodové stupnici celkové závažnosti nemoci skóre IGA ≥ 3 („středně těžká“), PASI ≥ 12, minimální postižení plochy povrchu těla ≥ 10 % a nejméně jedno z následujícího: 1) velmi silné léze, 2) klinicky relevantní postižení v obličeji, na genitáliích nebo rukou/nohou, 3) PASI ≥ 20, 4) BSA > 20 % nebo 5) IGA = 4. Subjekty s kapkovitou, erythrodermickou nebo pustulární psoriázou nebyly do studie zařazovány. V části 1 bylo randomizováno 92 pacientů ve věku 6 až 17 let do skupiny léčené subkutánní injekcí buď guselkumabu (n = 41) nebo placeba (n = 25) v 0., 4. a 12. týdnu nebo do skupiny léčené aktivním biologickým komparátorem (n = 26) každý týden. V části 2 bylo zařazeno dalších 28 dospívajících pacientů ve věku 12 až 17 let do skupiny léčené subkutánní injekcí guselkumabu v 0. a 4. týdnu a poté každých 8 týdnů. Ve skupině léčené guselkumabem pacienti s tělesnou hmotností nižší než 70 kg dostávali 1,3 mg/kg podávaných pomocí předplněného pera 45 mg/0,45 ml a pacienti s tělesnou hmotností 70 kg nebo více dostávali 100 mg podávaných pomocí předplněné injekční stříkačky. Koprimárními cílovými parametry byly podíl pacientů, kteří v 16. týdnu dosáhli odpovědi PASI 75 a podíl pacientů, kteří v 16. týdnu dosáhli skóre IGA 0 (vyléčeno“) nebo 1 („minimální“). Sekundární cílové parametry zahrnovaly podíl pacientů, kteří v 16. týdnu dosáhli odpovědi PASI 90, skóre IGA 0 („vyléčeno“) nebo odpovědi PASI 100, výčet tím není omezen. Z 92 pacientů v kontrolované části studie byly výchozí demografické charakteristiky u všech léčebných skupin obecně srovnatelné. Celkově bylo 55 % muži, 85 % běloši, průměrná tělesná hmotnost byla přibližně 57,3 kg a průměrný věk byl 12,9 roku, přičemž 33 % pacientů byla mladší než 12 let. Výchozí charakteristiky onemocnění byly u všech léčebných skupin obecně srovnatelné s mediánem výchozí hodnoty BSA 20 %, mediánem výchozí hodnoty skóre PASI přibližně 17 a výchozí hodnotou skóre IGA v oblasti těžké onemocnění u 20 % (placebo) a 24 % (guselkumab) pacientů a s psoriatickou artritidou v anamnéze u 3,3 % pacientů. Celkové postižení kůže Léčba guselkumabem vedla v porovnání s placebem v 16. týdnu k významným zlepšením měřítek aktivity nemoci. Hlavní výsledky účinnosti primárních cílových parametrů použitých ve studii jsou uvedeny v tabulce 22 níže. Tabulka 22: Souhrn cílových parametrů v 16. týdnu ve studii PROTOSTAR Placebo (n=25) Guselkumab (n=41) p-hodnota Skóre IGA vyléčeno (0) nebo minimální (1), n (%) 4 (16,0 %) 27 (65,9 %) <0,001 Skóre IGA vyléčeno (0), n (%) 1 (4,0 %) 16 (39,0 %) 0,004 Respondéři PASI 75, n (%) 5 (20,0 %) 31 (75,6 %) <0,001 Respondéři PASI 90, n (%) 4 (16,0 %) 23 (56,1 %) 0,003 Respondéři PASI 100, n (%) 0 14 (34,1 %) 0,002 Změna CDLQI z výchozích hodnot, LSMean (95% CI) a -1,88 (-3,81; 0,05) -7,28 (-8,87; -5,68) <0,001 CDLQI = Children’s Dermatology Life Quality Index a LSMean = střední hodnota metodou nejmenších čtverců Po skončení 16týdenního placebem kontrolovaného období části 1 studie PROTOSTAR byla u pacientů léčených guselkumabem, kteří v 16. týdnu dosáhli PASI 90, léčba vysazena. Ztráta odpovědi PASI 90 byla zaznamenána již 12 týdnů po vysazení léčby guselkumabem s mediánem doby do ztráty odpovědi PASI 90 přibližně 24 týdny. Z pacientů léčených guselkumabem, kteří v 16. týdnu nedosáhli odpovědi PASI 90, 72,2 % pacientů, kteří podstoupili další 32 týdny pokračující léčby guselkumabem, byli v 52. týdnu respondéři PASI 75, přičemž v 52. týdnu 61,1 % dosáhlo odpovědi PASI 90. U pacientů randomizovaných v 0. týdnu do skupiny léčené placebem, kteří v 16. týdnu nedosáhli odpovědi PASI 90 a přešli na léčbu guselkumabem, v 52. týdnu dosáhlo 95,0 % odpovědi PASI 75 a 65,0 % dosáhlo odpovědi PASI 90.