ANDEMBRY 200MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva používaná u hereditárního angioedému, ATC kód: B06AC07 Mechanismus účinku Garadacimab je plně humánní IgG4/lambda rekombinantní monoklonální protilátka, která se váže na katalytickou doménu aktivovaného faktoru XII (FXIIa a βFXIIa) a inhibuje jeho katalytickou aktivitu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Inhibice FXIIa, prvního faktoru aktivovaného v kontaktním systému, zabraňuje atakám HAE tím, že blokuje aktivaci prekalikreinu na kalikrein a tvorbu bradykininu, který je spojen se zánětem a otokem při atakách HAE. Farmakodynamické účinky Po subkutánním podávání přípravku ANDEMBRY jednou měsíčně u pacientů s HAE byla prokázána inhibice aktivity kalikreinu zprostředkovaná FXIIa závislá na koncentraci. Klinická účinnost a bezpečnost Pivotní studie VANGUARD Účinnost přípravku ANDEMBRY pro rutinní prevenci rekurentních atak hereditárního angioedému u dospělých a dospívajících pacientů ve věku 12 let a starších s HAE typu I nebo II byla zkoumána v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 s paralelními skupinami. Studie zahrnovala 64 pacientů ve věku 12 let a starších, včetně 58 dospělých a 6 pediatrických pacientů, kteří prodělali alespoň 2 ataky v průběhu až 2měsíčního vstupního (z angl. run-in) období. Pacienti byli randomizováni do 2 paralelních léčebných ramen v poměru 3:2 (garadacimab 200 mg jednou měsíčně po iniciální nasycovací dávce 400 mg nebo objemově odpovídající množství placeba) po dobu 6 měsíců léčby. Pacienti museli před vstupem do studie přerušit jinou profylaktickou léčbu HAE. Všichni pacienti mohli během studie používat odpovídající léky v případě potřeby (z angl. on- demand) k léčbě atak HAE. Celkově mělo 87,5 % pacientů HAE typu I. Rodinná anamnéza HAE byla hlášena u 89,1 %, historie atak laryngeálního edému u 59,4 % pacientů a 32,8 % mělo předchozí profylaktickou léčbu HAE. Během vstupního období studie byla pozorována četnost atak ≥ 3 ataky/měsíc celkově u 59,4 % pacientů. Průměrný výchozí počet atak za měsíc byl 3,07 ve skupině s přípravkem ANDEMBRY ve srovnání s 2,52 ve skupině s placebem. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl časově normalizovaný počet atak HAE ode dne 1 do konce 6měsíčního léčebného období. Klíčovými sekundárními cílovými parametry byly: procentuální snížení průměrného časově normalizovaného počtu atak HAE, počet pacientů, kteří byly bez atak ode dne 1 do konce prvních 3 měsíců, procento subjektů s dobrou nebo vynikající odpovědí na SGART ode dne 1 do konce 6měsíčního léčebného období. Tabulka 2: Výsledky klíčových primárních a sekundárních cílových měření účinnosti (soubor analýzy ITT) ANDEMBRY 200 mg(N = 39) Placebo (N = 25) Počet hodnotitelných pacientů, n 39 24 a Primární cílový parametr Celkový počet atak HAE ode dne 1 do dne 182 63 264 Časově normalizovaný počet atak HAE ode dne 1 do dne 182 Průměr (95% CI) 0,27 (0,05; 0,49) 2,01 (1,44; 2,57) p-hodnota* < 0,001 Upravená průměrná hodnotaLS b (95% CI) 0,22 (0,11; 0,47) 2,07 (1,49; 2,87) Secondary endpoints Procentuální snížení časově normalizovaného počtu atak HAE ve srovnání s placebem c Průměr (95% CI) 86,51 (57,84; 95,68) p- hodnota* < 0,001 Procento (počet) pacientů, kteří byli bez ataky od dne 1do konce měsíce 3 71,79 (28) 8,33 (2) p- hodnota* < 0,001 Procento (počet) pacientů s dobrou nebo vynikající odpovědí na SGART vden 182 82 (31) 33 (8) p- hodnota* < 0,001 HAE – hereditární angioedém; ITT – analýza podle původního léčebného záměru (z angl. intent to treat); N – počet pacientů v souboru analýzy ITT; LS – metoda nejmenších čtverců; CI – interval spolehlivosti; SGART – globální hodnocení odezvy pacientů na terapii (z angl. Subjects Global Assessment of Response to Therapy) a Jeden pacient byl léčen kratší dobu než 30 dní, a proto nebyl zahrnut do analýzy b Po úpravě na výchozí četnost atak c Medián procentuálního snížení pro tento cílový parametr byl 100 * Hierarchický testovací postup kontroluje celkovou hladinu alfa 5% (2stranný) Další nehierarchicky testované sekundární cílové parametry ode dne 1 do dne 182 byly průměrný (medián) časově normalizovaný počet atak HAE vyžadujících odpovídající léčbu v případě potřeby (z angl. on-demand), 0,23 (0,0) u pacientů léčených přípravkem ANDEMBRY ve srovnání s 1,86 (1,35) ve skupině s placebem, a průměrný (medián) časově normalizovaný počet středně těžkých až těžkých atak HAE, 0,13 (0,0) u pacientů léčených přípravkem ANDEMBRY ve srovnání s 1,35 (0,83) ve skupině s placebem. Průzkumný cílový parametr dotazníku kvality života při angioedému (AE-QoL z angl. Angioedema Quality of Life Questionnaire) - celkové skóre a skóre v doménách (fungování, únava/nálada, strach/stud a výživa) ve srovnání s placebem v den 182 (Tabulka 3) prokázal zlepšení u pacientů léčených přípravkem ANDEMBRY. Snížení AE-QoL o šest bodů bylo definováno jako minimální klinicky významný rozdíl (MCID z angl. minimal clinically important difference). Změny oproti výchozí hodnotě větší než MCID byly pozorovány u 88 % pacientů léčených přípravkem ANDEMBRY. Tabulka 3: Celkové skóre AE-QoL a změny v doménách oproti výchozímu stavu do dne 182 (Soubor analýzy ITT) a AE-QoL celkové skóre a změna v doménách oproti výchozímu stavu do dne 182 b , průměr (SD) ANDEMBRY 200 mg (N=39) Placebo (N=25) Patienti zahrnutí do analýzy, n 33 20 Celkové skóre -26,5 (17,9) -2,2 (19,1) Fungování -35,8 (23,2) 1,9 (29,6) Únava/Nálada -21,1 (22,9) -5,8 (27,1) Strach/Stud -28,0 (24,1) -2,5 (18,6) Výživa: -16,7 (23,3) -0,6 (16,5) ITT = analýza podle původního léčebního záměru (z angl. intent to treat); N = počet pacientů v souboru analýzy ITT; SD = směrodatná odchylka. a Dotazník kvality života při angioedému vyplňují pouze pacienti ve věku ≥ 18 let. b Nižśí skóre AE-QoL představuje větší zlepšení. Profil účinnosti u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších (n=6) odpovídal profilu celkové populace. VANGUARD Otevřená Prodloužená Studie Pacienti, kteří dokončili studii VANGUARD (n=57) spolu s pacienty ze studie fáze 2 (n=35) byli převedeni do otevřené prodloužené studie VANGUARD, do které bylo také zařazeno 69 nových pacientů. Od zahájení léčby do 16,7 měsíce (medián trvání expozice 9,49 měsíce) zůstalo bez atak 96/161 (59,6 %) pacientů. Profil bezpečnosti a účinnosti u dospívajících pacientů ve věku 12 let a starších (n=10) odpovídal profilu celkové populace. Populace s HAE s normálním C1-INH HAE s normálním C1-INH zahrnuje pacienty se známými nebo neznámými mutacemi. Bezpečnost a účninnost garadacimabu byla hodnocena u 6 pacientů se známými mutacemi: HAE-FXII (n=3) nebo HAE-PLG (plasminogen) (n=3) ve studii 2001 fáze 2. Ze tří pacientů s geneticky potvrzenou HAE-FXII, kteří byli zařazeni do studie, ukončil jeden účast během druhého měsíce léčby z důvodu nedostatečné účinnosti poté, co se u něj prokázalo snížení celkového počtu atak ze 4,35 na 3,51 atak měsíčně a snížení počtu závažných atak z 1,09 na 0,58 atak měsíčně. Zbývající dva pacienti dokončili počáteční 12týdenní léčebné období, přičemž u jednoho z nich došlo ke snížení počtu atak z 3,24 na 0,36 atak za měsíc a druhý zůstal bez atak z počátečních 3,20 atak za měsíc. Oba pacienti pokračovali v léčbě garadacimabem po dobu 20 a 17 měsíců v druhém léčebném období, poté byli oba pacienti zařazeni do prodloužené studie fáze 3 a dostávali garadacimab dalších 18 měsíců a zůstali bez atak. Navíc, 3 pacienti s HAE-PLG dokončili počáteční 12týdenní léčebné období a nepokračovali v prodlouženém léčebném období. Jeden pacient hlásil snížení celkové měsíční frekvence atak na 1,75 a frekvence závažných atak na 0,35 během léčebného období ve srovnání s 3,20, resp. 1,60 během vstupního období. Zbývající dva pacienti hlásili zvýšení měsíční míry atak na 6,8 a 3,17 během léčebného období ve srovnání s 2,28, resp. 1,45 během vstupního období. Žádné z hlášených atak nebyly klasifikovány jako závažná ataka. Celkově byl bezpečnostní profil garadacimabu u pacientů s nC1-INH podobný jako u pacientů s HAE-C1-INH. Imunogenita Léčba přípravkem ANDEMBRY byla u 2,9 % (5/172) léčených pacientů spojena s vývojem nízkých titrů protilátek proti léčivým přípravkům (ADA z angl. anti-drug antibodies). Vzhledem k nízkému titru ADA zaznamenaného u těchto pacientů nebylo možné detekovat neutralizační protilátky. Ačkoli však klinický význam ADA nemohl být plně stanoven, dostupné údaje naznačují, že přítomnost ADA neměla žádný zřejmý vliv na bezpečnost nebo účinnost. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ANDEMBRY u všech podskupin pediatrické populace v prevenci atak hereditárního angioedému (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).