BOSULIF 100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EA04 Mechanismus účinku Bosutinib patří do farmakologické skupiny léčivých přípravků známých jako inhibitory kinázy.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Bosutinib inhibuje abnormální BCR-ABL kinázu, která podporuje CML. Modelové studie naznačují, že bosutinib váže kinázové domény BCR-ABL. Bosutinib je rovněž inhibitorem kináz rodiny Src včetně Src, Lyn a Hck. Bosutinib minimálně inhibuje receptor destičkového růstového faktoru (platelet-derived growth factor, PDGF) a c-Kit. Ve studiích in vitro inhibuje bosutinib proliferaci a přežití stabilizovaných buněčných linií CML, buněčných linií Ph+ ALL a primárně primitivních buněk CML derivovaných od pacientů. Bosutinib inhiboval 16 z 18 forem BCR-ABL rezistentních vůči imatinibu přítomných v myeloidních liniích buněk u myší. Léčba bosutinibem snížila velikost nádorů CML vyvíjejících se u nahých myší a inhibovala růst myších myeloidních nádorů obsahujících formy BCR-ABL rezistentní vůči imatinibu. Bosutinib inhibuje rovněž receptory tyrosinkináz c-Fms, EphA a B receptory, kinázy skupiny Trk, kinázy skupiny Axl, kinázy skupiny Tec, některé členy skupiny ErbB, non-receptor tyrosinkinázy Csk, serin/threonin kinázy rodiny Ste20 a 2 proteinkinázy závislé na kalmodulinu. Farmakodynamické účinky Vliv podávání bosutinibu v dávce 500 mg na korigovaný interval QTc byl hodnocen u zdravých subjektů v rámci randomizované, dvojitě zaslepené (pokud jde o bosutinib), zkřížené studie s jednou dávkou kontrolované placebem a moxifloxacinem. Údaje z této studie ukazují, že bosutinib neprodlužuje QTc u zdravých subjektů při dávce 500 mg denně podávané s jídlem a za podmínek, které vyvolávají supraterapeutické koncentrace v plazmě. Po podání jedné perorální dávky bosutinibu 500 mg (terapeutická dávka) a bosutinibu 500 mg v kombinaci s ketokonazolem 400 mg (za účelem dosažení supraterapeutických koncentrací bosutinibu) u zdravých subjektů, byla horní hranice jednostranného 95% intervalu spolehlivosti (CI, confidence interval) kolem průměrné změny v QTc méně než 10 ms ve všech časových intervalech po podání dávky a nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky naznačující prodloužení QTc. Ve studii se subjekty s poruchou funkce jater byla pozorována zvýšená četnost prodloužení QTc >450 ms se snižující se funkcí jater. V klinické studii fáze I/II u pacientů s dříve léčenou Ph+ leukemií léčených bosutinibem v dávce 500 mg bylo u 9 (1,6 %) z 570 pacientů pozorováno zvýšení QTcF intervalu > 60 ms od výchozích hodnot. V klinické studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CP CML léčenou bosutinibem 400 mg nebyli žádní pacienti v léčebné skupině s bosutinibem (n = 268) se zvýšením QTcF > 60 ms od výchozích hodnot. V klinické studii fáze III bylo u 2 (0,8 %) z 248 pacientů užívajících bosutinib s nově diagnostikovanou Ph+ CP CML léčenou bosutinibem 500 mg pozorováno zvýšení QTcF>60 ms od výchozích hodnot. V klinické studii fáze IV u pacientů s Ph+ CML dříve léčených jedním nebo více TKI léčených bosutinibem v dávce 500 mg (n = 163) nebyli žádní pacienti se zvýšením QTcF > 60 ms od výchozích hodnot. Proarytmogenní účinek bosutinibu nemůže být vyloučen. Klinická účinnost Klinická studie s dříve neléčenou CP CML u dospělých pacientů Studie bosutinibu v dávce 400 mg Dvouramenná otevřená multicentrická studie superiority fáze III byla provedena ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti samotného bosutinibu v dávce 400 mg podávaného jednou denně ve srovnání se samotným imatinibem v dávce 400 mg podávaným jednou denně u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CP CML. Ve studii bylo randomizováno 536 pacientů (268 v každé léčebné skupině) s Ph+ nebo Ph- nově diagnostikovanou CP CML (populace intent-to-treat [ITT]) včetně 487 pacientů s Ph+ CML mající transkripty b2a2 a/nebo b3a2 a výchozí kopie genu BCR-ABL > 0 (modifikovaná populace intent-to-treat [mITT]). Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl prokazující velkou molekulární odpověď (major molecular response, MMR) ve 12. měsíci (48. týdnu) u léčebné skupiny s bosutinibem ve srovnání s léčebnou skupinou s imatinibem v mITT populaci. Velká molekulární odpověď byla definována jako poměr BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % podle mezinárodní stupnice (odpovídající snížení o ≥ 3 řády od standardizované výchozí hodnoty) s minimálně 3000 transkripty ABL (hodnoceno centrální laboratoří). Klíčové sekundární cílové parametry zahrnovaly kompletní cytogenetickou odpověď (CCyR) do 12. měsíce, trvání CCyR, trvání MMR, přežití bez příhod (EFS) a celkové přežití (OS). CCyR do 12. měsíce byla definována jako absence Ph+ metafáze v analýze pruhování chromozomů ≥ 20 metafází odvozených z aspirátu kostní dřeně nebo MMR, pokud nebylo k dispozici adekvátní cytogenetické hodnocení. P-hodnoty pro cílové parametry jiné než MMR ve 12. měsíci a CCyR do 12. měsíce nebyly upraveny pro vícenásobné porovnání. Vstupní charakteristiky populace mITT byly vyrovnaně rozděleny mezi 2 léčebné skupiny s ohledem na věk (medián věku byl 52 let pro skupinu s bosutinibem a 53 let pro skupinu s imatinibem, s 19,5 % pacientů ve věku 65 let nebo starších pro skupinu s bosutinibem a 17,4 % pro skupinu s imatinibem); pohlaví (ženy 42,3 % pro skupinu s bosutinibem a 44,0 % pro skupinu s imatinibem); rasu (běloši 78,0 % a 77,6 %, Asijci 12,2 % a 12,4 %, černoši nebo Afroameričané 4,1 % a 4,1 % a ostatní rasy 5,7 % a 5,4 % a 1 neznámá ve skupině s imatinibem); a Sokalovo skóre rizika (nízké riziko 35,0 % a 39,4 %, střední riziko 43,5 % a 38,2 %, vysoké riziko 21,5 % a 22,4 %). Po době sledování 60 měsíců u populace mITT 60,2 % pacientů léčených bosutinibem (n=246) a 59,8 % pacientů léčených imatinibem (n=239) stále dostávalo léčbu první linie. Po minimální době sledování 60 měsíců u populace mITT bylo přerušení léčby kvůli progresi onemocnění na AP nebo BP CML u pacientů léčených bosutinibem 0,8 %, zatímco u pacientů léčených imatinibem 1,7 %. U šesti (2,4 %) pacientů léčených bosutinibem a 7 (2,9 %) pacientů léčených imatinibem došlo k transformaci na AP CML nebo BP CML. K přerušení léčby kvůli nedostatečné odpovědi nebo selhání léčby podle hodnocení zkoušejícího došlo u 5,3 % pacientů ve skupině léčené bosutinibem a u 15,5 % pacientů ve skupině léčené imatinibem. Dvanáct (4,9 %) pacientů léčených bosutinibem a 14 (5,8 %) pacientů léčených imatinibem zemřelo během studie. K žádným dalším transformacím u ITT populace nedošlo; v rameni s bosutinibem došlo u populace ITT ke 2 dalším úmrtím. Výsledky účinnosti MMR a CCyR jsou shrnuty v tabulce 5. Tabulka 5 – Souhrn velké molekulární odpovědi (MMR) ve 12. a 18. měsíci a kompletní cytogenetická odpověď (CCyR) do 12. měsíce podle léčebných skupin u populace mITT Odpověď Bosutinib(n=246) Imatinib(n=241) Poměr šancí (95% CI) a Velká molekulární odpověďMMR v 12. měsíci, n (%) (95%CI) 116 (47,2) b (40,9; 53,4) 89 (36,9)(30,8; 43,0) 1,55 (1,07; 2,23) 1stranná p-hodnota 0,0100 b MMR v 18. měsíci, n (%) (95% CI) 140 (56,9)(50,7; 63,1) 115 (47,7)(41,4; 54,0) 1,45 (1,02; 2,07) 1stranná p-hodnota 0,0208 c Kompletní cytogenetická odpověďCCyR do 12. měsíce, n (%) (95% CI) 190 (77,2) b (72,0; 82,5) 160 (66,4)(60,4; 72,4) 1,74 (1,16; 2,61) 1stranná p-hodnota 0,0037 b Poznámka: MMR byla definována jako poměr BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % podle mezinárodní stupnice (odpovídající snížení o ≥ 3 řády od standardizované výchozí hodnoty) s minimálně 3 000 transkripty ABL (hodnoceno centrální laboratoří). Kompletní cytogenetická odpověď byla definována jako absence Ph+ metafáze v analýze pruhování chromozomů ≥ 20 metafází odvozených z aspirátu kostní dřeně nebo MMR, pokud nebylo k dispozici adekvátní cytogenetické hodnocení. Zkratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson; CI = interval spolehlivosti; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; CCyR = kompletní cytogenetická odpověď; mITT = modifikovaná intent-to-treat; MMR = velká molekulární odpověď; n = počet pacientů; Ph+ = Philadelphia chromozom pozitivní. a Upraveno při randomizaci podle zeměpisné oblasti a podle Sokalova skóre. b Statisticky významné srovnání při předem určené hladině významnosti, na základě CMH testu stratifikovaného při randomizaci podle zeměpisné oblasti a podle Sokalova skóre. c Na základě CMH testu stratifikovaného při randomizaci podle zeměpisné oblasti a podle Sokalova skóre. Ve 12. měsíci byla míra MMR (definovaná jako ≤ 0,01 % BCR-ABL [odpovídající snížení o ≥ 4 řády od standardizované výchozí hodnoty] s minimálně 9 800 transkripty ABL) vyšší u léčebné skupiny s bosutinibem ve srovnání s léčebnou skupinou s imatinibem v populaci mITT (20,7 % [95% CI: 15,7 %; 25,8 %] versus 12,0 % [95% CI: 7,9 %; 16,1 %], poměr pravděpodobností (OR) 1,88 [95% CI: 1,15; 3,08], 1stranná p-hodnota = 0,0052). Ve 3., 6. a 9. měsíci byl podíl pacientů s MMR vyšší u léčebné skupiny s bosutinibem ve srovnání s léčebnou skupinou s imatinibem (tabulka 6). Tabulka 6 – Porovnání velké molekulární odpovědi ve 3., 6. a 9. měsíci podle léčby u populace mITT Čas Počet (%) subjektů s MMR Poměr šancí (95% CI) a Bosutinib(n=246) Imatinib(n=241) 3. měsíc(95% CI) 10 (4,1)(1,6; 6,5) 4 (1,7)(0,0; 3,3) 2,48 (0,77; 7,98) 1stranná p-hodnota b 0,0578 6. měsíc(95% CI) 86 (35,0)(29,0; 40,9) 44 (18,3)(13,4; 23,1) 2,42 (1,59; 3,69) 1stranná p-hodnota b < 0,0001 9. měsíc (95%CI) 104 (42,3)(36,1; 48,4) 71 (29,5)(23,7; 35,2) 1,78 (1,22; 2,60) 1stranná p-hodnota b 0,0015 Poznámka: Procenta byla odvozena od počtu pacientů v každé léčebné skupině. MMR byla definována jako poměr BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % podle mezinárodní stupnice (odpovídající snížení o ≥ 3 řády od standardizované výchozí hodnoty) s minimálně 3 000 transkripty ABL (hodnoceno centrální laboratoří). Zkratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelsond; CI = interval spolehlivosti; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; mITT = modifikovaná intent-to-treat; MMR = velká molekulární odpověď; n = počet pacientů. a Upraveno při randomizaci podle zeměpisné oblasti a podle Sokalova skóre. b Na základě CMH testu stratifikovaném při randomizaci podle zeměpisné oblasti a podle Sokalova skóre. Do 60. měsíce byl u populace mITT podíl pacientů s MMR, MR 4 a MR 4,5 vyšší ve skupině s bosutinibem v porovnání se skupinou s imatinibem (tabulka 7). Výskyty MMR do 60. měsíce napříč podskupinami podle Sokalova rizika jsou shrnuty v tabulce 8. Tabulka 7 – Souhrn molekulární odpovědi do 60. měsíce u populace mITT Odpověď Bosutinib(n=246) Imatinib(n=241) Poměr šancí (95%CI) a Molekulární odpověď do60. měsíce, n (%) (95% CI) MMR 182 (74,0) 158 (65,6) 1,52 (1,02; 2,25) (68,5; 79,5) (59,6; 71,6) MR 4 145 (58,9) 120 (49,8) 1,46 (1,02; 2,09) (52,8; 65,1) (43,5; 56,1) MR4,5 119 (48,4) 93 (38,6) 1,50 (1,05; 2,16) (42,1; 54,6) (32,4; 44,7) Poznámka: MMR/MR 4 /MR 4,5 byly definovány jako poměr BCR-ABL/ABL ≤ 0,1/0,01/0,0032 % podle mezinárodní stupnice (odpovídající snížení o ≥ 3/4/4,5 řády od standardizované výchozí hodnoty) s minimálně 3 000 / 9 800 /30 990 transkripty ABL (hodnoceno centrální laboratoří). Zkratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson; CI = interval spolehlivosti; mITT = modifikovaná intent-to-treat; MMR = velká molekulární odpověď; MR = molekulární odpověď; n = počet pacientů. a Upraveno při randomizaci podle zeměpisné oblasti a podle Sokalova skóre. Tabulka 8 – Souhrn MMR do 60. měsíce podle Sokalova skóre rizika v populaci mITT Odpověď Bosutinib Imatinib Poměr šancí (95% CI) Nízké riziko dle Sokala n=86 n=95 1,40 (0,71; 2,76) MMR, n (%) 67 (77,9) 68 (71,6) (95% CI) (69,1; 86,7) (62,5; 80,6) Střední riziko dle Sokala n=107 n=92 1,37 (0,74; 2,52) MMR, n (%) 79 (73,8) 62 (67,4) (95% CI) (65,5; 82,2) (57,8; 77,0) Vysoké riziko dle Sokala n=53 n=54 1,97 (0,90; 4,32) MMR, n (%) 36 (67,9) 28 (51,9) (95% CI) (55,4; 80,5) (38,5; 65,2) Poznámka: Procenta byla odvozena od počtu pacientů v každé léčebné skupině. MMR byla definována jako poměr BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % podle mezinárodní stupnice (odpovídající snížení o ≥ 3 řády od standardizované výchozí hodnoty) s minimálně 3 000 transkripty ABL (hodnoceno centrální laboratoří). Zkratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson; CI = interval spolehlivosti; mITT = modifikovaná intent-to-treat; MMR = velká molekulární odpověď; n = počet pacientů. Kumulativní incidence CCyR upravená pro kompetitivní riziko přerušení léčby bez CCyR byla v populaci mITT v 60. měsíci vyšší u léčebné skupiny s bosutinibem ve srovnání s léčebnou skupinou s imatinibem (83,3 % [95% CI: 78,1 %; 87,4 %] versus 76,8 % [95% CI: 70,9 %; 81,6 %]; poměr rizik [HR] z modelu stratifikovaných proporcionálních subdistribučních rizik: 1,35, [95% CI: 1,11, 1,64]). Medián doby do CCyR (pouze respondéři) byl 24,0 týdne (rozmezí: 11,4 až 120,7) ve skupině s bosutinibem ve srovnání s 24,3 týdne (rozmezí: 11,4 až 96,6) u skupiny s imatinibem. Medián doby do MMR, MR 4 a MR 4.5 (pouze respondéři) byl u populace mITT 36,1 týdne (rozmezí: 11,9 až 241,9), 83,7 týdne (rozmezí: 12,4 až 244,3) resp. 108,0 týdne (rozmezí: 24,1 až 242,1) u léčebné skupiny s bosutinibem oproti 47,7 týdne (rozmezí: 12,1 až 216,1), 84,4 týdne (rozmezí: 23,6 až 241,9) resp. 120,4 týdne (rozmezí: 24,6 až 240,7) u léčebné skupiny s imatinibem. Kumulativní incidence MMR, MR 4 a MR 4,5 upravená pro kompetitivní riziko přerušení léčby bez příhody byla vyšší u bosutinibu ve srovnání s imatinibem, jak je znázorněno na obrázcích 1 až 3. Obrázek 1 – Kumulativní incidence MMR (populace mITT) Obrázek 2 – Kumulativní incidence MR 4 (populace mITT) Obrázek 3 – Kumulativní incidence MR 4,5 (populace mITT) V populaci mITT bylo u pacientů, u kterých bylo dosaženo CCyR, zachování odpovědi dle Kaplanova-Meierova odhadu ve skupině s bosutinibem a ve skupině s imatinibem ve 4. roce 97,4 % (95% CI: 93,9 %, 98,9 %) a 93,7 % (95% CI: 88,9 %, 96,5 %) (HR 0,39 [95% CI: 0,14; 1,13]). U pacientů, u kterých bylo dosaženo MMR, bylo zachování odpovědi dle Kaplanova-Meierova odhadu ve skupině s bosutinibem a ve skupině s imatinibem ve 4. roce 92,2 % (95% CI: 86,8 %, 95,4 %) a 92,0 % (95% CI: 85,9 %, 95,5 %) (HR 1,09 [95% CI: 0,49; 2,44]). Do 60. měsíce byla v populaci mITT u 43,9 % (95% CI: 37,7 %, 50,1 %) a 38,6 % (95% CI: 32,4 %, 44,7 %) pacientů léčených bosutinibem a imatinibem (OR 1,24 [95% CI: 0,87; 1,78]) setrvalá MR 4 definovaná těmito kritérii: léčba po dobu alespoň 3 let s nejméně MR 4 při všech vyšetřeních během období 1 roku. Kumulativní incidence příhod EFS při léčbě byla v populaci mITT v 60. měsíci 6,9 % (95% CI: 4,2 %, 10,5 %) v rameni s bosutinibem a 10,4 % (95% CI: 6,9 %, 14,6 %) v rameni s imatinibem (HR 0,64, 95% CI: 0,35; 1,17). Dle Kaplanova-Meierova odhadu bylo OS v 60. měsíci v populaci mITT u pacientů léčených bosutinibem 94,9 % (95% CI: 91,1 %, 97,0 %) a u pacientů léčených imatinibem 94,0 % (95% CI: 90,1 %, 96,4 %) (HR 0,80, 95% CI: 0,37; 1,73). V retrospektivní analýze bylo mezi hodnotitelnými pacienty v populaci ITT dosaženo časné molekulární odpovědi (≤ 10 % transkriptů BCR-ABL ve 3. měsíci) u více pacientů v rameni s bosutinibem 200/248 (80,6 %) než v rameni s imatinibem 153/253 (60,5 %), OR 2,72 (95% CI: 1,82; 4,08). MMR a EFS v 60. měsíci u pacientů s bosutinibem s časnou molekulární odpovědí a bez ní jsou shrnuty v tabulce 9. Tabulka 9 – Výsledky v 60. měsíci u pacientů s bosutinibem s BCR-ABL ≤ 10 % v porovnání s > 10 % ve 3. měsíci v populaci ITT Bosutinib (n=248) Pacienti s BCR-ABL≤ 10 % ve 3. měsíci(n=200) Pacienti s BCR-ABL> 10 % ve 3. měsíci(n=48) Poměr rizik (95% CI) a Kumulativní incidence MMR, % (95% CI) 84,0 (78,1; 88,4) 56,5 (41,1; 69,4) 2,67 (1,90; 3,75) Kumulativní incidence příhod EFS, %(95% CI) 5,5 (2,9; 9,3) 12,5 (5,1; 23,4) 0,40 (0,14; 1,17) Zkratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson; CI = interval spolehlivosti; ITT = intent-to-treat; MMR = velká molekulární odpověď; EFS = přežití bez příhod; n = počet pacientů s ≥ 3 000 kopií ABL ve 3. měsíci. a Upraveno při randomizaci podle zeměpisné oblasti a podle Sokalova skóre. Nově detekovatelné mutace v populaci mITT v 60. měsíci mělo méně pacientů v rameni s bosutinibem [6 (2,4 %) s bosutinibem a 12 (5,0 %) s imatinibem]. Klinická studie fáze I/II rezistence nebo nesnášenlivosti imatinibu u CML v CP, AP a BP Jednoramenná otevřená multicentrická studie fáze I/II byla provedena ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti bosutinibu v dávce 500 mg podávaného jednou denně u pacientů s CML rezistentní vůči imatinibu nebo léčbu netolerující, v samostatných podskupinách s chronickou, akcelerovanou a blastickou fází onemocnění dříve léčeného 1 inhibitorem tyrozinkinázy (TKI) (imatinib) nebo více než 1 TKI (imatinib následovaný dasatinibem a/nebo nilotinibem). Celkem 570 pacientů léčených bosutinibem v této klinické studii zahrnovalo pacienty s CP CML dříve léčené pouze 1 TKI (imatinib), pacienty s CP CML dříve léčené imatinibem a alespoň 1 dalším TKI (dasatinib a/nebo nilotinib), pacienty s CML v akcelerované nebo blastické fázi dříve léčené alespoň jedním TKI (imatinib) a pacienty s Ph+ ALL dříve léčené alespoň 1 TKI (imatinib). Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt velké cytogenetické odpovědi (major cytogenetic response, MCyR) v týdnu 24 u pacientů s vůči imatinibu rezistentní CP CML dříve léčených pouze 1 TKI (imatinib). Ostatní cílové parametry účinnosti ve všech skupinách zahrnují výskyt kumulativní cytogenetické a molekulární odpovědi, dobu do odpovědi a trvání cytogenetických a molekulárních odpovědí, odpovědi při výchozím stavu mutací, transformaci na akcelerovanou fázi/blastickou fázi (AP/BP), přežití bez progrese onemocnění a OS. Pacienti, kteří na konci studie fáze I/II stále užívali bosutinib a vykazovali prospěch z léčby bosutinibem podle hodnocení zkoušejícího, a také pacienti, u kterých bylo podávání bosutinibu přerušeno v rámci studie fáze I/II a podstupovali dlouhodobé sledování z hlediska přežití nebo dokončili studii fáze I/II, byli způsobilí pro zařazení do rozšířené studie. Každý pacient setrval v rozšířené studii buď s léčbou bosutinibem, nebo v rámci dlouhodobé doby sledování, dokud poslední pacient nedosáhl doby 10 let sledování, počítáno od data jeho první dávky bosutinibu podané ve studii fáze I/II. Cílové parametry účinnosti rozšířené studie zahrnovaly dobu trvání cytogenetické a molekulární odpovědi, transformace na AP/BP, přežití bez progrese onemocnění a OS. Analýzy účinnosti zahrnovaly údaje z této dokončené rozšířené studie. Pacienti s CP CML Výsledky účinnosti u pacientů s Ph+ CP CML dříve léčených imatinibem a alespoň jedním dalším TKI (minimální doba sledování 120 měsíců, medián doby léčby 9 měsíců (rozsah: 0,23 až 164,28 měsíců) a podíl pacientů léčených ještě v 60. měsíci 20,2 % a ve 120. měsíci 7,6 %) a výsledky u pacientů s Ph+ CP CML dříve léčené pouze imatinibem (minimální doba sledování 120 měsíců, medián doby léčby 26 měsíců (rozsah: 0,16 až 170,49 měsíců) a podíl pacientů léčených ještě v 60. měsíci 40,5 % a ve 120. měsíci 19,4 %) jsou uvedeny v tabulce 9. Pacienti s CML v AP a BP Výsledky účinnosti u pacientů s Ph+ CML v akcelerované fázi (minimální doba sledování 120 měsíců, medián doby léčby 10 měsíců (rozsah: 0,10 až 156,15 měsíců) a podíl pacientů léčených ještě v 60. měsíci 12,7 % a ve 120. měsíci 7,6 %) a v blastické fázi (minimální doba sledování 120 měsíců, medián doby léčby 2,8 měsíců (rozsah: 0,03 až 71,38 měsíců) a podíl pacientů léčených ještě v 60. měsíci 3,1 % a ve 120. měsíci 0 %) jsou uvedeny v tabulce 10. Tabulka 10 – Výsledky účinnosti u dříve léčených pacientů s CML v chronické a pokročilé fázi * Ph+ CP CMLdříve léčená pouze imatinibem Ph+ CP CML sdřívější léčbou imatinibem adasatinibemnebo nilotinibem Akcelerovaná fáze dříve léčená alespoň imatinibem Blastická fáze dříve léčená alespoň imatinibem Kumulativní n=262 n=112 n=72 n=54 cytogenetická odpověď a 59,9 42,0 40,3 37,0 MCyR, % (53,7; 65,9) (32,7; 51,7) (28,9; 52,5) (24,3; 51,3) (95% CI) 49,6 32,1 30,6 27,8 CCyR, % (43,4; 55,8) (23,6; 41,6) (20,2; 42,5) (16,5; 41,6) (95% CI) Kumulativní molekulární n=197 n=107 n=54 n=48 odpověď a 42,1 17,8 16,7 10,4 MMR, % (95% CI) (35,1; 49,4) (11,0; 26,3) (7,9; 29,3) (3,5; 22,7) MR 4 , % (95% CI) 37,1 15,0 13,0 10,4 (30,3; 44,2) (8,8; 23,1) (5,4; 24,9) (3,5; 22,7) Čas do MCyR pouze u 12,3 12,3 12,0 8,2 respondérů b , medián (4,0; 346,0) (3,9; 550,6) (3,9; 144,7) (3,9; 25,1) (rozsah), týdny Délka trvání MCyR b n=157 n=47 n=29 n=20 K-M po 5 letech, % 70,7 66,6 40,8 21,2 (95% CI) c (63,1; 78,3) (51,5; 81,7) (20,9; 60,7) (0,1; 42,3) K-M po 10 letech, % 65,3 55,3 40,8 NS (95% CI) c (56,6; 74,0) (36,3; 74,4) (20,9; 60,7) 29,1 Medián času, týdny N/R N/R 84,0(24,0; N/E) (11,9; 38,3) (95% CI) Čas do CCyR pouze 24,0 24,0 23,8 8,4 u respondérů b , medián (7,7; 240,6) (11,6; 216,0) (4,1; 120,0) (3,9; 25,1) (rozsah), týdny Délka trvání CCyR b n=130 n=36 n=22 n=15 K-M po 5 letech, % 69,7 54,4 40,0 24,9 (95% CI) (61,3; 78,2) (36,7; 72,1) (18,5; 61,5) (0,9; 48,9) K-M po 10 letech, % 63,4 (54,0; 40,8 40,0 N/E (95% CI) 72,8) (22,0; 59,6) (18,5; 61,5) Medián času, týdny 252,0 72,0 20,0 (95% CI) N/R (24,0; N/E) (36,1; N/E) (9,1; 29,6) Čas do MMR pouze 35,6 12,4 36,1 4,7 u respondérů b , medián (3,1; 367,1) (4,0; 171,7) (12,1; 144,1) (3,9; 168,9) (rozsah), týdny Délka trvání MMR b n=83 n=19 n=9 n=5 K-M po 5 letech, % 74,1 70,0 66,7 60,0 (95% CI) (64,2; 83,9) (47,5; 92,5) (35,9; 97,5) (17,1; 100,0) K-M po 10 letech, % 63,4 70,0 66,7 N/E (95% CI) (50,2; 76,6) (47,5; 92,5) (35,9; 97,5) Medián času, týdny N/R N/R N/R N/R (95% CI) Čas do MR 4 pouze 28,0 23,8 24,1 4,7 u respondérů b , medián (3,1; 583,1) (4,0; 240,1) (22,9; 96,0) (3,9; 284,9) (rozsah), týdny Ph+ CP CMLdříve léčená pouze imatinibem Ph+ CP CML sdřívější léčbou imatinibem adasatinibem nebonilotinibem Akcelerovaná fáze dříve léčená alespoň imatinibem Blastická fáze dříve léčená alespoň imatinibem Délka trvání MR 4b,e K-M po 5 letech, % (95% CI)K-M po 10 letech, % (95% CI)Medián času, týdny (95% CI) n=73 74,7(64,2; 85,2)60,8(46,1; 75,4)N/R N/A N/A N/A Transformace na AP/BP c Transformace při léčbě,n n=284 15 n=119 5 n=79 3 N/A Přežití bez progrese c CumInc po 5 letech, % (95% CI) d CumInc po 10 letech, % (95% CI) d n=284 19,7(15,6; 24,9)23,9(19,5; 29,5) n=119 24,4(17,8; 33,4)26,9(20,0; 36,2) n=79 41,8(32,2,; 54,2)41,8(32,2; 54,2) n=64 67,2(56,6; 79,7)N/E Celkové přežití c K-M po 5 letech, % (95% CI)K-M po 10 letech, % (95% CI)Medián, měsíce (95% CI) n=284 83,5(78,7; 88,3)71,5(64,4; 78,7)N/R n=119 74,1(64,8; 83,4)60,4(47,2; 73,7)N/R n=79 58,5(46,9; 70,2)50,7(36,5; 65,0)N/R n=64 22,5(7,1; 37,9)22,5(7,1; 37,9)10,9(8,7; 19,7) Datum sběru: Studie fáze I/II 2. října 2015, rozšířená studie 2. září 2020. Kritéria cytogenetické odpovědi: MCyR zahrnuje kompletní [ 0% Ph+ metafáze z kostní dřeně nebo <1% pozitivní buňky z fluorescenční in situ hybridizace (fluorescent in situ hybridization (FISH)] nebo částečné (1%-35%) cytogenetické odpovědi. Cytogenetické odpovědi byly založeny na procentuálním zastoupení Ph+ metafází mezi ≥ 20 vzorky buněk kostní dřeně. FISH analýza (≥ 200 buněk) mohla být použita pro post-baseline cytogenetická hodnocení, pokud ≥ 20 metafází nebylo k dispozici. V rozšířené studii byl CCyR imputován z MMR, pokud nebylo k určitému datu k dispozici platné cytogenetické vyhodnocení. Kritéria molekulární odpovědi: Ve studii fáze I/II byla MMR/MR 4 definována jako ≤ 0,1/0,01 % transkriptů BCR-ABL, jak bylo vyhodnoceno centrální laboratoří (nikoli v mezinárodním měřítku). V rozšířené studii měli respondéři v záznamu o případu vyznačeno MMR/MR 4 dle vyhodnocení místní laboratoří. Zkratky: AP = akcelerovaná fáze; BP = blastická fáze; Ph+ = Philadelphia chromozom pozitivní; CP = chronická fáze; CML = chronická myeloidní leukemie; K-M = Kaplan-Meier; n = počet pacientů; N/A = neuplatňuje se; N/R = nedosaženo při minimální době sledování; N/E = nehodnotitelné; CI = interval spolehlivosti; MCyR = velká cytogenetická odpověď; CCyR = kompletní cytogenetická odpověď; CumInc = kumulativní incidence; MMR = velká molekulární odpověď; BCR-ABL =tzv. breakpoint cluster region-Abelson. a Zahrnuje pacienty (n) s validním hodnocením výchozích hodnot z hlediska cytogeneze a pacienty, kteří nepochází z Číny, Jižní Afriky, Indie nebo Ruska z molekulárního hlediska, protože vzorky nebylo možné v těchto zemích expedovat na molekulární vyhodnocení. Analýzy umožňují respondérům z počátku léčby, kteří si odpověď udrží i v průběhu léčby, aby byly respondéry. Minimální doba sledování (čas od první dávky posledního pacienta do data přerušení) 120 měsíců. b Zahrnuje pacienty (n), u kterých bylo dosažena a udržována odpověď. c Zahrnuje pacienty (n), kterým byla podána alespoň 1 dávka bosutinibu. d Analýza kumulativní incidence upravená pro kompetentní riziko přerušení léčby bez příhody e Neanalyzováno u skupin s omezenými počty. Celkové přežití u kohort CP, AP a BP je graficky znázorněno na obrázku 4. Obrázek 4 – Odhad celkového přežití (OS) dle Kaplana-Meiera pro CP2L, CP3L, AP a BP Na základě omezených klinických informací ze studie fáze I/II byly pozorovány určité důkazy klinické aktivity u pacientů s BCR-ABL mutacemi (viz tabulka 11). Tabulka 11 – Odpověď podle výchozího stavu BCR-ABL mutace u hodnotitelné populace s CP CML: předcházející imatinib a dasatinib a/nebo nilotinib (třetí linie) výchozí stav BCR-ABL mutace Výchozí výskyt n(%) a Dosažení nebo udrženíMCyRResp/Eval b (%)n=112 Hodnocená mutace 98 (100,0) 36/92 (39,1) Žádná mutace 59 (60,2) 23/55 (41,8) Alespoň 1 mutace 39 (39,8) 13/37 (35,1) Mutace rezistentní k dasatinibu 10 (10,2) 1/9 (11,1) E255K/V 2 (2,0) 0/2 F317L 8 (8,2) 1/7 (14,3) Mutace rezistentní k nilotinibu c 13 (13,3) 8/13 (61,5) Y253H 6 (6,1) 5/6 (83,3) E255K/V 2 (2,0) 0/2 F359C/I/V 7 (7,1) 5/7 (71,4) Datum sběru: Studie fáze I/II 2. října 2015, rozšířená studie 2. září 2020 Poznámka: Výchozí stavy mutací byly identifikovány předtím, než pacient dostal první dávku studijního léku. Zkratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson; CP = chronická fáze; CML = chronická myeloidní leukemie; MCyR = velká cytogenetická odpověď, n = počet pacientů; Resp = respondér; Eval = hodnotitelné. a procentuální zastoupení je založeno na počtu pacientů s úvodním hodnocením mutací. b Hodnotitelná populace zahrnuje pacienty, kteří měli validní hodnocení výchozího stavu. c 2 pacienti měli více než 1 mutaci v této kategorii. Jeden pacient s E255V mutací dříve léčený nilotinibem dosáhl CHR jako nejlepší odpovědi. In vitro testování ukázalo, že bosutinib měl omezenou aktivitu vůči mutaci T315I nebo V299L. Klinická aktivita se proto u pacientů s těmito mutacemi neočekává. Klinická studie fáze IV s Ph+ CML dříve léčenou 1 nebo více TKI Jednoramenná otevřená nerandomizovaná multicentrická studie fáze IV byla provedena ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti bosutinibu v dávce 500 mg podávaného jednou denně u pacientů s CML rezistentní k TKI nebo intolerantní k TKI se samostatnými kohortami pro onemocnění v CP, AP nebo BP dříve léčené 1 nebo více TKI. V tomto klinickém hodnocení bylo 163 pacientů léčených bosutinibem, včetně 46 pacientů s Ph+ CML v CP a dříve léčených 1 TKI (imatinib, dasatinib nebo nilotinib), 61 pacientů s Ph+ CML v CP dříve léčených 2 TKI (imatinib a/nebo dasatinib a/nebo nilotinib), 49 pacientů s Ph+ CML v CP dříve léčených 3 TKI (imatinib a dasatinib a nilotinib), 4 pacientů s Ph+ CML v AP dříve léčených alespoň 1 TKI (2 pacienti dříve léčení 2 TKI a 2 pacienti dříve léčení 3 TKI) a 3 pacienti s Ph- CML dříve léčení alespoň 1 TKI. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla kumulativně potvrzená MCyR v 1 roce (52. týden) u pacientů s Ph+ CML v CP dříve léčených 1 nebo 2 TKI a u pacientů s Ph+ CML v CP dříve léčených 3 TKI. U pacientů s Ph+ CML v AP nebo BP s jakoukoli dřívější terapií TKI byl cílový parametr účinnosti kumulativně potvrzená celková hematologická odpověď (OHR) v 1 roce (52. týden). Ostatní cílové parametry účinnosti u pacientů s Ph+ CP CML zahrnují kumulativní cytogenetickou a molekulární odpověď, trvání cytogenetických a molekulárních odpovědí, odpovědi při výchozím stavu mutací, transformaci na AP/BP, PFS a OS. Další cílové parametry v kohortě Ph+ v AP/BP zahrnují výskyt kumulativní cytogenetické a molekulární odpovědi, PFS a OS. Pacienti s CML v CP Primární cílový parametr kumulativně potvrzeného výskytu MCyR (95% CI) v 1 roce (52. týden) byl 76,5 % (66,9; 84,5) u pacientů dříve léčených 1 nebo 2 TKI a 62,2 % (46,5; 76,2) u pacientů dříve léčených 3 TKI. Další výsledky účinnosti při uzavření studie po minimální době sledování 3 roky u pacientů s Ph+ CP CML dříve léčených 1 TKI (medián trvání léčby 47,5 měsíců (rozsah: 0,9 až 50,1 měsíců) a 60,9 % stále na léčbě), 2 TKI (medián trvání léčby 41,9 měsíců (rozsah: 0,4 až 48,9 měsíců) a 45,9 % stále na léčbě) a 3 TKI (medián trvání léčby 20,0 měsíců (rozsah: 0,2 až 48,9 měsíců) a 38,8 % stále na léčbě) jsou uvedeny v tabulce 12. Tabulka 12 – Výsledky účinnosti u dříve léčených pacientů s Ph+ CML v chronické fázi Ph+ CP CMLdříve léčená 1 TKI Ph+ CP CMLdříve léčená 2 TKI Ph+ CP CMLdříve léčená 3 TKI Celková kohorta Ph+ CP CML Kumulativně potvrzená MCyR a v 1 roce, % (95% CI) n=4383,7 (69,3;93,2) n=5570,9(57,1; 82,4) n=4562,2 (46,5; 76,2) n=14372,0 (63,9; 79,2) Kumulativní n=43 n=55 n=45 n=143 cytogenetická odpověď a,b 88,4 (74,9; 85,5 MCyR, % (95% CI) 96,1) (73,3; 93,5) 77,8 (62,9; 88,8) 83,9 (76,9; 89,5) CCyR, % (95% CI) 86,0 (72,1; 83,6 94,7) (71,2; 92,2) 73,3 (58,1; 85,4) 81,1 (73,7; 87,2) Kumulativní molekulární n=46 n=55 n=48 n=149 odpověď a,b MMR, % (95% CI) 82,6 (68,6; 76,4 (63,0; 86,8) 56,3 (41,2; 70,5) 71,8 (63,9; 78,9) 92,2) MR 4 , % (95% CI) 63,6 (49,6; 76,2) 41,7 (27,6; 56,8) 59,7 (51,4; 67,7) 73,9 (58,9; MR 4,5 , % (95% CI) 85,7) 50,9 (37,1; 64,6) 35,4 (22,2; 50,5) 48,3 (40,1; 56,6) 58,7 (43,2; 73,0) Čas do cytogenetické odpovědi pouzeu respondérů b , medián (rozsah), měsíce MCyR CCyR 3,0 (1,0; 11,8)3,0 (1,0; 17,6) 2,9 (0,3; 6,4)2,9 (0,3; 6,4) 3,0 (1,8; 1,8)3,0 (1,8; 1,8) 3,0 (0,3; 11,8)3,0 (0,3; 17,6) Trvání cytogenetické odpovědi b MCyR, K-M ve 96,6 (77,9; 94,4 (79,2; 98,6) 96,9 (79,8; 99,6) 95,6 (88,7; 98,4) 3 letech, % (95% CI) 99,5) CCyR, K-M ve 3 letech, % 94,4 (79,2; 98,6) 100,0 (100,0; 96,5 (89,5; 98,9) (95% CI) 96,4 (77,2; 100,0) 99,5) Ph+ CP CMLdříve léčená 1 TKI Ph+ CP CMLdříve léčená 2 TKI Ph+ CP CMLdříve léčená 3 TKI Celková kohorta Ph+ CP CML Čas do molekulární odpovědi pouzeu respondérů, medián (rozsah), měsíceMMRMR 4 MR 4,5 3,0 (2,8; 23,3)6,0 (2,8; 47,4)9,2 (2,8; 47,6) 3,0 (1,0; 35,9)3,1 (1,0; 36,1)6,0 (2,8; 36,2) 3,1 (1,8; 9,3)3,2 (1,8; 47,9)5,8 (1,8; 18,0) 3,0 (1,0; 35,9)5,5 (1,0; 47,9)6,0 (1,8; 47,6) Trvání molekulární odpovědi b MMR, K-M ve 3 letech, % 90,7 (73,9; 81,5 (63,2; 91,3) 90,2 (65,9; 97,5) 87,2 (78,0; 92,7) (95% CI) 96,9) MR 4 , K-M ve 3 letech, % 68,7 (48,0; 82,5) 85,2 (51,9; 96,2) 80,7 (69,4; 88,1) (95% CI) 89,5 (70,9; 96,5) Datum sběru: 23. listopadu 2020. Zkratky: Ph+ = Philadelphia chromozom pozitivní; CP = chronická fáze; CML = chronická myeloidní leukemie; K-M = Kaplan-Meier; n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; MCyR = velká cytogenetická odpověď; CCyR = kompletní cytogenetická odpověď; MMR = velká molekulární odpověď; MR 4 = snížení ≥ 4 log ve transkriptech BCR-ABL ze standardizovaného výchozího stavu; MR 4,5 = snížení ≥ 4,5 log ve transkriptech BCR-ABL ze standardizovaného výchozího stavu. Kritéria kumulativně potvrzené MCyR: Odpověď je potvrzena pomocí 2 po sobě jdoucích hodnocení s odstupem alespoň 28 dnů. Aby byl pacient považován za respondéra, musí si udržet výchozí odpověď po dobu alespoň 52 týdnů nebo u něj musí dojít ke zlepšení oproti výchozímu stavu. Pacienti s částečnou cytogenetickou odpovědí (PCyR) k výchozímu stavu musí dosáhnout CCyR, aby byli považováni za cytogenetického respondéra. Pacienti s alespoň MMR a hlubší molekulární odpovědí, než je výchozí stav, se počítají jako potvrzené CCyR. Kritéria kumulativní cytogenetické odpovědi: Velká cytogenetická odpověď zahrnovala kompletní [0 % Ph+ metafáze z kostní dřeně nebo < 1 % pozitivní buňky z fluorescenční in situ hybridizace (fluorescent in situ hybridization (FISH) ] nebo částečné (1 %–35 %) cytogenetické odpovědi. Cytogenetické odpovědi byly založeny na procentuálním zastoupení Ph+ metafází mezi ≥ 20 buňkami v metafázi v každém vzorku kostní dřeně. FISH analýza (≥ 200 buněk) mohla být použita pro hodnocení CCyR, pokud ≥ 20 metafází nebylo k dispozici. Pacienti bez validní kostní dřeně nebo hodnocení FISH a s alespoň MMR se počítají jako CCyR. Kritéria kumulativní molekulární odpovědi: MMR, MR 4 a MR 4,5 byly definovány jako ≤ 0,1%, ≤ 0,01% a ≤ 0,0032% poměr BCR-ABL/ABL na mezinárodním měřítku (odpovídající snížení ≥ 3, ≥ 4 a ≥ 4,5 log ze standardizovaného výchozího stavu, v daném pořadí) s minimem 10 000, 10 000 a 32 000 transkriptů ABL, v daném pořadí, hodnocených centrální laboratoří. a Zahrnuje pacienty (n) s validním hodnocením výchozích hodnot. Minimální doba sledování (čas od první dávky posledního pacienta do data sběru) 36 měsíců. b Zahrnuje pacienty (n), u kterých bylo dosažena a udržována odpověď. Kumulativní incidence MMR, MR 4 a MR 4,5 upravená pro kompetitivní riziko přerušení léčby bez příhody, jak je znázorněno na obrázku 5. Obrázek 5 – Kumulativní incidence molekulární odpovědi (populace hodnotitelná v CP) Dosažené molekulární odpovědi dle linie léčby jsou znázorněny v tabulce 13. Tabulka 13 – Dosažené molekulární odpovědi Ph+ CP CMLdříve léčená 1 TKI Ph+ CP CMLdříve léčená 2 TKI Ph+ CP CMLdříve léčená 3 TKI Celková kohorta Ph+ CP CML Pacienti bez MMR k výchozímu stavu a n=25 n=28 n=26 n=79 MMR, % (95% CI) 76,0 (54,9;90,6) 64,3 (44,1;81,4) 38,5 (20,2; 59,4) 59,5 (47,9; 70,4) Pacienti bez MR 4 k výchozímu stavu a n=37 n=38 n=37 n=112 MR 4 , % (95% CI) 70,3 (53,0;84,1) 55,3 (38,3;71,4) 32,4 (18,0; 49,8) 52,7 (43,0; 62,2) Pacienti bez MR 4.5 k výchozímu stavu a n=42 n=46 n=43 n=131 MR 4.5 , % (95% CI) 54,8 (38,7;70,2) 43,5 (28,9;58,9) 30,2 (17,2; 46,1) 42,7 (34,1; 51,7) Pacienti bez MMR k výchozímu stavu a n=21 n=27 n=22 n=70 Hlubší MR, % (95% CI) 85,7 (63,7;97,0) 66,7 (46,0;83,5) 63,6 (40,7; 82,8) 71,4 (59,4; 81,6) Datum sběru: 23. listopadu 2020. Zkratky: Ph+ = Philadelphia chromozom pozitivní; CP = chronická fáze; CML = chronická myeloidní leukemie; n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; MMR = velká molekulární odpověď; MR = molekulární odpověď; MR 4 = snížení ≥ 4 log ve transkriptech BCR-ABL ze standardizovaného výchozího stavu; MR 4,5 = snížení ≥ 4,5 log ve transkriptech BCR-ABL ze standardizovaného výchozího stavu. a Zahrnuje pacienty (n) s validním hodnocením výchozích hodnot. Aby byli pacienti považováni za respondéry, musí dosáhnout lepší odpovědi oproti výchozímu stavu. Kritéria molekulární odpovědi: MMR, MR4 a MR4,5 byly definovány jako ≤ 0,1%, ≤ 0,01% a ≤ 0,0032% poměr BCR-ABL/ABL na mezinárodním měřítku (odpovídající snížení ≥ 3, ≥ 4 a ≥ 4,5 log ze standardizovaného výchozího stavu, v daném pořadí) s minimem 10 000, 10 000 a 32 000 transkriptů ABL, v daném pořadí, hodnocených centrální laboratoří. U pacientů v CP nedošlo během léčby k progresi do CML v AP nebo BP. Pacienti s CML v AP U pacientů s Ph+ AP CML byl medián trvání léčby 22,1 měsíce (rozsah: 1,6 až 50,1 měsíce), kumulativní potvrzená OHR k 1 roku (52 týdnů) byla 75,0 % (95% CI: 19,4; 99,4), stejně jako kumulativní výskyt CCyR. U všech 3 pacientů byla během léčba zachována CCyR. Odpověď dle mutace BCR-ABL k výchozímu stavu Deset pacientů v kohortě CP mělo k výchozímu stavu mutace (A365V, E453K, E255K, E255V, Q252H, L298V [n = 1 pro každou], Y253F a G250E [n = 2 pro každou]. Jeden pacient v kohortě CP měl mutaci F359I identifikovanou 8. den studie. Jeden pacient v kohortě AP měl k výchozímu stavu 2 mutace (F311L a L387F). V kohortě CP byly mezi pacienty s mutacemi pozorovány molekulární odpovědi u 4/11 (36,4 %) pacientů, 1 pacient s mutací E255V dosáhl MMR a 3 pacienti s mutacemi F359I, Y253F a A365V dosáhli MR 4,5 . Pacient s mutacemi v kohortě AP nedosáhl žádné odpovědi. Pediatrická populace Účinnost přípravku Bosulif u pediatrických pacientů byla hodnocena v klinickém hodnocení BCHILD „Studie bosutinibu fáze I/II týkající se pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází nebo rezistentní/netolerantní Ph+ CML“. Klinické hodnocení BCHILD je multicentrická mezinárodní jednoramenná otevřená studie fáze I/II prováděná ke stanovení doporučené dávky bosutinibu podávané perorálně jednou denně u pediatrických pacientů (ve věku 1 až <18 let) s nově diagnostikovanou chronickou fází Ph+ CML (ND CML) nebo Ph+ CML, kteří dostali alespoň jednu dřívější terapii TKI (R/I CML), ke zhodnocení předběžného odhadu bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti a k vyhodnocení farmakokinetiky bosutinibu v této pacientské populaci. Pediatričtí pacienti s nově diagnostikovanou Ph+ CP CML Účinnost přípravku Bosulif u pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CP CML (CP1L) byla hodnocena jako součást klinického hodnocení BCHILD. V části fáze II se zvyšováním dávky dostávalo 30 pacientů s ND CML bosutinib v dávce 300 mg/m 2 jednou denně. Medián doby sledování ke stanovení celkového přežití v celé kohortě (n = 30) byl u ND CML pacientů 21,91 měsíce (1,08; 45,11) a medián trvání léčby byl 13,68 měsíce (0,20; 43,70). Souhrn kumulativní cytogenetické a molekulární odpovědi v kterékoli době u pacientů s ND CML je uveden v tabulce 15. U respondérů došlo u jednoho pacienta ke ztrátě CCyR a MCyR. U hodnotitelných ND pacientů (kopie ABL ≥ 10 000) mělo 81,08 % (95% CI: 64,2; 97,7) ve 3. měsíci poměr BCR-ABL ≤ 10 % a v 6. měsíci mělo poměr BCR-ABL ≤ 1 % 62,5 % (95% CI: 38,8; 86,2). V kohortě ND nebyly žádná úmrtí a žádné progrese do AP či BP. Pediatričtí pacienti s Ph+ CP CML rezistentní nebo netolerantní vůči imatinibu Účinnost přípravku Bosulif u pediatrických pacientů s rezistentní či netolerantní Ph+ CML byla hodnocena jako součást klinického hodnocení BCHILD. V části fáze I se zvyšováním dávky dostávalo 28 pacientů s R/I CML bosutinib v dávkách v rozmezí od 300 do 400 mg/m 2 jednou denně. Do části fáze II bylo zařazeno 6 pacientů (400 mg/m 2 ). Tabulka 14 – Demografické charakteristiky pacientů s CML Fáze 1(300 mg/m 2 )(n = 6) Fáze 1(350 mg/m 2 )(n = 11) Fáze 1(400 mg/m 2 )(n = 11) Fáze 2 CP1L(300 mg/m 2 )(n = 30) Fáze 2 R/I(400 mg/m 2 )(n = 6) Věk (roky), n (%) ≥ 1 – < 6 2 (33,3) 2 (18,2) 0 2 (6,7) 0 ≥ 6 – < 12 3 (50,0) 4 (36,4) 3 (27,3) 10 (33,3) 1 (16,7) ≥ 12 – < 18 1 (16,7) 5 (45,5) 8 (72,7) 18 (60,0) 5 (83,3) Medián (rozmezí) 8,50 (1; 17) 11,00 (4; 17) 15,00 (6; 17) 12,50 (5; 17) 14,50 (11; 16) Pohlaví, n(%) Muž 5 (83,3) 4 (36,4) 7 (63,6) 18 (60,0) 4 (66,7) Žena 1 (16,7) 7 (63,6) 4 (36,4) 12 (40,0) 2 (33,3) Rasa, n (%) Běloši 0 5 (45,5) 7 (63,6) 22 (73,3) 4 (66,7) Černošinebo Afro-američané 0 1 (9,1) 1 (9,1) 5 (16,7) 1 (16,7) Asijci 0 1 (9,1) 3 (27,3) 1 (3,3) 1 (16,7) Američtí indiáni nebo původní obyvateléAljašky 0 0 0 0 0 Původní obyvatelé Havaje nebo jiných tichomoř-skýchostrovů 0 0 0 2 (6,7) 0 Není známo 6 (100,0) 4 (36,4) 0 0 0 Etnicita, n (%) Hispánci nebo Latinoameričané 0 0 2 (18,2) 7 (23,3) 0 Jiná než Hispánci nebo Latino-američané 0 8 (72,7) 9 (81,8) 23 (76,7) 6 (100,0) Není známo 6 (100,0) 3 (27,3) 0 0 0 Medián doby sledování ke stanovení celkového přežití v celkové části fáze 1 (n = 28) byl 29,27 (15,21; 85,88) a v části fáze 2 (n = 6) byl 9,66 (2,00; 15,54). Medián doby léčby v části fáze 1 byl 17,26 měsíce (rozmezí 0,30 až 60,85) a 9,64 měsíce (1,97; 15,54) v části fáze 2. Souhrn kumulativní cytogenetické a molekulární odpovědi v kterékoli době u pacientů s R/I CML je uveden v tabulce 15. U respondérů došlo ve fázi 1 u tří pacientů ke ztrátě CCyR a u 2 pacientů ke ztrátě MCyR. V části fáze 1 byla pravděpodobnost udržení MMR v 18 měsících 92,3 % (95% CI: 56,6; 98,8). Nebyla zjištěna žádná progrese do AP či BP. Tabulka 15 – Výsledky účinnosti u pediatrických pacientů s rezistentní či netolerantní Ph+ CML Fáze 1 celkem (R/I)(N = 28) Fáze 2 CPIL(300 mg/m 2 )(N = 30) Fáze 2 R/I(400 mg/m 2 )(N = 6) Kumulativní MCyR, n% (95% CI) 24 (85,7)(67,3; 96,0) 26 (86,7)(69,3; 96,2) 6 (100,0)(54,1; 100,0) Kumulativní CCyR, n% (95% CI) 23 (82,1)(63,1; 93,9) 25 (83,3)(65,3; 94,4) 6 (100,0)(54,1; 100,0) Pacienti bez MCyR ve výchozím stavu, N 4 N/A 1 MCyR, n% (95% CI) 3 (75,0)(19,4; 99,4) N/A 1 (100,0)(2,5; 100,0) Pacienti bez CCyR ve výchozím stavu, N 9 N/A 2 CCyR n% (95% CI) 7 (77,8)(40,0; 97,2) N/A 2 (100,0)(15,8; 100,0) Kumulativní MMR n% (95% CI) 16 (57,1)(37,2; 75,5) 13 (43,3)(25,5; 62,6) 4 (66,7)(22,3; 95,7) Kumulativní MR4, n% (95% CI) 6 (21,4)(8,3; 41,0) 5 (16,7)(5,6; 34,7) 1 (16,7)(0,4; 64,1) Kumulativní MR4,5, n% (95% CI) 5 (17,9)(6,1; 36,9) 0 (0,0)(0,0; 11,6) 0 (0,0)(0,0; 45,9) Zkratky: CCyR = kompletní cytogenetická odpověď; CI = interval spolehlivosti; CML = chronická myeloidní leukemie; CP = chronická fáze; MCyR = velká cytogenetická odpověď; MMR = velká molekulární odpověď; MR = molekulární odpověď; N = počet pacientů; n = počet událostí; Ph = Philadelphia chromozom pozitivní; R/I = rezistence nebo netolerance.