DAGETIA 10MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2), ATC kód: A10BK01 Mechanismus účinku Dapagliflozin je velmi účinný (Ki 0,55 nM), selektivní a reverzibilní inhibitor SGLT2. Inhibice SGLT2 dapagliflozinem snižuje reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu v proximálním renálním tubulu při souběžném snížení reabsorpce sodíku, což má za následek vylučování glukózy močí a osmotickou diurézu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Dapagliflozin proto zvyšuje přísun sodíku do distálního tubulu, který zvyšuje tubulo-glomerulární zpětnou vazbu a snižuje intraglomerulární tlak. To v kombinaci s osmotickou diurézou vede ke snížení objemového přetížení, snížení krevního tlaku a snížení předtížení (preload) i dotížení (afterload), což může mít příznivý vliv na remodelaci srdce a diastolickou funkci a zachování funkce ledvin. Přínosy dapagliflozinu pro srdce a ledviny nezávisí pouze na snížení glykemie a nejsou omezeny pouze na pacienty s diabetem, jak bylo prokázáno ve studiích DAPA-HF, DELIVER a DAPA-CKD. Mezi další účinky patří zvýšení hematokritu a snížení tělesné hmotnosti. Dapagliglozin zlepšuje plazmatické koncentrace glukózy jak nalačno, tak po jídle tím, že snižuje reabsorpci glukózy v ledvinách vedoucí k vylučování glukózy močí. Toto vylučování glukózy (glukosurický účinek) lze pozorovat po podání první dávky, přetrvává po celý 24hodinový dávkový interval a udržuje se po dobu trvání léčby. Množství glukózy odstraněné tímto mechanismem ledvinami závisí na koncentraci glukózy a GFR. U subjektů s normální glykemií má dapagliflozin nízkou tendenci vyvolávat hypoglykemii. Dapagliflozin nemá vliv na normální endogenní tvorbu glukózy jako reakci na hypoglykemii. Dapagliflozin účinkuje nezávisle na sekreci inzulinu a účinku inzulinu. V klinických studiích s dapagliflozinem bylo pozorováno zlepšení v modelu homeostázy hodnotícím funkci beta buněk (HOMA beta-cell). SGLT2 jsou selektivně exprimovány v ledvinách. Dapagliflozin neinhibuje jiné transportéry pro glukózu důležité pro transport glukózy do periferních tkání a je > 1400krát selektivnější pro SGLT2 než pro SGLT1, hlavní transportér v zažívacím traktu zodpovědný za absorpci glukózy. Farmakodynamické účinky U zdravých dobrovolníků a u pacientů s diabetem 2. typu bylo pozorováno zvýšené vylučování glukózy močí po podání dapagliflozinu. U subjektů s diabetes mellitus 2. typu bylo pozorováno vylučování přibližně 70 g glukózy do moči za den (odpovídající 280 kcal/den) po podávání dapagliflozinu 10 mg denně po dobu 12 týdnů. Průkaz dlouhodobé exkrece glukózy byl podán u subjektů s diabetem 2. typu, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg po dobu 2 let. Tato exkrece glukózy do moči po podávání dapagliflozinu u subjektů s diabetem 2. typu je též výsledkem osmotické diurézy a zvýšení objemu moči. Zvýšení objemu moči u subjektů s diabetem 2. typu léčených dapagliflozinem 10 mg bylo po 12 týdnech trvalé a dosahovalo přibližně 375 ml/den. Zvýšení objemu moči bylo doprovázeno malým a přechodným zvýšením vylučování sodíku do moči, které nemělo za následek změny sérových koncentrací sodíku. Přechodně (po dobu 3-7 dnů) bylo zvýšeno též vylučování kyseliny močové do moči a bylo doprovázeno trvalým snížením sérové koncentrace kyseliny močové. Po 24 týdnech bylo snížení sérové koncentrace kyseliny močové v rozmezí -48,3 až -18,3 mikromolů/l (-0,87 až – 0,33 mg/100 ml). Klinická účinnost a bezpečnost Diabetes mellitus 2. typu Nedílnou součástí léčby diabetu 2. typu je jak zlepšení glykemické kontroly, tak snížení kardiovaskulární a renální morbidity a mortality. Bylo provedeno čtrnáct dvojitě zaslepených randomizovaných kontrolovaných klinických studií u 7056 dospělých subjektů s diabetes mellitus 2. typu za účelem zhodnocení účinnosti na glykemii a bezpečnosti přípravku dapagliflozinu; dapagliflozin byl v těchto studiích podáván celkem 4737 subjektům. Ve 12 studiích byla doba léčby 24 týdnů, v 8 studiích s dlouhodobým pokračováním v rozmezí od 24 do 80 týdnů (až do celkové doby trvání studie 104 týdnů), jedna studie s 28týdenní dobou léčby a jedna studie trvala 52 týdnů s dlouhodobým prodloužením studie o 52 a 104 týdnů (celková doba trvání studie 208 týdnů). Průměrná doba trvání diabetu byla v rozmezí 1,4 až 16,9 roku. Padesát procent (50 %) subjektů mělo lehkou poruchu funkce ledvin a 11 % středně těžkou poruchu funkce ledvin. 51 % subjektů byli muži, 84 % subjektů běloši, 8 % asiaté, 3 % černoši a 3 % subjektů jiné rasy. Osmdesát jedna procent (81 %) subjektů mělo index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 27. Dále byly provedeny dvě 12týdenní, placebem kontrolované studie u pacientů s neadekvátně kontrolovaným diabetem a hypertenzí. Byla provedena studie kardiovaskulárních „outcomes“ (DECLARE) s dapagliflozinem 10 mg ve srovnání s placebem u 17160 pacientů s diabetem 2. typu, kteří měli nebo neměli potvrzené kardiovaskulární onemocnění, aby se vyhodnotil účinek na kardiovaskulární a renální příhody. Kontrola glykemie Monoterapie U subjektů s diabetem 2. typu a neadekvátní kontrolou glykemie byla provedena dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná 24týdenní studie (s dalším obdobím rozšíření) ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti dapagliflozinu v monoterapii. Léčba dapagliflozinem jednou denně vedla ke statisticky významnému (p < 0,0001) snížení HbA1c ve srovnání s placebem (Tabulka 2). V období rozšíření studie bylo snížení HbA1c trvalé až do týdne 102 (-0,61 %, resp. -0,17 % po úpravě průměrné změny ve srovnání s výchozí hodnotou pro dapagliflozin 10 mg, resp. placebo). Tabulka 2. Výsledky ve 24. týdnu (LOCF a ) placebem kontrolované studie s dapagliflozinem v monoterapii. Monoterapie Dapagliflozin Placebo 10 mg N b 70 75 HbA1c (%) Výchozí (průměr) 8,01 7,79 Změna od výchozí hodnoty c Rozdíl ve srovnání splacebem c -0,89-0,66 * -0,23 (95% CI) (-0,96, -0,36) Subjekty (%), které dosáhly: HbA1c < 7%po úpravě na výchozí 50,8 § 31,6 hodnotu Tělesná hmotnost (kg) Výchozí (průměr) 94,13 88,77 Změna ve srovnání s výchozíhodnotou c Změna proti placebu c -3,16-0,97 -2,19 (95% CI) (-2,20, 0,25) aLOCF: Poslední provedené sledování (před podáním záchranné léčby u rizikových subjektů) bVšechny randomizované subjekty, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijního léčivého přípravku v krátkodobém dvojitě zaslepeném uspořádání cNejmenší čtverec průměrné hodnoty upravené na výchozí hodnotu *hodnota p < 0,0001 proti placebu §Nebylo hodnoceno z pohledu statistické významnosti, což je důsledkem sekvenčního testování sekundárních cílových parametrů. Přídavná kombinovaná léčba V 52týdenní klinické studii non-inferiority s aktivní kontrolou (s prodloužením studie o 52 a 104 týdnů) byl u subjektů s neadekvátní kontrolou glykemie (HbA1c > 6,5 % a ≤ 10 %) hodnocen dapagliflozin jako přídavná léčba k metforminu ve srovnání s derivátem sulfonylmočoviny (glipizid). Ve srovnání s glipizidem výsledky ukázaly podobné průměrné snížení HbA1c v týdnu 52 (non- inferioritu) ve srovnání s výchozí hodnotou (Tabulka 3). Ve 104. týdnu byla upravená průměrná změna HbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou –0,32 % pro dapagliflozin a –0,14 % pro glipizid. V 208. týdnu byla upravená průměrná změna HbA1c –0,10 % pro dapagliflozin a 0,20 % pro glipizid. V 52. týdnu, resp. 104. týdnu, resp. 208. týdnu byl ve skupině léčené dapagliflozinem (3,5 %, resp. 4,3 %, resp. 5,0 %) zaznamenán významně menší podíl subjektů s alespoň jednou příhodou hypoglykemie ve srovnání se skupinou léčenou glipizidem (40,8 %, resp. 47,0 %, resp. 50 %). Ve 104. týdnu, resp. 208. týdnu zůstávalo ve studii 56,2 %, resp. 39,7 % subjektů léčených dapagliflozinem a 50,0 %, resp. 34,6 % subjektů léčených glipizidem. Tabulka 3. Výsledky v 52. týdnu (LOCF a ) v klinické studii s aktivní kontrolou srovnávající dapagliflozin a glipizid jako přídavnou léčbu k metforminu Parametr Dapagliflozin + metformin Glipizid + metformin N b 400 401 HbA1c (%) Výchozí hodnota (průměr) 7,69 7,74 Změna ve srovnání s výchozíhodnotou c Rozdíl vs. glipizid + metformin c -0,520,00 d -0,52 (95% CI) (-0,11, 0,11) Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota (průměr) 88,44 87,60 Změna ve srovnání s výchozíhodnotou c Rozdíl vs. glipizid + metformin c -3,22-4,65 * 1,44 (95% CI) (-5,14, -4,17) aLOCF: Poslední provedené sledování bRandomizované a léčené subjekty s výchozí a alespoň jednou další naměřenou hodnotou účinnosti cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu dNení inferiorní vůči glipizid + metformin *hodnota p < 0,0001 Ve 24. týdnu studie bylo prokázáno statisticky významné snížení HbA1c po podávání dapagliflozinu jako přídavné léčby k metforminu, glimepiridu, metforminu a derivátu sulfonylmočoviny, sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) nebo inzulinu ve srovnání se subjekty, kterým bylo podáváno placebo (p < 0,0001; Tabulky 4, 5 a 6). Snížení hodnot HbA1c bylo trvalé i ve 24. týdnu ve studiích s kombinovanou léčbou (glimepirid a inzulin) s 48týdenními údaji (glimepirid) a až 104týdenními údaji (inzulin). Pokud byl dapagliflozin 10 mg, resp. placebo přidáván k sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) byla upravená průměrná změna ve 48. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou –0,30 %, resp. 0,38 %. Ve studiipřidání k metforminu bylo snížení HbA1c dále trvalé i ve 102. týdnu (-0,78 %, resp. 0,02 % pro upravenou průměrnou změnu ve srovnání s výchozí hodnotou pro dapagliflozin 10 mg, resp. placebo). Ve 104. týdnu pro inzulin (s nebo bez dalších perorálních léčivých přípravků snižujících hladinu glukózy) bylo upravená průměrná změna snížení HbA1c –0,71 %, resp. –0,06 % pro dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. Ve 48. týdnu, resp. 104. týdnu byla dávka inzulinu u subjektů léčenýchdapagliflozinem 10 mg ve srovnání s výchozí dávkou stabilní na průměrné dávce 76 IU/den. V placebo skupině bylo ve 48. týdnu, resp. 104. týdnu zaznamenáno zvýšení průměrné dávky o 10,5 IU/den, resp. 18,3 IU/den ve srovnání s výchozí hodnotou (průměrná střední dávka 84, resp. 92 IU/den). Podíl subjektů pokračujících ve studii ve 104. týdnu byl ve skupině s dapagliflozinem 10 mg 72,4 %, resp. 54,8 % v placebové skupině. Tabulka 4. Výsledky 24týdenních (LOCF a ) placebem kontrolovaných studií s dapagliflozinem přidaným k metforminu nebo sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) Kombinace přidání k Metformin 1 Inhibitor DPP-4 (sitagliptin 2 ) ± metformin 1 Dapagliflozin 10 mg Placebo Dapagliflozin 10 mg Placebo N b 135 137 223 224 HbA1c (%) Výchozí hodnota (průměr) 7,92 8,11 7,90 7,97 Změna vs. výchozí hodnota c -0,84 -0,30 -0,45 0,04 Rozdíl vs. placebo c (95% CI) -0,54 * (-0,74, -0,34) -0,48 * (-0,62, -0,34) Subjekty (%), které dosáhly: HbA1c < 7% Upraveno na výchozíhodnotu 40,6 ** 25,9 Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota (průměr) 86,28 87,74 91,02 89,23 Změna vs. výchozí hodnota c Rozdíl vs. placebo c -2,86-1,97 * -0,89 -2,14-1,89 * -0,26 (95% CI) (-2,63, -1,31) (-2,37, -1,40) 1Metformin ≥ 1500 mg/den 2Sitagliptin 100 mg/den aLOCF: Poslední provedené sledování (před podáním záchranné léčby u rizikových subjektů) bVšechny randomizované subjekty, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijní léčby ve dvojitě zaslepené klinické studii v krátkodobé dvojitě zaslepené části cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu *hodnota p < 0,0001 vs. placebo + perorální přípravek snižující hladinu glukózy **hodnota p < 0,05 vs. placebo + perorální přípravek snižující hladinu glukózy Tabulka 5. Výsledky 24týdenních placebem kontrolovaných klinických studií s dapagliflozinem přidaným k derivátu sulfonylmočoviny (glimepirid) nebo metforminu a derivátu sulfonylmočoviny Kombinace přidání k Derivát sulfonylmočoviny (glimepirid 1 ) Derivát sulfonylmočoviny + metformin 2 Dapagliflozin 10 mg Placebo Dapagliflozin 10 mg Placebo N a 151 145 108 108 HbA1c (%) b Výchozí hodnota (průměr) 8,07 8,15 8,08 8,24 Změna vs. výchozí hodnota c Rozdíl vs. placebo c -0,82-0,68 * -0,13 -0,86-0,69 * -0,17 (95% CI) (-0,86, -0,51) (-0,89, -0,49) Subjekty (%), které dosáhly:HbA1c < 7% (LOCF) d Upraveno na výchozí 31,7 * 13,0 31,8 * 11,1 hodnotu Tělesná hmotnost (kg) (LOCF) d Výchozí hodnota (průměr) 80,56 80,94 88,57 90,07 Změna vs. výchozí hodnota c Rozdíl vs. placebo c -2,26-1,54 * -0,72 -2,65-2,07 * -0,58 (95% CI) (-2,17, -0,92) (-2,79, -1,35) 1Glimepirid 4 mg/den 2Metformin (léková forma s okamžitým nebo postupným uvolňováním) ≥ 1500 mg/den plus maximálně tolerovaná dávka, která musí být alespoň polovinou maximální dávky derivátu sulfonylmočoviny po dobu nejméně 8 týdnů před zařazením do studie. aRandomizovaní a léčení pacienti s výchozí hodnotou a alespoň jednou další hodnotou měření účinnosti bSloupce 1 a 2, HbA1c analyzovaná za použití LOCF (viz vysvětlivka d); sloupce 3 a 4, HbA1c analyzovaná za použití LRM (viz vysvětlivka e) cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu dLOCF: Poslední provedené sledování (před podáním záchranné léčby u rizikových subjektů) eLRM: Longitudinální analýza opakovaných měření *p-hodnota < 0,0001 versus placebo + perorální přípravek(ky) snižující hladinu glukózy Tabulka 6. Výsledky ve 24. týdnu (LOCF a ) v placebem kontrolované klinické studii s dapagliflozinem v kombinaci s inzulinem (samotným nebo v kombinaci s přípravky snižujícími hladinu glukózy) Parametr Dapagliflozin 10 mg + inzulin ± perorální přípravky snižující hladinu glukózy 2 Placebo + inzulin ± perorální přípravky snižující hladinu glukózy 2 N b 194 193 HbA1c (%) Výchozí hodnota (průměr) 8,58 8,46 Změna vs. výchozí hodnota c Rozdíl vs. placebo c -0,90-0,60 * -0,30 (95% CI) (-0,74, -0,45) Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota (průměr) 94,63 94,21 Změna vs. výchozí hodnota c Rozdíl vs. placebo c -1,67-1,68 * 0,02 (95% CI) (-2,19, -1,18) Průměrná denní dávka inzulinu (IU) 1 Výchozí hodnota (průměr) 77,96 73,96 Změna vs. výchozí hodnota c Rozdíl vs. placebo c -1,16-6,23 * 5,08 (95% CI) (-8,84, -3,63) Subjekty s průměrným snížením denní dávkyinzulinu alespoň o 10 % (%) 19,7 ** 11,0 aLOCF: Poslední provedené sledování (před podáním nebo v době první titrace inzulinu směrem nahoru, pokud bylo třeba) bVšechny randomizované subjekty, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijní léčby ve dvojitě zaslepeném uspořádání v průběhu krátkodobé dvojitě zaslepené části klinické studie cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu a přítomnost léčivého přípravku snižujícího hladinu glukózy *hodnota p < 0,0001 vs. placebo + inzulin ± perorální přípravek snižující hladinu glukózy **hodnota p < 0,05 vs. placebo + inzulin ± perorální přípravek snižující hladinu glukózy 1Režimy titrace inzulinu směrem nahoru (včetně krátkodobě účinného, středně dlouhodobě účinného a základního inzulinu) byly možné pouze tehdy, pokud subjekty splnily předem definovaná kritéria FPG. 2Na počátku bylo 50 % subjektů pouze na monoterapii inzulinem; 50 % bylo na 1 nebo 2 perorálních přípravcích snižujících hladinu glukózy v kombinaci s inzulinem: z této druhé skupiny bylo 80 % na samotném metforminu, 12 % na metforminu v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny a zbytek na jiných perorálních přípravcích snižujících hladinu glukózy. V kombinaci s metforminem u dříve neléčených pacientů Celkem 1236 dříve neléčených pacientů s neadekvátní kontrolou diabetu 2. typu (HbA1c ≥ 7,5 % a ≤ 12 %) se zúčastnilo dvou studií s aktivní kontrolou trvajících 24 týdnů, které hodnotily účinnost a bezpečnost dapagliflozinu (5 mg nebo 10 mg) v kombinaci s metforminem u dříve neléčených pacientů ve srovnání s léčbou jednotlivými léčivými látkami. Léčba dapagliflozinem 10 mg v kombinaci s metforminem (až 2000 mg denně) přinesla významné zlepšení hodnoty HbA1c ve srovnání s podáváním jednotlivých složek (Tabulka 7) a vedla k vyššímu snížení plazmatické glukózy nalačno (FPG) (ve srovnání s podáváním jednotlivých složek) a tělesné hmotnosti (ve srovnání s metforminem). Tabulka 7 Výsledky ve 24. týdnu (LOCF a ) ve studii s aktivní kontrolou kombinované léčby dapagliflozinem a metforminem u dříve neléčených pacientů Dapagliflozin 10 mg + Dapagliflozin 10 mg Metformin Parametr Metformin N b 211 b 219 b 208 b HbA1c (%) Výchozí hodnota (průměr) 9,10 9,03 9,03 Změna ve srovnání s výchozíhodnotou c Rozdíl ve srovnání sdapagliflozinem c -1,98-0,53 * -1,45 -1,44 (95% CI)Rozdíl ve srovnání s (-0,74, -0,32)-0,54 * -0,01 metforminem c (95% CI) (-0,75, -0,33) (-0,22, 0,20) aLOCF: poslední provedené sledování (před záchrannou léčbou pro potřebné pacienty) bVšichni randomizovaní pacienti, kteří užili alespoň jednu dávku dvojitě zaslepeného studijního léčivého přípravku během krátkodobého dvojitě zaslepeného období. cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu. *Hodnota p < 0,0001 Kombinovaná léčba s exenatidem s prodlouženým uvolňováním Ve 28týdenní dvojitě zaslepené studii s aktivní kontrolou byla srovnávána kombinace dapagliflozinu a exenatidu s prodlouženým uvolňováním (agonista receptoru GLP-1) se samotným dapagliflozinem, resp. samotným exenatidem s prodlouženým uvolňováním u subjektů s nedostatečnou kontrolou glykemie na samotném metforminu (HbA1c ≥ 8 % a ≤ 12 %). Všechny léčebné skupiny zaznamenaly snížení hodnoty HbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou. Skupina s kombinovanou léčbou dapagliflozinem 10 mg a exenatidem s prodlouženým uvolňováním vykazovala vyšší snížení hodnoty HbA1c od výchozí hodnoty ve srovnání s podáním samotného dapagliflozinu, resp. s podáním samotného exenatidu s prodlouženým účinkem (Tabulka 8). Tabulka 8. Výsledky jedné 28týdenní studie s dapagliflozinem a exenatidem s prodlouženým uvolňováním ve srovnání se samotným dapagliflozinem, resp. se samotným exenatidem s prodlouženým uvolňováním, v kombinaci s metforminem (intent to treat pacienti) Dapagliflozin 10 mg Dapagliflozin Exenatid 2 mg s QD 10 mg prodlouženým + QD uvolňováním QW exenatid 2 mg + + s prodlouženým placebo QW placebo QD Parametr uvolňováním QW N 228 230 227 HbA1c (%) Výchozí hodnota (průměr) 9,29 9,25 9,26 Změna vs. výchozí hodnota a -1,98 -1,39 -1,60 Průměrný rozdíl změny ve srovnání s výchozíhodnotoupro kombinaci a samotný léčivý přípravek (95% CI) -0,59 * (-0,84, -0,34) -0,38 ** (-0,63, -0,13) Subjekty, které dosáhlyHbA1c < 7% 44,7 19,1 26,9 Tělesná váha (kg) Výchozí hodnota (průměr) 92,13 90,87 89,12 Změna ve srovnání s výchozíhodnotou a -3,55 -2,22 -1,56 Průměrný rozdíl změny ve srovnání s výchozí hodnotou -1,33 * -2,00 * pro kombinaci a samotný (-2,12, -0,55) (-2,79, -1,20) léčivý přípravek (95% CI) QD = jednou denně, QW = jednou týdně, N = počet pacientů, CI = interval spolehlivosti aUpravené průměry nejmenších čtverců (LS průměry) a rozdíl(y) léčebných skupin pro změnu ve srovnání s výchozí hodnotou ve 28. týdnu jsou modelovány za pomoci smíšeného modelu s opakovaným měřením (MMRM) zahrnujícím léčbu, oblast, stratifikaci výchozí hodnoty HbA1c (< 9,0 % nebo ≥ 9,0 %), týden a interakci podle týdne léčby jako fixní faktory a výchozí hodnoty jako kovariační faktory. *p < 0,001, **p < 0,01 Všechny hodnoty p jsou upraveny na multiplicitu. Analýza nezahrnuje měření po záchranné léčbě a po předčasném ukončení léčby studijním léčivým přípravkem. Hladina plazmatické glukózy nalačno Léčba dapagliflozinem 10 mg v monoterapii nebo po přidání k metforminu, glimepiridu, metforminu a derivátu sulfonylmočoviny, sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) nebo inzulinu vedla ke statisticky významnému snížení FPG (-1,90 až -1,20 mmol/l [-34,2 až –21,7 mg/100 ml] ve srovnání s placebem (-0,33 až 0,21 mmol/l [-6,0 až 3,8 mg/100 ml]. Tento účinek byl pozorován 1. týden a udržel se ve studiích trvajících 104 týdny. Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10 mg a exenatidem s prodlouženým uvolňováním vedla k významně většímu snížení FPG ve 28. týdnu: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl) ve srovnání se samotným dapagliflozinem -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) p < 0,001), resp. samotným exenatidem -2,54 mmol/l (- 45,8 mg/dl) (p < 0,001). Ve studii zaměřené na pacienty s diabetem s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 , vedla léčba dapagliflozinem ke snížení FPG ve 24. týdnu: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) ve srovnání s -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) pro placebo (p = 0,001). Postprandiální hladina glukózy Léčba dapagliflozinem 10 mg přidaným ke glimepiridu vedla ke statisticky významnému snížení hladiny glukózy 2 hodiny po jídle po 24 týdnech a účinek se udržel i po 48 týdnech. Léčba dapagliflozinem 10 mg přidaným k sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) vedla po 24 týdnech ke snížení postprandiální hladiny glukózy 2 hodiny po jídle a byla trvalá i po 48 týdnech. Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10 mg a exenatidem s prodlouženým uvolňováním vedla ve 28. týdnu k významně většímu snížení postprandiální hladiny glukózy 2 hodiny po jídle ve srovnání s kterýmkoli léčivým přípravkem samotným. Tělesná hmotnost Léčba dapagliflozinem 10 mg v monoterapii nebo jako přídavná léčba k metforminu, glimepiridu, metforminu a derivátu sulfonylmočoviny, sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) nebo insulinu vedla ke statisticky významnému snížení tělesné hmotnosti po 24 týdnech (p < 0,0001, Tabulky 4 a 5). Po 48 týdnech byl rozdíl mezi dapagliflozinem přidaným k sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) ve srovnání s placebem –2,22 kg. Tyto účinky byly trvalé v dlouhodobých studiích. Po 102 týdnech byl rozdíl pro dapagliflozin jako přídavné léčby k metforminu ve srovnání s placebem, resp. jako přídavné léčby k inzulinu –2,14, resp. –2,88 kg. Podávání dapagliflozinu jako přídavné léčby k metforminu ve studii non-inferiority s aktivní kontrolou vedlo k významnému snížení tělesné hmotnosti o –4,65 kg po 52 týdnech ve srovnání s glipizidem (p < 0,0001, Tabulka 3), které bylo trvalé po 104 a 208 týdnech (-5,06 kg, resp. –4,38 kg). Kombinace dapagliflozinu 10 mg a exenatidu s prodlouženým uvolňováním prokázala významně větší snížení tělesné hmotnosti ve srovnání s kterýmkoli léčivým přípravkem samotným (Tabulka 8). Ve 24týdenní klinické studii se 182 diabetiky za použití dvouenergetické rentgenové absorpciometrie (DXA) k hodnocení složení těla bylo u kombinace dapagliflozin 10 mg plus metformin ve srovnání s placebem plus metformin prokázáno snížení tělesné hmotnosti a hmotnosti tělesného tuku měřeného metodou DXA, spíše než ztráta svalové tkáně nebo ztráta tekutin. V podstudii za použití zobrazení magnetickou rezonancí vedla léčba přípravkem dapagliflozin plus metformin k číselnému snížení viscerální tukové tkáně ve srovnání s léčbou placebem plus metformin. Krevní tlak V předem specifikované celkové analýze 13 placebem kontrolovaných klinických studií vedla léčba dapagliflozinem 10 mg ve 24. týdnu ke změně systolického, resp. diastolického krevního tlaku ve srovnání s výchozí hodnotou o –3,7 mmHg, resp. o –1,8 mmHg vs. –0,5 mmHg, resp. –-0,5 mmHg ve skupině, které bylo podáváno placebo. Podobný pokles byl pozorován po dobu až 104 týdnů. Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10 mg a exenatidem s prodlouženým uvolňováním vedla k významně většímu snížení systolického krevního tlaku ve 28. týdnu (-4,3 mmHg) ve srovnání se samotným dapagliflozinem (-1,8 mmHg, p < 0,05), resp. samotným exenatidem s prodlouženým uvolňováním (-1,2 mmHg, p < 0,01). Ve dvou 12týdenních, placebem kontrolovaných studiích bylo celkem 1062 pacientů s neadekvátně kontrolovaným diabetem typu 2 a hypertenzí (bez ohledu na prováděnou stabilní léčbu ACE inhibitory nebo blokátory receptoru pro angiotenzin v jedné studii a ACE inhibitory nebo blokátory receptoru pro angiotenzin plus jedno další antihypertenzivum v další studii) léčeno dapagliflozinem 10 mg nebo placebem. Léčba dapagliflozinem 10 mg plus obvyklá antidiabetická léčba vedla v týdnu 12 u obou studií ke zlepšení HbA1c a ke snížení systolického krevního tlaku korigovaného na placebo v průměru o 3,1, resp. 4,3 mmHg. Ve studii zaměřené na pacienty s diabetem s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 , vedla léčba dapagliflozinem ke snížení systolického krevního tlaku v sedě ve 24. týdnu: -4,8 mmHg ve srovnání s -1,7 mmHg pro placebo (p < 0,05). Kontrola glykemie u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin CKD 3A (eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 ) Účinnost dapagliflozinu byla hodnocena ve studii zaměřené na pacienty s diabetem s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 , kteří měli nedostatečnou kontrolu glykemie při obvyklé péči. Léčba dapagliflozinem vedla ke snížení HbA1c a tělesné hmotnosti ve srovnání s placebem (Tabulka 9). Tabulka 9. Výsledky placebem kontrolované studie dapagliflozinu u pacientů s diabetem s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 ve 24. týdnu Dapagliflozin a 10 mg Placebo a N b 159 161 HbA1c (%) Výchozí hodnota (průměr) 8,35 8,03 Změna od výchozí hodnoty b Rozdíl od placeba b (95% CI) -0,37-0,34 * (-0,53, -0,15) -0,03 Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota (průměr) 92,51 88,30 Procentuální změna od výchozíhodnoty c -3,42 -2,02 Rozdíl v procentuální změně od placeba c (95% CI) -1,43 * (-2,15, -0,69) aMetformin nebo metformin hydrochlorid byly součástí obvyklé péče u 69,4 %, resp. 64,0 % pacientů na dapagliflozinu, resp. placebu. bPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu cOdvozeno od průměru nejmenších čtverců upravených na výchozí hodnotu *p < 0,001 Pacienti s bazální hodnotou HbA1c ≥ 9 % Podle předem specifikované analýzy subjektů s bazální hodnotou HbA1c ≥ 9,0 % vedla léčba dapagliflozinem 10 mg v monoterapii ke statisticky významnému snížení HbA1c ve 24. týdnu (upravená průměrná změna proti výchozí hodnotě: - 2,04 %, resp. 0,19 % pro dapagliflozin 10 mg, resp. placebo) a jako přídavná léčba k metforminu (upravená průměrná změna proti výchozí hodnotě: - 1,32 %, resp. - 0,53 % pro dapagliflozin, resp. placebo). Kardiovaskulární a renální „outcomes“ Vliv dapagliflozinu na kardiovaskulární „outcomes“ (DECLARE) byla mezinárodní multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie provedená za účelem zjištění vlivu dapagliflozinu na kardiovaskulární „outcomes“ ve srovnání s placebem, když byl dapagliflozin přidán ke standardní léčbě. Všichni pacienti měli diabetes mellitus 2. typu a buďto nejméně dva další kardiovaskulární rizikové faktory (věk ≥ 55 let u mužů nebo ≥ 60 let u žen a jeden nebo více dalších rizikových faktorů jako je dyslipidemie, hypertenze nebo současné používání tabáku) nebo potvrzené kardiovaskulární onemocnění. Z celkového počtu 17160 randomizovaných pacientů mělo 6974 pacientů (40,6 %) potvrzené kardiovaskulární onemocnění a 10186 pacientů (59,4%) nemělo potvrzené kardiovaskulární onemocnění. 8582 pacientů bylo randomizováno do ramene s dapagliflozinem 10 mg a 8578 pacientů do ramene s placebem a pacienti byli sledováni po dobu 4,2 let (medián). Průměrný věk studované populace byl 63,9 let; 37,4 % ženského pohlaví. Celkem 22,4 % mělo diabetes po dobu ≤ 5 let, průměrné trvání diabetu bylo 11,9 let. Průměrná hodnota HbA1c byla 8,3 % a průměrná hodnota BMI byla 32,1 kg/m 2 . Na začátku studie mělo 10,0 % pacientů v anamnéze srdeční selhání. Průměrná hodnota eGFR byla 85,2 ml/min/1,73 m 2 ; 7,4 % pacientů mělo hodnotu eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 a 30,3 % pacientů mělo mikro- nebo makroalbuminurii (UACR ≥ 30 až ≤ 300 mg/g nebo > 300 mg/g). Na začátku studie většina pacientů (98 %) užívala jeden nebo více léčivých přípravků k léčbě diabetu včetně metforminu (82 %), inzulinu (41 %) a derivátů sulfonylmočoviny 43 %. Primárními cílovými parametry byly čas do první složené příhody úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu nebo ischemická cévní mozková příhoda (MACE) a čas do první složené příhody hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Sekundárními cílovými parametry byly složený renální cílový parametr a úmrtí ze všech příčin. Závažné kardiovaskulární příhody Byla prokázána non-inferiorita dapagliflozinu 10 mg ve srovnání s placebem u složeného parametru úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu nebo ischemické cévní mozkové příhody (jednostranná hodnota p < 0,001). Srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin Dapagliflozin 10 mg prokázal superioritu ve srovnání s placebem v prevenci kombinované hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin (Obrázek 1). Rozdíl v léčebném účinku byl akcentován hospitalizacemi pro srdeční selhání a nebyl zjištěn pro úmrtí z kardiovaskulárních příčin (Obrázek 2). Prospěch z léčby dapagliflozinem ve srovnání s placebem byl pozorován u pacientů s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním i bez kardiovaskulárního onemocnění, u pacientů se srdečním selháním i bez srdečního selhání na počátku léčby a byl konzistentní ve všech klíčových podskupinách zahrnujících věk, pohlaví, funkci ledvin (eGFR) a region. Obrázek 1: Čas do první hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin Rizikoví pacienti zahrnují počet ohrožených pacientů na začátku sledovaného období. HR=poměr rizik, CI=interval spolehlivosti. Výsledky týkající se primárních a sekundárních cílových parametrů jsou uvedeny na Obrázku 2. Pro MACE nebyla prokázána superiorita dapagliflozinu ve srovnání s placebem (p = 0,172). Složený renální cílový parametr a mortalita ze všech příčin proto nebyly testovány jako součást konfirmační vyšetřovací metody. Obrázek 2: Vliv léčby na primární složené cílové parametry a jejich komponenty, resp. sekundární cílové parametry a jejich komponenty Složený renální cílový parametr definovaný jako: trvale potvrzený pokles ≥ 40 % eGFR na eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 a/nebo konečné stádium onemocnění ledvin (dialýza ≥ 90 dnů nebo transplantace ledvin, potvrzená hodnota eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 trvale) a/nebo úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin. Hodnoty p jsou oboustranné. Hodnoty p pro sekundární složené renální cílové parametry a jednotlivé komponenty jsou nominální. Nominální hodnoty p jsou také uvedeny pro jednotlivé komponenty. Čas do první příhody byl analyzován v modelu proporcionálních rizik dle Coxe. Počet prvních příhod pro jednotlivé komponenty je skutečný počet prvních příhod pro každou komponentu a nezvyšuje počet příhod ve složeném cílovém parametru. CI=interval spolehlivosti Nefropatie Dapagliflozin snížil výskyt příhod složeného parametru potvrzeného trvalého poklesu eGFR, konečného stadia onemocnění ledvin a úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin. Rozdíl mezi skupinami byl ovlivněn zejména snížením výskytu příhod z renálních příčin; trvalým poklesem eGFR, konečným stádiem onemocnění ledvin a úmrtím z renálních příčin (Obrázek 2). Poměr rizik (HR) pro dobu do nefropatie (trvalý pokles eGFR, konečné stádium onemocnění ledvin a úmrtí z renální příčiny) byl 0,53 (95 % CI 0,43; 0,66) pro dapagliflozin ve srovnání s placebem. Dále dapagliflozin snížil nový výskyt trvalé albuminurie (HR 0,79 [95 % CI 0,72; 0,87]) a vedl k větší regresi makroalbuminurie (HR 1,82 [95 % CI 1,51; 2,20]) ve srovnání s placebem. Srdeční selhání Studie DAPA-HF: Srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí (LVEF ≤ 40 %) Dapagliflozin a prevence nežádoucích „outcomes“ srdečního selhání (DAPA-HF) byla mezinárodní multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie u pacientů se srdečním selháním (New York Heart Association [NYHA] funkční třída II-IV) se sníženou ejekční frakcí (ejekční frakce levé komory [LVEF] ≤ 40 %) a zkoumala výskyt úmrtí z kardiovaskulárních příčin a zhoršení srdečního selhání, k určení vlivu dapagliflozinu ve srovnání s placebem, pokud je dapagliflozin přidán k standardní základní léčbě. Z 4744 pacientů bylo 2373 pacientů randomizováno do skupiny s dapagliflozinem 10 mg a 2371 pacientů do skupiny s placebem a obě skupiny byly sledovány po dobu 18 měsíců (medián). Průměrný věk studované populace byl 66 let, muži tvořili 77 %. Na začátku léčby bylo 67,5 % pacientů klasifikováno jako NYHA II, 31,6 % pacientů jako III a 0,9 % pacientů jako NYHA IV, medián LVEF byl 32 %, 56 % srdečních selhání bylo z ischemických příčin, 36 % srdečních selhání z neischemických příčin a 8 % srdečních selhání bylo neznámé etiologie. V každé léčebné skupině mělo 42 % pacientů v anamnéze diabetes mellitus 2. typu a další 3 % pacientů v každé skupině byli klasifikováni jako pacienti s diabetes mellitus 2. typu na základě HbA1c ≥ 6,5 % při zařazení do studie i randomizaci. Pacienti byli léčeni standardně; 94 % pacientů bylo léčeno ACE-I, ARB nebo inhibitorem neprilysinu receptoru pro angiotensin (ARNI, 11 %), 96 % pacientů bylo léčeno betablokátorem, 71 % pacientů bylo léčeno antagonistou mineralokortikoidních receptorů (MRA), 93 % pacientů bylo léčeno diuretikem a 26 % pacientů mělo implantabilní zdravotnický prostředek (s defibrilační funkcí). Do studie byli zařazení pacienti s eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 . Průměrná hodnota eGFR byla 66 ml/min/1,73 m 2 , 41 % pacientů mělo eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 a 15 % pacientů mělo eGFR < 45 ml/min/1,73 m 2 . Úmrtí z kardiovaskulární příčiny a zhoršení srdečního selhání Dapagliflozin prokázal superioritu ve srovnání s placebem v prevenci primárního složeného cílového parametru kardiovaskulárního úmrtí, hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentního příjmu pro srdeční selhání (HR 0,74 [95% CI 0,65; 0,85], p < 0,0001). Účinek byl pozorován brzy a přetrvával po celou dobu trvání studie (Obrázek 3). Obrázek 3: Čas do prvního výskytu složeného parametru úmrtí z kardiovaskulární příčiny, hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentní příjem pro srdeční selhání Urgentní příjem pro srdeční selhání byl definován jako naléhavé, neplánované posouzení lékařem např. na pohotovostním oddělení a vyžadující léčbu pro zhoršení srdečního selhání (jiné než zvýšení dávky perorálních diuretik). Pacienti v riziku je počet pacientů v riziku na začátku období. Všechny tři složky primárního složeného cílového parametru se projevily jednotlivě v léčebném účinku (Obrázek 4). Vyskytlo se několik urgentních příjmů pro srdeční selhání. Obrázek 4 Vlivy léčby na primární složený cílový parametr, na jeho složky a na úmrtí ze všech příčin Urgentní příjem pro srdeční selhání byl definován jako naléhavé, neplánované posouzení lékařem např. na pohotovostním oddělení a vyžadující léčbu pro zhoršení srdečního selhání (jiné než zvýšení dávky perorálních diuretik). Počet prvních příhod pro jednotlivé složky je skutečný počet prvních příhod pro každou složku zvlášť a nepřičítá se k počtu příhod složeného cílového parametru. Frekvence výskytu příhod je uvedena jako počet sledovaných subjektů s příhodou na 100 pacientoroků. „p“ pro jednotlivé složky a úmrtí ze všech příčin jsou nominální hodnoty. Dapagliflozin také snížil celkový počet příhod hospitalizací pro srdeční selhání (první a opakované) a úmrtí z kardiovaskulárních příčin; ve skupině s dapagliflozinem bylo 567 příhod ve srovnání s 742 příhodami ve skupině s placebem (poměr výskytu 0,75 [95% CI 0,65; 0,88]; p = 0,0002). Přínos léčby dapagliflozinem byl pozorován jak u pacientů se srdečním selháním a s diabetes mellitus 2. typu, tak u pacientů bez onemocnění diabetem. Dapagliflozin snížil primární složený cílový parametr úmrtí z kardiovaskulárních příčin a zhoršení srdečního selhání s HR 0,75 (95% CI 0,63; 0,90) u pacientů s diabetem a s HR 0,73 (95% CI 0,60; 0,88) u pacientů bez diabetu. Přínos léčby dapagliflozinem ve srovnání s placebem u primárního cílového parametru byl také konzistentní v dalších klíčových podskupinách, včetně souběžné léčby srdečního selhání, funkce ledvin (eGFR), věku, pohlaví a geografické oblasti. „Outcome“ hlášený pacientem - příznaky srdečního selhání Účinek léčby dapagliflozinem na příznaky srdečního selhání byl hodnocen podle dotazníku Total Symptom Score Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-TSS), který kvantifikuje frekvenci a závažnost příznaků srdečního selhání, včetně únavy, periferního edému, dušnosti a ortopnoe. Skóre se pohybuje od 0 do 100, přičemž vyšší skóre představuje lepší zdravotní stav. Léčba dapagliflozinem vedla u příznaků srdečního selhání ke statisticky významnému a klinicky významnému prospěchu z léčby ve srovnání s placebem, měřeno změnou ve srovnání s výchozí hodnotou v 8. měsíci podle dotazníku KCCQ-TSS, (poměr Win 1,18 [95% CI 1,11; 1,26]; p < 0,0001). K výsledkům přispěla jak frekvence symptomů, tak zátěž v důsledku symptomů. Přínos léčby byl patrný jak ve zlepšení symptomů srdečního selhání, tak v prevenci zhoršení symptomů srdečního selhání. V analýzách respondentů byl podíl pacientů s klinicky významným zlepšením podle dotazníku KCCQ-TSS ve srovnání s výchozí hodnotou po 8 měsících, definované jako 5 a více bodů, vyšší ve skupině léčené dapagliflozinem ve srovnání s placebem. Podíl pacientů s klinicky významným zhoršením, definovaným jako 5 a více bodů, byl nižší ve skupině léčené dapagliflozinem ve srovnání s placebem. Přínosy pozorované léčbou dapagliflozinem přetrvávaly při aplikaci konzervativnějších mezních hodnot pro větší klinicky významnou změnu (Tabulka 10). Tabulka 10 Počet a procento pacientů s klinicky významným zlepšením a zhoršením onemocnění podle dotazníku KCCQ-TSS po 8 měsících Změna od výchozí hodnoty v 8 měsících: Dapagliflozin 10 mgn a =2086 Placebo n a =2062 Zlepšení n (%)zlepšení b n (%)zlepšení b Odds ratio c (95% CI) Hodnot a-p f ≥ 5 bodů 933 (44,7) 794 (38,5) 1,14 0,0002 (1,06, 1,22) ≥ 10 bodů 689 (33,0) 579 (28,1) 1,13 0,0018 (1,05, 1,22) ≥ 15 bodů 474 (22,7) 406 (19,7) 1,10 0,0300 (1,01, 1,19) Zhoršení n (%)zhoršení d n (%)zhoršení d Odds ratio e (95% CI) Hodnot a-p f ≥ 5 bodů 537 (25,7) 693 (33,6) 0,84 <0,0001 (0,78, 0,89) ≥ 10 bodů 395 (18,9) 506 (24,5) 0,85 <0,0001 (0,79, 0,92) aPočet pacientů pozorovaných podle dotazníku KCCQ-TSS, nebo kteří zemřeli do 8 měsíců. bPočet pacientů, u kterých bylo pozorováno zlepšení alespoň o 5, 10 nebo 15 bodů ve srovnání s výchozí hodnotou. Pacienti, kteří zemřeli před určeným časovým bodem se počítají jako pacienti bez zlepšení. cPro zlepšení, odds ratio > 1 upřednostňuje dapagliflozin 10 mg. dPočet pacientů, u kterých bylo pozorováno zhoršení alespoň o 5 nebo 10 bodů ve srovnání s výchozí hodnotou. Pacienti, kteří zemřeli před určeným časovým bodem se počítají jako pacienti se zhoršením. ePro zhoršení, odds ratio < 1 upřednostňuje dapagliflozin 10 mg. f„p“ jsou nominální hodnoty Nefropatie Došlo k několika příhodám renálního složeného cílového parametru (potvrzené trvalé snížení eGFR o ≥ 50 %, ESKD nebo úmrtí z renální příčiny); výskyt byl 1,2 % ve skupině s dapagliflozinem a 1,6 % ve skupině s placebem. Studie DELIVER: Srdeční selhání s ejekční frakcí levé komory > 40 % Studie DELIVER byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u pacientů ve věku ≥ 40 let se srdečním selháním (NYHA třída II-IV) s LVEF > 40 % a prokázaným strukturálním onemocněním srdce, ke stanovení účinnosti dapagliflozinu ve srovnání s placebem na výskyt úmrtí z kardiovaskulární příčiny a zhoršení srdečního selhání. Z 6263 pacientů bylo randomizováno 3131 pacientů na dapagliflozin 10 mg a 3132 na placebo a pacienti byli sledováni po dobu medián 28 měsíců. Studie zahrnovala 654 (10 %) pacientů se subakutním srdečním selháním (kteří byli randomizovaní během hospitalizace pro srdeční selhání nebo do 30 dnů po propuštění). Průměrný věk sledované populace byl 72 let a 56 % byli muži. Na začátku bylo 75 % pacientů klasifikováno podle NYHA třídy II, 24 % třídy III a 0,3 % třídy IV. Medián LVEF byl 54 %, 34 % pacientů mělo LVEF ≤ 49 %, 36 % mělo LVEF 50–59 % a 30 % mělo LVEF ≥ 60 %. V každé léčebné skupině mělo 45 % pacientů v anamnéze diabetes mellitus 2. typu. Na začátku zahrnovala léčba ACEi/ARB/ARNI (77 %), betablokátory (83 %) diuretika (98 %) a MRA (43 %). Průměrná eGFR byla 61 ml/min/1,73 m 2 , 49 % pacientů mělo eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 , 23 % mělo eGFR < 45 ml/min/1,73 m 2 a 3 % mělo eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Dapagliflozin byl superiorní ve srovnání s placebem ve snížení incidence primárního složeného cílového parametru úmrtí z kardiovaskulární příčiny, hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentní příjem pro srdeční selhání (HR 0,82 [95% CI 0,73; 0,92]; p=0,0008) (obrázek 5). Obrázek 5: Doba do prvního výskytu kompozitu kardiovaskulárního úmrtí, hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentního příjmu pro srdeční selhání Urgentní příjem pro srdeční selhání byl definován jako naléhavé, neplánované posouzení lékařem např. na pohotovostním oddělení a vyžadující léčbu pro zhoršení srdečního selhání (jiné než zvýšení dávky perorálních diuretik). Pacienti v riziku je počet pacientů v riziku na začátku období. Obrázek 6 ukazuje podíl tří složek primárního složeného cílového parametru k účinnosti léčby. Obrázek 6: Účinnost léčby pro primární složený cílový parametr a jeho složky Urgentní příjem pro srdeční selhání byl definován jako naléhavé, neplánované posouzení lékařem např. na pohotovostním oddělení a vyžadující léčbu pro zhoršení srdečního selhání (jiné než zvýšení dávky perorálních diuretik). Počet prvních příhod pro jednotlivé složky je skutečný počet prvních příhod pro každou složku zvlášť a nepřičítá se k počtu příhod složeného cílového parametru. Frekvence výskytu příhod je uvedena jako počet sledovaných subjektů s příhodou na 100 pacientoroků. Úmrtí z kardiovaskulární příčiny zde prezentované jako složka primárního cílového parametru, byla také testována v rámci formální kontroly chyb typu 1 jako sekundární cílový parametr. Dapagliflozin byl superiorní ve srovnání s placebem ve snížení celkového počtu příhod srdečního selhání (definovaných jako první a opakovaná hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentní příjem pro srdeční selhání) a úmrtí z kardiovaskulární příčiny; ve skupině s dapagliflozinem došlo k 815 příhodám oproti 1057 příhodám ve skupině s placebem (poměr výskytu 0,77 [95% CI 0,67; 0,89]; p=0,0003). Byl pozorován přínos léčby dapagliflozinem oproti placebu na primární cílový parametr u podskupin pacientů s LVEF ≤ 49 %, 50–59 % a ≥ 60 %. Přínos byl konzistentní ve všech klíčových podskupinách podle kategorií např. věk, pohlaví, třída NYHA, hladina NT-proBNP, subakutní stav a stav diabetu mellitu 2. typu. „Outcome“ hlášený pacientem – příznaky srdečního selhání Léčba dapagliflozinem vedla u příznaků srdečního selhání ke statisticky významnému prospěchu z léčby ve srovnání s placebem, měřeno změnou ve srovnání s výchozí hodnotou v 8. měsíci podle dotazníku KCCQ-TSS, (poměr Win 1,11 [95% CI 1,03; 1,21]; p=0,0086). K výsledkům přispěla jak frekvence symptomů, tak zátěž v důsledku symptomů. V analýzách respondentů, kteří zaznamenali mírné (≥ 5 bodů) nebo velké (≥ 14 bodů) zhoršení KCCQ-TSS oproti výchozí hodnotě po 8 měsících, byl podíl pacientů nižší ve skupině léčené dapagliflozinem; 24,1 % pacientů na dapagliflozinu oproti 29,1 % na placebu zaznamenalo mírné zhoršení (poměr šancí 0,78 [95% CI 0,64; 0,95]) a 13,5 % pacientů na dapagliflozinu oproti 18,4 % na placebu zaznamenalo velké zhoršení [poměr šancí 0,59] % CI 0,55; 0,88]). Podíl pacientů s malým až středním zlepšením (≥ 13 bodů) nebo velkým zlepšením (≥ 17 bodů) se mezi léčebnými skupinami nelišil. Srdeční selhání ve studiích DAPA-HF a DELIVER V souhrnné analýze DAPA-HF a DELIVER bylo HR pro dapagliflozin oproti placebu na složeném cílovém parametru úmrtí z kardiovaskulární příčiny, hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentního příjmu pro srdeční selhání 0,78 (95% CI 0,72; 0,85), p < 0,0001. Přínos léčby byl konzistentní v celém rozsahu LVEF, bez zeslabení účinku LVEF. V předem specifikované souhrnné analýze na úrovni subjektu ze studií DAPA-HF a DELIVER snižoval dapagliflozin ve srovnání s placebem riziko úmrtí z kardiovaskulární příčiny (HR 0,85 [95% CI 0,75; 0,96], p=0,0115). Obě studie byly přínosné. Chronické onemocnění ledvin Studie hodnotící účinek dapagliflozinu na „outcomes“ ledvin a kardiovaskulární mortalitu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (DAPA-CKD) byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) s eGFR ≥ 25 až < 75 ml/min/1,73 m 2 a albuminurií (UACR ≥ 200 a ≤ 5000 mg/g) ke stanovení účinku dapagliflozinu ve srovnání s placebem, pokud se přidá k základní standardní léčbě, na výskyt složeného cílového parametru ≥ 50 % trvalého poklesu eGFR, onemocnění ledvin v konečném stadiu (ESKD) (definované jako trvalý eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 , léčba chronickou dialýzou nebo transplantace ledvin), kardiovaskulární nebo renální smrt. Z 4304 pacientů bylo 2152 randomizováno do skupiny s dapagliflozinem 10 mg a 2152 do skupiny s placebem a sledováno s mediánem 28,5 měsíce. Léčba pokračovala, pokud eGFR během studie poklesl na hladinu pod 25 ml/min/1,73 m 2 a mohla pokračovat v případech, kdy byla nutná dialýza. Průměrný věk studované populace byl 61,8 let, 66,9 % bylo mužů. Na začátku byla průměrná hodnota eGFR 43,1 ml/min/1,73 m 2 a střední hodnota UACR byla 949,3 mg/g, 44,1 % pacientů mělo eGFR 30 až < 45 ml/min/1,73 m 2 a 14,5 % mělo eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . 67,5 % pacientů mělo diabetes mellitus 2. typu. Pacienti byli na terapii standardní péčí (SOC); 97,0 % pacientů bylo léčeno inhibitorem enzymu konvertujícího angiotensin (ACEi) nebo blokátorem receptoru pro angiotensin (ARB). Studie byla z hlediska účinnosti před plánovanou analýzou na základě doporučení nezávislého výboru pro monitorování údajů předčasně zastavena. Dapagliflozin byl superiorní v porovnání s placebem v prevenci primárního složeného cílového parametru z ≥ 50% trvalého poklesu eGFR, dosažení konečného stadia onemocnění ledvin, kardiovaskulární nebo renální smrti. Na základě Kaplan- Meierova grafu pro dobu do prvního výskytu primárního složeného cílového parametru byl léčebný účinek evidentní počínaje čtvrtým měsícem a byl zachován až do konce studie (Obrázek 7). Obrázek 7: Doba do prvního výskytu primárního složeného cílového parametru, ≥ 50% trvalý pokles eGFR, konečné onemocnění ledvin, kardiovaskulární nebo renální smrt Pacienti s rizikem je počet pacientů s rizikem na počátku období. Všechny čtyři složky primárního složeného cílového parametru individuálně přispěly k léčebnému účinku. Dapagliflozin také snížil výskyt složeného cílového parametru ≥ 50% trvalého poklesu eGFR, konečného stádia onemocnění ledvin nebo smrti z renálních příčin a kombinovaného cílového parametru kardiovaskulární smrti a hospitalizace pro srdeční selhání. Léčba dapagliflozinem zlepšila celkové přežití u pacientů s chronickým onemocněním ledvin s významným snížením mortality ze všech příčin (Obrázek 8). Obrázek 8: Účinky léčby pro primární a sekundární složené cílové parametry, jejich jednotlivé složky a úmrtnost ze všech příčin Počet prvních událostí pro jednotlivé komponenty je skutečný počet prvních událostí pro každou komponentu a nepřičítá se k počtu událostí ve složeném cílovém parametru. Míra příhod je uvedena jako počet subjektů s příhodou na 100 pacientoroků sledování. Odhady poměru rizik nejsou uvedeny pro podskupiny s celkovým počtem méně než 15 událostí, obě ramena dohromady. Přínos léčby dapagliflozinem byl konzistentní u pacientů s chronickým onemocněním ledvin s diabetes mellitus 2. typu a bez něj. Dapagliflozin snížil výskyt primárního složeného cílového parametru ≥ 50% trvalého poklesu eGFR, konečného stadia onemocnění ledvin, kardiovaskulární nebo renální smrti s HR 0,64 (95% CI 0,52; 0,79) u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a 0,50 (95 % CI 0,35; 0,72) u pacientů bez něj. Přínos léčby dapagliflozinem oproti placebu v primárním cílovém parametru byl rovněž konzistentní v dalších klíčových podskupinách, včetně eGFR, věku, pohlaví a regionu. Pediatrická populace Diabetes mellitus 2. typu V klinické studii u dětí a mladistvých ve věku 10-24 let s diabetes mellitus 2. typu bylo 39 pacientů randomizováno na dapagliflozin 10 mg a 33 pacientů na placebo, jako přídavnou léčbu k metforminu, inzulinu nebo ke kombinaci metforminu a inzulinu. Při randomizaci bylo 74 % pacientů ve věku < 18 let. Upravená průměrná změna HbA1c pro dapagliflozin ve srovnání s placebem od výchozí hodnoty do 24. týdne byla -0,75 % (95% CI -1,65; 0,15). Ve věkové skupině < 18 let byla upravená průměrná změna HbA1c pro dapagliflozin ve srovnání s placebem -0,59% (95% CI -1,66, 0,48). Ve věkové skupině ≥ 18 let byla průměrná změna HbA1c od výchozí hodnoty -1,52% ve skupině léčené dapagliflozinem (n=9) a 0,17% ve skupině léčené placebem (n=6). Účinnost a bezpečnost byla podobná jako u dospělé populace léčené dapagliflozinem. Bezpečnost a snášenlivost byly také potvrzeny ve 28týdenním prodloužení studie bezpečnosti. Srdeční selhání a chronické onemocnění ledvin Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s dapagliflozinem u všech podskupin pediatrické populace v prevenci kardiovaskulárních příhod u pacientů s chronickým srdečním selháním a v léčbě chronického onemocnění ledvin (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).