DARUPH 16MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EA02.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Farmakodynamika Dasatinib inhibuje aktivitu BCR-ABL kinázy a kináz z rodiny SRC, jakož i řady dalších vybraných onkogenních kináz včetně c-KIT, kináz efrinového (EPH) receptoru a receptoru PDGFβ. Dasatinib je silný, subnanomolární inhibitor BCR-ABL kinázy s účinností při koncentraci 0,6-0,8 nM. Váže se jak na neaktivní, tak na aktivní konformaci enzymu BCR-ABL. Mechanismus účinku In vitro je dasatinib účinný v leukemických buněčných liniích představujících varianty onemocnění citlivého i rezistentního k imatinibu. Tyto neklinické studie prokazují, že dasatinib dokáže překonat rezistenci na imatinib vyplývající z nadměrné exprese (overexprese) BCR-ABL, doménových mutací BCR-ABL kinázy, aktivace alternativních signálních drah zahrnujících kinázy ze skupiny SRC (LYN, HCK) a overexprese genu multilékové rezistence. Kromě toho dasatinib inhibuje kinázy ze skupiny SRC při subnanomolárních koncentracích. Při samostatných experimentech in vivo s použitím myších modelů CML zabránil dasatinib progresi chronické CML do blastické fáze a prodloužil přežití myší nesoucích buněčné linie CML odvozené od pacientů a rostoucí v různých oblastech včetně centrálního nervového systému. Klinická účinnost a bezpečnost V klinickém hodnocení fáze 1 byly pozorovány hematologické i cytogenetické odpovědi ve všech fázích CML a u Ph+ ALL u prvních 84 pacientů, kteří byli léčeni a následně sledováni po dobu 27 měsíců. Odpovědi byly dlouhodobé ve všech fázích CML i Ph+ ALL. Byla provedena 4 jednoramenná, nekontrolovaná, otevřená klinická hodnocení fáze 2, jejichž cílem bylo stanovit bezpečnost a účinnost dasatinibu u pacientů s CML v chronické, akcelerované nebo myeloidní blastické fázi, kteří byli rezistentní k imatinibu nebo jej netolerovali. Jedno randomizované, nekomparativní klinické hodnocení bylo provedeno u pacientů v chronické fázi, u nichž selhala počáteční léčba imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Zahajovací dávka dasatinibu byla 70 mg (odpovídá 55 mg přípravku Daruph) dvakrát denně. Změny dávkování byly povoleny za účelem zlepšení účinku nebo zvládání toxicity (viz bod 4.2 ). Byla provedena 2 randomizovaná, otevřená klinická hodnocení fáze 3 s cílem zhodnotit účinnost dasatinibu podávaného jednou denně v porovnání s dasatinibem podávaným dvakrát denně. Dále pak bylo provedeno 1 otevřené, randomizované srovnávací klinické hodnocení fáze 3 u dospělých pacientů s nově diagnostikovou CML-CP. Účinnost dasatinibu je založena na míře hematologických a cytogenetických odpovědí. Délka trávní odpovědi a odhadované míry přežití poskytují další důkazy klinického přínosu dasatinibu. V klinických hodnoceních bylo celkem hodnoceno 2 712 pacientů, z nichž 23 % bylo ve věku ≥ 65 let a 5 % ve věku ≥ 75 let. CML-CP – nově diagnostikovaná Mezinárodní, otevřené, multicentrické, randomizované, komparativní klinické hodnocení fáze 3 bylo provedeno u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou CML-CP. Pacienti byli randomizováni k užívání dasatinibu v dávce 100 mg (odpovídá 79 mg přípravku Daruph) jednou denně, nebo k užívání imatinibu v dávce 400 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem byla míra potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi (cCCyR) v průběhu 12 měsíců. Sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu trvání cCCyR (ukazatel dlouhodobosti odpovědi), dobu k dosažení cCCyR, míru velké molekulární odpovědi (MMR), dobu k dosažení MMR, přežití bez progrese onemocnění (PFS) a celkové přežití (OS). Ostatní relevantní výsledky týkající se účinnosti zahrnovaly míry CCyR a celkové molekulární odpovědi (CMR). Klinické hodnocení stále probíhá. Celkem 519 pacientů bylo randomizováno do léčebné skupiny: 259 k užívání dasatinibu a 260 k užívání imatinibu. Výchozí charakteristiky obou skupin byly vyvážené s ohledem na věk (medián věku 46 let pro skupinu s dasatinibem s 10 % pacientů ve věku ≥ 65 let a 49 let pro skupinu s imatinibem s 11 % pacientů ve věku ≥ 65 let), pohlaví (ženy 44 % pro dasatinib, 37 % pro imatinib) a rasu (běloši 51 % pro dasatinib a 55 % pro imatinib; Asijci 43 % pro dasatinib a 37 % pro imatinib). Na počátku klinického hodnocení bylo v obou skupinách rozložení Hasfordova skóre obdobné (nízké riziko: 33 % pro dasatinib a 34 % pro imatinib; střední riziko: 48 % pro dasatinib a 47 % pro imatinib; vysoké riziko: 19 % pro dasatinib a 19 % pro imatinib). Při minimální době následného sledování 12 měsíců léčbu první volby stále užívalo 85 % pacientů randomizovaných do skupiny s dasatinibem a 81 % ze skupiny s imatinibem. Ukončení léčby během 12 měsíců v důsledku progrese onemocnění nastalo u 3 % pacientů léčených dasatinibem a u 5 % pacientů léčených imatinibem. Při minimální době následného sledování 60 měsíců léčbu první volby stále užívalo 60 % pacientů randomizovaných do skupiny s dasatinibem a 63 % pacientů randomizovaných do skupiny s imatinibem. Ukončení léčby během 60 měsíců v důsledku progrese onemocnění nastalo u 11 % pacientů léčených dasatinibem a u 14 % pacientů léčených imatinibem. Výsledky týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce 9. V průběhu prvních 12 měsíců léčby bylo u statisticky významně většího podílu pacientů ve skupině s dasatinibem dosaženo cCCyR v porovnání s pacienty ve skupině s imatinibem. Účinnost dasatinibu byla konzistentní napříč různými podskupinami, které zahrnovaly rozdělení podle věku, pohlaví a Hasfordova skóre na počátku klinického hodnocení. Tabulka 9: Výsledky týkající se účinnosti z klinického hodnocení fáze 3 s nově diagnostikovanými pacienty s CML-CP Dasatinib n = 259 Imatinib n = 260 p–hodnota Míra odpovědi (95 % CI) Cytogenetická odpověďv průběhu 12 měsíců acCCyRbCCyRv průběhu 24 měsícůacCCyRbCCyRv průběhu 36 měsícůacCCyRbCCyRv průběhu 48 měsícůacCCyRbCCyRv průběhu 60 měsícůacCCyRbCCyR 76,8 % (71,2-81,8)85,3 % (80,4-89,4) 66,2 % (60,1-71,9)73,5 % (67,7-78,7) p < 0,007*⎯ 80,3 % 74,2 % ⎯ 87,3 % 82,3 % ⎯ 82,6 % 77,3 % ⎯ 88,0 % 83,5 % ⎯ 82,6 % 78,5 % ⎯ 87,6 % 83,8 % ⎯ 83,0 % 78,5 % ⎯ 88,0 % 83,8 % ⎯ cMMR 12 měsíců 52,1 % (45,9-58,3) 33,8 % (28,1-39,9) p < 0,00003* 24 měsíců 64,5 % (58,3-70,3) 50 % (43,8-56,2) ⎯ 36 měsíců 69,1 % (63,1-74,7) 56,2 % (49,9-62,3) ⎯ 48 měsíců 75,7 % (70,0-80,8) 62,7 % (56,5-68,6) ⎯ 60 měsíců 76,4 % (70,8-81,5) 64,2 % (58,1-70,1) p = 0,0021 Poměr rizik (HR) v průběhu 12 měsíců (99,99% CI) Doba do cCCyR 1,55 (1,0-2,3) p < 0,0001* Doba do MMR 2,01 (1,2-3,4) p < 0,0001* Doba trvání cCCyR 0,7 (0,4-1,4) p < 0,035 v průběhu 24 měsíců (95% CI) Doba do cCCyR 1,49 (1,22-1,82) ⎯ Doba do MMR 1,69 (1,34-2,12) ⎯ Doba trvání cCCyR 0,77 (0,55-1,10)v průběhu 36 měsíců (95% CI) ⎯ Doba do cCCyR 1,48 (1,22-1,80) ⎯ Doba do MMR Doba trvání cCCyRDoba do cCCyR Doba do MMR Doba trvání cCCyRDoba do cCCyR Doba do MMR Doba trvání cCCyR 1,59 (1,28-1,99)0,77 (0,53-1,11)v průběhu 48 měsíců (95% CI)1,45 (1,20-1,77)1,55 (1,26-1,91)0,81 (0,56-1,17)v průběhu 60 měsíců (95% CI)1,46 (1,20-1,77)1,54 (1,25-1,89)0,79 (0,55-1,13) ⎯⎯⎯⎯⎯p = 0,0001p < 0,0001p = 0,1983 a cCCyR je definována jako odpověď zaznamenaná při 2 po sobě následujících příležitostech (v rozmezí alespoň 28 dní). b CCyR je založena na jednorázovém cytogenetickém vyšetření kostní dřeně. c MMR (kdykoli) byla definovaná jako hladina transkriptů BCR-ABL ≤ 0,1 % na mezinárodně uznávané škále stanovená metodou RQ-PCR ve vzorcích periferní krve. Uvedeny jsou kumulativní výskyty reprezentující minimální sledování ke specifickému časovému ohraničení. * Úprava na Hasfordovo skóre a naznačuje statistickou významnost na předem definované nominální hladině statistické významnosti. CI: interval spolehlivosti. Po 60měsíčním následném sledování byl medián doby do cCCyR 3,1 měsíce ve skupině s dasatinibem a 5,8 měsíců ve skupině s imatinibem u pacientů s potvrzenou CCyR. Medián doby do MMR po 60měsíčním následném sledování byl 9,3 měsíců ve skupině s dasatinibem a 15,0 měsíců ve skupině s imatinibem u pacientů s MMR. Tyto výsledky jsou v souladu s pozorovanými výsledky ve 12., 24. a 36. měsíci. Doba do dosažení MMR je zobrazena graficky na obrázku 1. Doba do dosažení MMR byla konzistentně kratší u pacientů léčených dasatinibem v porovnání s pacienty léčenými imatinibem. Obrázek 1: Kaplanův-Meierův odhad doby do dosažení MMR PODÍL ODPOVÍDAJÍCÍCH MĚSÍCE Dasatinib Imatinib Cenzorováno Cenzorováno SKUPINA # ODPOVÍDAJÍCÍ / # RANDOMIZOVANÍ POMĚR RIZIK (95% CI) Dasatinib 198/259 ImatinibDasatinib vs. imatinib 167/260 1,54 (1,25–1,89) Míry cCCyR v průběhu 3 měsíců (54 % u dasatinibu a 30 % u imatinibu), 6 měsíců (70 % a 56 %), 9 měsíců (75 % a 63 %), 24 měsíců (80 % a 74 %), 36 měsíců (83 % a 77 %), 48 měsíců (83 % a 79 %) a 60 měsíců (83 % a 79 %) byly v souladu s primárním cílovým parametrem. Míry MMR v průběhu 3 měsíců (8 % u dasatinibu a 0,4 % u imatinibu), 6 měsíců (27 % a 8 %), 9 měsíců (39 % a 18 %), 12 měsíců (46 % a 28 %), 24 měsíců (64 % a 46 %), 36 měsíců (67 % a 55 %), 48 měsíců (73 % a 60 %) a 60 měsíců (76 % a 64 %) byly také v souladu s primárním cílovým parametrem. Míry MMR v konkrétních časových bodech jsou graficky zobrazeny na obrázku 2. Hodnoty MMR byly konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem v porovnání s pacienty léčenými imatinibem. Do 2. roku 64 %, p < 0,0001 Do 3. roku 67 %, p < 0,0055 Do 4. roku 73 %, p < 0,0021 Do 1. roku 46 %, p < 0,0001 Do 5. roku 76 %, p < 0,0022 % s MMR Obrázek 2: Míry MMR v průběhu času – všichni randomizovaní pacienti v klinickém hodnocení fáze 3 u nově diagnostikovaných pacientů s CML-CP Počet měsíců od randomizace n Dasatinib 100 mg jednou denně 259 --------- Imatinib 400 mg jednou denně 260 Podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo hladiny transkriptů BCR-ABL ≤ 0,01 % (4log snížení), byl vyšší ve skupině s dasatinibem v porovnání se skupinou s imatinibem (54,1 % vs. 45 %). Podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo hladiny transkriptů BCR-ABL ≤ 0,0032 % (4,5log snížení), byl vyšší ve skupině s dasatinibem v porovnání s imatinibem (44 % vs. 34 %). Míry MR4,5 v průběhu času jsou zobrazeny graficky na obrázku 3. Míry MR4,5 byly konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem v porovnání s pacienty léčenými imatinibem. % s MR4,5 Obrázek 3: Míry MR4,5 v průběhu času – všichni randomizovaní pacienti v klinickém hodnocení fáze 3 u nově diagnostikových pacientů s CML-CP Do 5. roku 42 %, p <0,0251 Do 4. roku 34 %, p < 0,0055 Do 2. roku 19 %, p < 0,0008 Do 3. roku 24 %, p < 0,0013 Do 1. roku 5 %, p < 0,2394 Počet měsíců od randomizace n Dasatinib 100 mg jednou denně 259 --------- Imatinib 400 mg jednou denně 260 Míra MMR v jakémkoli časovém bodě u každé rizikové skupiny stanovená podle Hasfordova skóre byla vyšší ve skupině s dasatinibem v porovnání se skupinou s imatinibem (nízké riziko: 90 % a 69 %; střední riziko: 71 % a 65 %; vysoké riziko: 67 % a 54 %). V dodatečné analýze bylo u více pacientů léčených dasatinibem (84 %) dosaženo časné molekulární odpovědi (definované jako hladiny transkriptů BCR-ABL ≤ 10 % ve 3. měsíci) v porovnání s pacienty léčenými imatinibem (64 %). U pacientů, u nichž bylo dosaženo časné molekulární odpovědi, bylo nižší riziko transformace, vyšší míra PFS a vyšší míra OS, viz tabulka 10. Tabulka 10: Pacienti léčení dasatinibem s BCR-ABL ≤ 10 % a > 10 % v 3. měsíci Dasatinib n = 235 Pacienti s BCR-ABL≤ 10% ve 3. měsíci Pacienti s BCR-ABL> 10 % ve 3. měsíci Počet pacientů (%)Transformace u pacientů v 60. měsíci, n/N (%) Míra PFS v 60. měsíci (95% CI)Míra OS v 60. měsíci (95% CI) 198 (84,3)6/198 (3,0)92,0 % (89,6-95,2)93,8 % (89,3-96,4) 37 (15,7)5/37 (13,5)73,8 % (52,0-86,8)80,6 % (63,5-90,2) Míra OS v konkrétních časových bodech je graficky zobrazena na obrázku č. 4. Míra OS byla konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem, u nichž bylo dosaženo hladiny transkriptů BCR-ABL ≤ 10 % po 3 měsících léčby než u pacientů, kteří této hladiny nedosáhli. PODÍL PŘEŽIVŠÍCH Obrázek 4: „Mezníkový graf“ celkového přežití pro dasatinib při hladině transkriptů BCR-ABL (≤ 10 % nebo > 10 %) ve 3. měsíci v klinickém hodnocení fáze 3 u nově diagnostikovaných pacientů s CML-CP MĚSÍCE Pacienti v riziku≤10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0 > 10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 0 ≤ 10 % > 10 % Cenzorováno Cenzorováno SKUPINA Počet ÚMRTÍ / pacientů dosahujících mezníku MEDIÁN (95% CI) POMĚR RIZIKA (95% CI) ≤ 10 % 14/198 .(. - .) > 10 % 8/37 .(. - .) 0,29 (0,12-0,69) Progrese onemocnění byla definována jako zvyšující se počet leukocytů navzdory odpovídající léčbě, ztráta CHR, částečné CyR nebo CCyR, progrese do akcelerované nebo blastické fáze, nebo úmrtí. Odhadované 60měsíční PFS bylo 88,9 % (CI: 84-92,4 %) jak u skupiny s dasatinibem, tak imatinibem. V 60. měsíci docházelo k přechodu do akcelerované nebo blastické fáze u méně pacientů léčených dasatinibem (n = 8; 3 %) než u pacientů léčených imatinibem (n = 15; 5,8 %). Odhadované míry 60měsíčního přežití byly 90,9 % (CI: 86,6-93,8 %) u pacientů léčených dasatinibem a 89,6 % (CI: 85,2-92,8 %) u pacientů léčených imatinibem. Mezi dasatinibem a imatinibem nebyl žádný rozdíl v OS (HR 1,01; 95 % CI: 0,58-1,73; p = 0,9800) a PFS (HR 1,00; 95 % CI: 0,58-1,72; p = 0,9998). U pacientů, u nichž byla hlášena progrese onemocnění nebo ukončení léčby dasatinibem nebo imatinibem, bylo provedeno sekvenování BCR-ABL, pokud byly dostupné vzorky krve. V obou léčebných ramenech byla podobná míra výskytu mutací. Mezi pacienty léčenými dasatinibem byly detekovány mutace T315I, F317I/L a V299L. Spektrum mutací zjištěné ve skupině léčené imatinibem bylo odlišné. Na základě údajů in vitro se dasatinib nejevil účinný proti mutaci T315I. CML-CP – rezistence k předchozí léčbě imatinibem nebo její nesnášenlivost Byla provedena 2 klinická hodnocení u pacientů rezistentních k imatinibu nebo s jeho nesnášenlivostí; primárním cílovým parametrem účinnosti byla v těchto klinických hodnoceních velká cytogenetická odpověď (MCyR). Klinické hodnocení č. 1 Otevřené, randomizované, nekomparativní, multicentrické klinické hodnocení bylo provedeno u pacientů, u nichž selhala úvodní léčba imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Pacienti byli randomizováni (2 : 1) buď k užívání dasatinibu (70 mg (odpovídá 55 mg přípravku Daruph) dvakrát denně), nebo imatinibu (400 mg dvakrát denně). V případě průkazu progrese onemocnění nebo nesnášenlivosti léčby, kterou nebylo možné zvládat úpravou dávky, bylo možné převedení do alternativního léčebného ramene. Primárním cílovým parametrem byla MCyR ve 12. týdnu. K dispozici jsou výsledky od 150 pacientů: 101 pacientů bylo randomizováno do ramene s dasatinibem a 49 do skupiny s imatinibem (všichni rezistentní na imatinib). Medián doby od diagnózy do randomizace byl 64 měsíců ve skupině s dasatinibem a 52 měsíců ve skupině s imatinibem. Všichni pacienti již byli extenzivně léčeni. Předchozí CHR na imatinib bylo dosaženo u 93 % pacientů celkové populace. Předchozí MCyR na imatinib bylo dosaženo u 28 % pacientů v ramenu s dasatinibem a u 29 % pacientů v ramenu s imatinibem. Medián doby trvání léčby byl 23 měsíce u dasatinibu (přičemž 44 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců) a 3 měsíce u imatinibu (přičemž 10 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců). V ramenu s dasatinibem bylo dosaženo CHR před převedením u 93 % pacientů a v ramenu s imatinibem u 82 % pacientů. Ve 3. měsíci bylo dosaženo MCyR častěji v ramenu s dasatinibem (36 %) než v ramenu s imatinibem (29 %), přičemž u 22 % pacientů v ramenu s dasatinibem byla hlášena CCyR, zatímco v ramenu s imatinibem bylo CCyR dosaženo pouze u 8 % pacientů. Při delší léčbě a následném sledování (medián 24 měsíců) bylo před převedením MCyR dosaženo u 53 % pacientů léčených dasatinibem (CCyR u 44 %) a u 33 % pacientů léčených imatinibem (CCyR u 18 %). Z pacientů, kteří byli před vstupem do klinického hodnocení léčeni imatinibem v dávce 400 mg, bylo MCyR dosaženo u 61 % pacientů v rameni s dasatinibem a u 50 % v rameni s imatinibem. Podle Kaplanových-Meierových odhadů byl podíl pacientů, u nichž byla MCyR udržena po dobu 1 roku, 92 % (95 % CI: [85-100 %]) u dasatinibu (CCyR 97 %, 95 % CI: [92-100 %]) a 74 % (95 % CI: [49-100 %]) u imatinibu (CCyR 100 %). Podíl pacientů, u nichž byla MCyR udržena po dobu 18 měsíců, byl 90 % (95 % CI: [82-98%]) u dasatinibu (CCyR 94 %, 95 % CI: [87-100 %]) a 74 % (95 % CI: [49-100 %]) u imatinibu (CcyR 100 %). Podle Kaplanových-Meierových odhadů byl podíl pacientů s přežitím bez progrese (PFS) po dobu 1 roku 91 % (95 % CI: [85- 97 %]) ve skupině s dasatinibem a 73 % (95 % CI: [54-91 %]) s imatinibem. Podíl pacientů s PFS po dobu 2 let byl 86 % (95 % CI: [78-93 %]) ve skupině s dasatinibem a 65 % (95 % CI: [43-87 %]) s imatinibem. Léčba selhala u celkem 43 % pacientů v ramenu s dasatinibem a u 82 % pacientů v ramenu s imatinibem. Selhání léčby bylo definováno jako progrese onemocnění nebo převedení na druhou léčbu (nedostatečná odpověď, nesnášenlivost hodnoceného léčivého přípravku atd.). Míra MMR (definované jako poměr hladiny transkriptů BCR-ABL/kontroly ≤ 0,1 % pomocí metody RQ-PCR ve vzorcích periferní krve) byla před převedením 29 % pro dasatinib a 12 % pro imatinib. Klinické hodnocení č. 2 Otevřené, jednoramenné, multicentrické klinické hodnocení bylo provedeno u pacientů rezistentních k imatinibu nebo jeho nesnášenlivostí (tj. u pacientů, u nichž v průběhu léčby imatinibem došlo k významné toxicitě, která zabránila další léčbě). Celkem 387 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg (odpovídá 55 mg přípravku Daruph) dvakrát denně (288 rezistentních pacientů a 99 pacientů s nesnášenlivostí). Medián doby od diagnózy do zahájení léčby byl 61 měsíců. Většina pacientů (53 %) užívala předchozí léčbu imatinibem déle než 3 roky. Většina rezistentních pacientů (72 %) užívala imatinib v dávce > 600 mg. Kromě léčby imatinibem obdrželo 35 % pacientů předchozí chemoterapii cytostatiky, 65 % předchozí léčbu interferonem a 10 % předchozí transplantaci kmenových buněk. U 38 % pacientů byly na počátku klinického hodnocení zjištěny výchozí mutace, o nichž je známo, že jsou spojeny s rezistencí na imatinib. Medián doby léčby dasatinibem byl 24 měsíce, přičemž 51 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výsledky týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. MCyR bylo dosaženo u 55 % pacientů rezistentních k imatinibu a u 82 % pacientů s nesnášenlivostí imatinibu. V průběhu minimálně 24měsíčního následného sledování došlo pouze u 21 z 240 pacientů, u nichž bylo dosaženo MCyR, k progresi onemocnění a mediánu trvání MCyR nebylo dosaženo. Na základě Kaplanových-Meierových odhadů bylo u 95 % pacientů (95 % CI: [92-98 %]) dosaženo MCyR trvající 1 rok a u 88 % pacientů (95 % CI: [83-93 %]) MCyR trvající 2 roky. Podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo CCyR trvající 1 rok, byl 97 % (95 % CI: [94-99 %]), a CCyR trvající 2 roky bylo dosaženo u 90 % pacientů (95 % CI: [86-95 %]). U 42 % pacientů rezistentních na imatinib bez předchozí MCyR na imatinib (n = 188) bylo MCyR dosaženo s dasatinibem. U 38 % pacientů zařazených do tohoto klinického hodnocení se zjistilo 45 různých mutací BCR-ABL. CHR nebo MCyR bylo dosaženo u pacientů, kteří měli různé druhy mutací BCR-ABL spojených s rezistencí na imatinib s výjimkou T315I. Míry MCyR ve 2. roce byly podobné nezávisle na jakékoli mutaci BCR-ABL (63 %), P-loop mutaci (61 %) nebo žádné mutaci (62 %) na počátku klinického hodnocení. Mezi pacienty rezistentními na imatinib byla odhadovaná míra PFS 88 % (95 % CI: [84-92 %]) v 1. roce a 75 % (95 % CI: [69-81 %]) ve 2. roce. Mezi pacienty, kteří netolerovali imatinib, byla odhadovaná míra PFS 98 % (95 % CI: [95-100 %]) v 1. roce a 94 % (95 % CI: [88-99 %]) ve 2. roce. Míra MMR ve 24. měsíci byla 45 % (35 % u pacientů rezistentních na imatinib a 74 % u pacientů, kteří imatinib netolerovali). Akcelerovaná fáze CML U pacientů netolerujících imatinib nebo k imatinibu rezistentních bylo provedeno otevřené, jednoramenné, multicentrické klinické hodnocení. Celkem 174 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg (odpovídá 55 mg přípravku Daruph) dvakrát denně (161 pacientů rezistentních k imatinibu a 13 pacientů, kteří imatinib netolerovali). Medián doby od diagnózy do zahájení léčby byl 82 měsíců. Medián trvání léčby dasatinibem byl 14 měsíců, přičemž 31 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Míra MMR (hodnocená u 41 pacientů s CCyR) ve 24. měsíci byla 46 %. Další výsledky týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. Myeloidní blastická fáze CML U pacientů netolerujících imatinib nebo k imatinibu rezistentních bylo provedeno otevřené, jednoramenné, multicentrické klinické hodnocení. Celkem 109 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg (odpovídá 55 mg přípravku Daruph) dvakrát denně (99 pacientů rezistentních k imatinibu a 10 pacientů, kteří imatinib netolerovali). Medián doby od diagnózy do zahájení léčby byl 48 měsíců. Medián trvání léčby dasatinibem byl 3,5 měsíce, přičemž 12 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Míra MMR (hodnoceno u 19 pacientů s CCyR) ve 24. měsíci byla 68 %. Další výsledky týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. Lymfoidní blastická fáze CML a Ph+ ALL U pacientů s lymfoidní blastickou fází CML nebo Ph+ ALL netolerujících imatinib nebo k imatinibu rezistentních bylo provedeno otevřené, jednoramenné, multicentrické klinické hodnocení. Celkem 48 pacientům v lymfoidní blastické fázi CML byl podáván dasatinib v dávce 70 mg (odpovídá 55 mg přípravku Daruph) dvakrát denně (42 pacientů rezistentních k imatinibu a 6 pacientů, kteří imatinib netolerovali). Medián doby od diagnózy do zahájení léčby byl 28 měsíců. Medián trvání léčby dasatinibem byl 3 měsíce, přičemž 2 % pacientů jsou doposud léčena po dobu > 24 měsíců. Míra MMR (všech 22 léčených pacientů s CCyR) ve 24. měsíci byla 50 %. Kromě toho bylo léčeno 46 pacientů s Ph+ ALL dasatinibem v dávce 70 mg (odpovídá 55 mg přípravku Daruph) dvakrát denně (44 pacientů rezistentních k imatinibu a 2 pacienti, kteří imatinib netolerovali). Medián od doby diagnózy do zahájení léčby byl 18 měsíců. Medián trvání léčby dasatinibem byl 3 měsíce, přičemž 7 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Míra MMR (všech 25 léčených pacientů s CCyR) ve 24. měsíci byla 52 %. Další výsledky týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. Je třeba zmínit, že bylo rychle dosaženo velké hematologické odpovědi (MaHR) (většinou do 35 dnů od podání první dávky dasatinibu u pacientů v lymfoidní blastické fázi CML a do 55 dnů u pacientů s Ph+ ALL). Tabulka 11: Účinnost v jednoramenných klinických hodnoceních fáze 2 s dasatinibem a Chronická (n = 387) Akcelerovaná (n = 174) a Myeloidníblastická (n = 109) a Lymfoidníblastická (n = 48) a Ph+ ALL (n = 46) Hematologická odpověď b (%) MaHR (95% CI) n/a 64 % (57-72) 33 % (24-43) 35 % (22-51) 41 % (27-57) CHR (95% CI) 91 % (88-94) 50 % (42-58) 26 % (18-35) 29 % (17-44) 35 % (21-50) NEL (95% CI) n/a 14 % (10-21) 7 % (3-14) 6 % (1-17) 7 % (1-18) Trvání MaHR (%; Kaplanovy-Meierovy odhady) 1. rok n/a 79 % (71-87) 71 % (55-87) 29 % (3-56) 32 % (8-56) 2. rok n/a 60 % (50-70) 41 % (21-60) 10 % (0-28) 24 % (2-47) Cytogenetická odpověď c (%) MCyR (95% CI) 62 % (57-67) 40 % (33-48) 34 % (25-44) 52 % (37-67) 57 % (41-71) CCyR (95% CI) 54 % (48-59) 33 % (26-41) 27 % (19-36) 46 % (31-61) 54 % (39-69) Přežití (%; Kaplan-Meierovy odhady) Bez progrese 1. rok 91 % (88-94) 64 % (57-72) 35 % (25-45) 14 % (3-25) 21 % (9-34) 2. rok 80 % (75-84) 46 % (38-54) 20 % (11-29) 5 % (0-13) 12 % (2-23) Celkem 1. rok 97 % (95-99) 83 % (77-89) 48% (38-59) 30% (14-47) 35 % (20-51) 2. rok 94 % (91-97) 72 % (64-79) 38 % (27-50) 26 % (10-42) 31 % (16-47) Údaje uvedené v této tabulce pocházejí z klinických hodnocení, která jako zahajovací použila dávku 70 mg (odpovídá 55 mg přípravku Daruph) dvakrát denně. Viz bod 4.2 doporučená zahajovací dávka. a Tučně jsou uvedeny výsledky primárních cílových parametrů. b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi potvrzeny po 4 týdnech, MaHR = CHR + žádný průkaz leukemie (no evidence of leukaemia, NEL). CHR (chronická CML): Leukocyty ≤ ULN institucionální, trombocyty < 450 000/mm 3 , žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % bazofilů v periferní krvi a žádné extramedulární postižení. CHR (pokročilá CML/Ph+ ALL): Leukocyty ≤ ULN institucionální, ANC ≥ 1 000/mm 3 , trombocyty ≥ 100 000/mm 3 , žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, ≤ 5 % blastů v kostní dřeni, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % bazofilů v periferní krvi a žádné extramedulární postižení. NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm 3 a < 1 000/mm 3 a/nebo trombocyty ≥ 20 000/mm 3 a ≤ 100 000/mm 3 . c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafází) nebo částečná (> 0–35 %). MCyR (0-35 %) zahrnuje jak kompletní, tak i částečnou odpověď. n/a: neuplatňuje se; CI: interval spolehlivosti; ULN: horní hranice normálních hodnot. Výsledek léčby u pacientů s transplantací kostní dřeně po léčbě dasatinibem nebyl plně vyhodnocen. Klinická hodnocení fáze 3 u pacientů s CML v chronické, akcelerované nebo myeloidní blastické fázi a pacientů s Ph+ ALL, kteří byli rezistentní k imatinibu nebo jej netolerovali Byla provedena 2 randomizovaná, otevřená klinická hodnocení s dasatinibem pro zhodnocení účinnosti dasatinibu podávaného jednou denně v porovnání s dasatinibem podávaným dvakrát denně. Výsledky uvedené níže vycházejí z minimálně 2letého a 7letého následného sledování od zahájení léčby dasatinibem. Klinické hodnocení č. 1 V klinickém hodnocení CML-CP byla primárním cílovým parametrem MCyR u pacientů rezistentních na imatinib. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byla MCyR podle celkové denní dávky u pacientů rezistentních na imatinib. Další sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu trvání MCyR, PFS a OS. Celkem 670 pacientů, z nichž 497 bylo rezistentních na imatinib, bylo randomizováno k užívání dasatinibu v dávce 100 mg (odpovídá 79 mg přípravku Daruph) jednou denně, 140 mg (odpovídá 111 mg přípravku Daruph) jednou denně, 50 mg (odpovídá 40 mg přípravku Daruph) dvakrát denně nebo 70 mg (odpovídá 55 mg přípravku Daruph) dvakrát denně. Medián doby trvání léčby pro všechny dosud léčené pacienty s minimálně 5letým následným sledováním (n = 205) byl 59 měsíců (rozmezí hodnot 28-66 měsíců). Medián doby trvání léčby všech pacientů v době 7letého následného sledování byl 29,8 měsíců (rozmezí hodnot < 1-92,9 měsíců). Účinnosti bylo dosaženo v rámci všech skupin léčených dasatinibem v režimu jednou denně, což demonstruje porovnatelnou účinnost (noninferioritu) s režimem dvakrát denně v rámci primárního cílového parametru účinnosti (rozdíl v MCyR 1,9 %; 95% CI [-6,8-10,6 %]), nicméně léčebný režim100 mg jednou denně prokázal lepší bezpečnost a snášenlivost. Výsledky týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12 a 13. Tabulka 12: Účinnost dasatinibu v klinickém hodnocení fáze 3 s optimalizací dávkování: CML-CP rezistentní k imatinibu nebo s nesnášenlivostí imatinibu (2leté výsledky) a Všichni pacientiPacienti rezistentní k imatinibu n = 167 n = 124 Míra hematologické odpovědi b (%) (95% CI) CHR 92 % (86-95) Cytogenetická odpověď c (%) (95% CI) MCyR Všichni pacienti 63 % (56-71) Pacienti rezistentní k imatinibu 59 % (50-68) CCyR Všichni pacienti 50 % (42-58) Pacienti rezistentní k imatinibu 44 % (35-53) MMR u pacientů, kteří dosáhli CCyR d (%) (95% CI) Všichni pacienti 69 % (58-79) Pacienti rezistentní k imatinibu 72 % (58-83) a Výsledky hlášené při doporučené zahajovací dávce 100 mg (odpovídá 79 mg přípravku Daruph) jednou denně. b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): CHR (chronická CML): leukocyty ≤ ULN institucionální, trombocyty < 450 000/mm3, žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % bazofilů v periferní krvi, žádné extramedulární postižení. c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafází) nebo částečná (> 0-35 %). MCyR (0-35 %) zahrnuje jak kompletní, tak i částečnou odpověď. d Kritéria MMR: Definovaná jako hladina transkriptů BCR-ABL/kontrol ≤ 0,1 % pomocí RQ-PCR ve vzorcích periferní krve. Tabulka 13: Dlouhodobá účinnost dasatinibu v klinickém hodnocení fáze 3 s dasatinibem: pacienti s CML-CP rezistentní k imatinibu a netolerující imatinib a Minimální doba následného sledování 1 rok 2 roky 5 let 7 let MMR Všichni pacienti NA 37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160) Pacienti rezistentní k imatinibu NA 35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120) Pacienti netolerující imatinib NA 43% (16/37) 53% (21/40) 55% (22/40) PFS b Všichni pacienti 90 % (86-95) 80 % (73-87) 51 % (41-60) 42 % (33-51) Pacienti rezistentní k imatinibu 88 % (82-94) 77 % (68-85) 49 % (39-59) 39 % (29-49) Pacienti netolerující imatinib 97 % (92-100) 87 % (76-99) 56% (37-76) 51% (32-67) OS Všichni pacienti 96 % (93-99) 91% (86-96) 78 % (72-85) 65 % (56-72) Pacienti rezistentní k imatinibu 94 % (90-98) 89 % (84-95) 77 % (69-85) 63 % (53-71) Pacienti netolerující imatinib 100 % (100-100) 95 % (88-100) 82 % (70-94) 70 % (52-82) a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg (odpovídá 79 mg přípravku Daruph) jednou denně. b Progrese byla definována jako zvýšení počtu leukocytů, ztráta CHR nebo MCyR, ≥ 30% zvýšení v Ph+ metafázích, potvrzené AP/BP onemocnění nebo úmrtí. PFS bylo analyzováno v ITT populaci a pacienti byli sledování do příhod včetně následné léčby. n/a: neuplatňuje se. Podle Kaplanových-Meierových odhadů byl podíl pacientů léčených přípravkem dasatinib 100 mg (odpovídá 79 mg přípravku Daruph) jednou denně, u nichž byla MCyR udržena 18 měsíců, 93 % (95% CI: [88-98 %]). Účinnost byla také hodnocena u pacientů, kteří imatinib netolerovali. V této populaci pacientů, kteří užívali 100 mg (odpovídá 79 mg přípravku Daruph) jednou denně, bylo dosaženo MCyR u 77 % pacientů a CCyR u 67 % pacientů. Klinické hodnocení č. 2 V klinickém hodnocení pokročilé fáze CML a Ph+ ALL byla primárním cílovým parametrem MaHR. Celkem bylo 611 pacientů randomizováno k užívání dasatinibu buď v dávce 140 mg (odpovídá 111 mg přípravku Daruph) jednou denně, nebo 70 mg (odpovídá 55 mg přípravku Daruph) dvakrát denně. Medián doby trvání léčby byl přibližně 6 měsíců (rozmezí hodnot 0,03-31 měsíců). Při dávkování jednou denně byla v rámci primárního cílového parametru prokázána srovnatelná účinnost (noninferiorita) s režimem dávkování dvakrát denně (rozdíl v MaHR 0,8 %; 95% CI [-7,1- 8,7 %]); s režimem 140 mg jednou denně však byla spojena lepší bezpečnost a snášenlivost. Míry odpovědi jsou uvedeny v tabulce 14. Tabulka 14: Účinnost dasatinibu v klinickém hodnocení fáze 3 s optimalizací dávky: pokročilá fáze CML a Ph+ ALL (2leté výsledky) a Akcelerovaná (n = 158) Myeloidní blastická (n = 75) Lymfoidní blastická (n = 33) Ph+ ALL (n = 40) MaHR b (95% CI) 66 % (59-74) 28 % (18-40) 42 % (26-61) 38 % (23-54) CHR b (95% CI) 47 % (40-56) 17 % (10-28) 21 % (9-39) 33 % (19-49) NEL b (95% CI) 19 % (13-26) 11 % (5-20) 21 % (9-39) 5 % (1-17) MCyR c (95% CI) 39 % (31-47) 28 % (18-40) 52 % (34-69) 70 % (54-83) CCyR (95% CI) 32 % (25-40) 17 % (10-28) 39 % (23-58) 50 % (34-66) a Výsledky hlášené při doporučené úvodní dávce 140 mg (odpovídá 111 mg přípravku Daruph) jednou denně (viz bod 4.2 ). b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): (MaHR) = CHR + NEL. CHR: leukocyty ≤ ULN institucionální, ANC ≥ 1 000/mm 3 , trombocyty ≥ 100 000/mm 3 , žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, ≤ 5 % blastů v kostní dřeni, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % bazofilů v periferní krvi a žádné extramedulární postižení. NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm 3 a < 1 000/mm 3 a/nebo trombocyty ≥ 20 000/mm 3 a ≤ 100 000/mm 3 . c MCyR zahrnuje jak kompletní (0% Ph+ metafáze), tak částečnou (> 0-35 %) odpověď. CI: interval spolehlivosti; ULN: horní hranice normálního hodnot. U pacientů v akcelerované fázi CML léčených dávkou 140 mg (odpovídá 111 mg přípravku Daruph) jednou denně nebylo dosaženo mediánu trvání MaHR a mediánu OS, ale medián PFS byl 25 měsíců. U pacientů v myeloidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg (odpovídá 111 mg přípravku Daruph) jednou denně byl medián trvání MaHR 8 měsíců, medián PFS byl 4 měsíce a medián OS byl 8 měsíců. U pacientů v lymfoidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg (odpovídá 111 mg přípravku Daruph) jednou denně byl medián trvání MaHR 5 měsíců, medián PFS byl 5 měsíců a medián OS byl 11 měsíců. U pacientů s Ph+ ALL léčených dávkou 140 mg (odpovídá 111 mg přípravku Daruph) jednou denně byl medián trvání MaHR 5 měsíců, medián PFS byl 4 měsíce a medián OS byl 7 měsíců. Pediatrická populace Pediatričtí pacienti s CML Ze 130 pacientů s CML-CP léčených ve 2 pediatrických klinických hodnoceních (v otevřeném, nerandomizovaném, dávku zjišťujícím klinickém hodnocení fáze 1 a v otevřeném, nerandomizovaném klinickém hodnocení fáze 2) byla u 84 pacientů (výhradně z hodnocení fáze 2) nově diagnostikovaná CML-CP a 46 pacientů (17 z hodnocení fáze 1 a 29 z hodnocení fáze 2) bylo rezistentních k předchozí léčbě imatinibem nebo ji netolerovalo. Z těchto 130 pediatrických pacientů s CML-CP jich bylo 97 léčeno tabletami dasatinibu v dávce 60 mg/m 2 (odpovídá 47 mg/m 2 přípravku Daruph) jednou denně (maximální dávka 100 mg (odpovídá 79 mg přípravku Daruph) jednou denně u pacientů s velkou plochou povrchu těla). Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Hlavními cílovými parametry účinnosti byly: CCyR, MCyR a MMR. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 15. Tabulka 15: Účinnost dasatinibu u pediatrických pacientů s CML-CP: kumulativní odpověď v průběhu období minimálního následného sledování 3 měsíce 6 měsíců 12 měsíců 24 měsíců CCyR (95% CI) Nově diagnostikováno 43,1 % 66,7 % 96,1 % 96,1 % (n = 51) a (29,3-57,8) (52,1-79,2) (86,5-99,5) (86,5-99,5) Předchozí imatinib 45,7 % 71,7 % 78,3 % 82,6 % (n = 46) b (30,9-61,0) (56,5-84,0) (63,6-89,1) (68,6-92,2) MCyR (95% CI) Nově diagnostikováno 60,8 % 90,2 % 98,0 % 98,0 % (n = 51) a (46,1-74,2) (78,6-96,7) (89,6-100) (89,6-100) Předchozí imatinib 60,9 % 82,6 % 89,1 % 89,1 % (n = 46) b (45,4-74,9) (68,6-92,2) (76,4-96,4) (76,4-96,4) MMR (95% CI) Nově diagnostikováno 7,8 % 31,4 % 56,9 % 74,5 % (n = 51) a (2,2-18,9) (19,1-45,9) (42,2-70,7) (60,4-85,7) Předchozí imatinib 15,2 % 26,1 % 39,1 % 52,2 % (n = 46) b (6,3-28,9) (14,3-41,1) (25,1-54,6) (36,9-67,1) a Pacienti z pediatrického klinického hodnocení fáze 2 s nově diagnostikovanou CML-CP, kteří užívali perorální tablety. b Pacienti z pediatrických klinických hodnocení fáze 1 a fáze 2 rezistentní k imatinibu nebo imatinib netolerující s CML-CP, kteří užívali perorální tablety. V pediatrickém klinickém hodnocení fáze 1 po minimálně 7letém následném sledování byl u 17 pacientů s CML-CP rezistentních k imatinibu nebo imatinib netolerující medián PFS 53,6 měsíců a míra OS byla 82,4 %. V pediatrickém klinickém hodnocení fáze 2 u pacientů, kteří užívali tablety, byla odhadovaná míra 24měsíčního PFS u 51 pacientů s nově diagnostikovanou CML-CP 94,0 % (82,6-98,0) a u 29 pacientů s CML-CP rezistentních k imatinibu nebo imatinib netolerujících 81,7 % (61,4-92,0). Po 24měsíčním následném sledování bylo OS u nově diagnostikovaných pacientů 100 % a 96,6 % u pacientů resistentních k imatinibu nebo imatinib netolerující. V pediatrickém klinickém hodnocení fáze 2 došlo u 1 nově diagnostikovaného pacienta a u 2pacientů rezistentních k imatinibu nebo jej netolerující k progresi do blastické fáze CML. Klinické hodnocení zahrnulo 33 nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s CML-CP, kteří užívali dasatinib prášek pro perorální suspenzi v dávce 72 mg/m 2 (odpovídá 57 mg/m 2 přípravku Daruph). Tato dávka představuje o 30 % nižší expozici v porovnání s doporučenou dávkou (viz bod 5.2 souhrnu údajů o přípravku pro dasatinib prášek pro perorální suspenzi). U těchto pacientů byla ve 12. měsíci CCyR 87,9 % [95% CI: (71,8-96,6)] a MMR 45,5 % [95% CI: (28,1-63,6)]. U pediatrických pacientů s CML-CP léčených dasatinibem dříve vystavených imatinibu byly na konci léčby zjištěné mutace: T315A, E255K a F317L. Nicméně mutace E255K a F317L byly také zjištěny před léčbou. U nově diagnostikovaných pacientů s CML-CP nebyly na konci léčby zjištěny žádné mutace. Pediatričtí pacienti s ALL Účinnost dasatinibu v kombinaci s chemoterapií byl hodnocena v pivotním klinickém hodnocení u pediatrických pacientů starších 1 roku s nově diagnostikovanou Ph+ ALL. V tomto multicentrickém klinickém hodnocení fáze 2 s historickou kontrolou byl hodnocen dasatinib přidávaný ke standardní chemoterapii u 106 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL (104 pacientů mělo potvrzenou Ph+ ALL), kteří užívali dasatinib v denní dávce 60 mg/m 2 (odpovídá 47 mg/m 2 přípravku Daruph) v kontinuálním dávkovacím režimu po dobu až 24 měsíců v kombinaci s chemoterapií. Z těchto pacientů jich 82 užívalo výhradně tablety dasatinibu a 24 pacientů minimálně jedenkrát užilo dasatinib prášek pro perorální suspenzi; 8 z nich užívalo výhradně dasatinib prášek pro perorální suspenzi. Základní chemoterapeutický režim byl stejný, jaký byl použit v klinickém hodnocení AIEOP-BFM ALL 2000 (standardní vícesložková chemoterapie). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo 3leté přežití bez příhody (event-free survival, EFS), které bylo 65,5 % (55,5-73,7). Výskyt nepřítomnosti minimálního reziduálního onemocnění (MRD) stanovený pomocí Ig/TCR přestavby byl 71,7 % do ukončení konsolidační léčby u všech léčených pacientů. Pokud byl tento výskyt založen na 85 pacientech s hodnotitelným stanovením Ig/TCR, činil odhad 89,4 %. Podle hodnocení průtokovou cytometrií byl výskyt nepřítomnosti MRD na konci indukční léčby 66 % a na konci konsolidační léčby 84,0 %.