OZEMPIC 0,25MG Injekční roztok v předplněném peru

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, analoga GLP-1 (peptidu podobného glukagonu 1), ATC kód: A10BJ06 Mechanismus účinku Semaglutid je analog GLP-1 s 94% sekvenční homologií s lidským GLP-1. Semaglutid působí jako agonista receptoru GLP-1, který se selektivně váže na receptor GLP-1, cíl přirozeného GLP-1, a aktivuje jej. GLP-1 je fyziologický hormon, který má více úloh v regulaci glukózy a chuti k jídlu, v kardiovaskulárním systému a v ledvinách. Účinky na glukózu a chuť k jídlu jsou specificky zprostředkovány receptory GLP-1 v pankreatu a mozku. Semaglutid snižuje hladinu glukózy v krvi v závislosti na koncentraci glukózy tak, že při vysoké hladině glukózy v krvi stimuluje sekreci inzulinu a snižuje sekreci glukagonu. Mechanismus snižování koncentrace glukózy v krvi zahrnuje rovněž mírné zpoždění vyprazdňování žaludku v časné postprandiální fázi. Při hypoglykemii snižuje semaglutid sekreci inzulinu a neovlivňuje sekreci glukagonu. Semaglutid snižuje tělesnou hmotnost a množství tělesného tuku prostřednictvím snížení příjmu energie, což zahrnuje celkové snížení chuti k jídlu. Kromě toho semaglutid snižuje preferenci potravin s vysokým obsahem tuku. Receptory GLP-1 jsou také přítomny v srdci, cévách, imunitním systému a ledvinách. Mechanismus účinku semaglutidu je pravděpodobně multifaktoriální. V klinických studiích jsou nepřímé účinky indikovány příznivým účinkem semaglutidu na lipidy v plazmě, snížením systolického krevního tlaku a redukcí zánětu, ale pravděpodobně se jedná i o účinky přímé. Ve studiích na zvířatech semaglutid snižuje vznik aterosklerózy tím, že zabraňuje progresi aortálního plaku a redukuje zánětlivou reakci v plaku. Klinické údaje prokázaly, že semaglutid snižuje albuminurii u pacientů s onemocněním ledvin. Farmakodynamické účinky Všechna farmakodynamická hodnocení byla provedena po 12 týdnech léčby (včetně eskalace dávky) v ustáleném stavu při dávce 1 mg semaglutidu jednou týdně. Hladiny glukózy nalačno a postprandiálně Semaglutid snižuje koncentrace glukózy nalačno i postprandiálně. U pacientů s diabetem 2. typu vedla léčba s 1 mg semaglutidu ke snížení hladin glukózy z hlediska absolutní změny oproti výchozímu stavu (mmol/l) a k relativnímu snížení v porovnání s placebem (%) u hladiny glukózy nalačno (1,6 mmol/l; 22% snížení), u postprandiální hladiny glukózy 2 hodiny po jídle (4,1 mmol/l; 37% snížení), u průměrné koncentrace glukózy za 24 hodin (1,7 mmol/l; 22% snížení) a u výkyvů postprandiální hladiny glukózy po 3 jídlech (0,6–1,1 mmol/l) v porovnání s placebem. Semaglutid snížil hladinu glukózy nalačno po první dávce. Funkce beta-buněk a sekrece inzulinu Semaglutid zlepšuje funkci beta-buněk. V porovnání s placebem semaglutid zlepšil inzulinovou odpověď první a druhé fáze s 3násobným, respektive 2násobným zvýšením a zvýšil maximální sekreční kapacitu beta-buněk u pacientů s diabetem 2. typu. Kromě toho léčba semaglutidem zvýšila koncentrace inzulinu nalačno v porovnání s placebem. Sekrece glukagonu Semaglutid snižuje koncentrace glukagonu nalačno i postprandiálně. U pacientů s diabetem 2. typu vedl semaglutid k následujícím relativním snížením hladin glukagonu v porovnání s placebem: hladina glukagonu nalačno (8-21 %), postprandiální glukagonová odpověď (14-15 %) a průměrná koncentrace glukagonu za 24 hodin (12 %). Sekrece glukózo-dependentního inzulinu a glukagonu Semaglutid snížil vysoké koncentrace glukózy v krvi tak, že v závislosti na koncentraci glukózy stimuluje sekreci inzulinu a snižuje sekreci glukagonu. Při léčbě semaglutidem byla míra sekrece inzulinu u pacientů s diabetem 2. typu srovnatelná se zdravými subjekty. Během navozené hypoglykemie neměnil semaglutid v porovnání s placebem kontraregulační odpovědi zvýšené hladiny glukagonu a neměl vliv na snížení hladiny C-peptidu u pacientů s diabetem 2. typu. Vyprazdňování žaludku Semaglutid způsobil mírné zpoždění časného postprandiálního vyprazdňování žaludku, což snížilo rychlost, jakou se glukóza postprandiálně dostává do krevního oběhu. Chuť k jídlu, příjem energie a volba jídla Semaglutid v porovnání s placebem snížil příjem energie ze 3 po sobě jdoucích ad libitum jídel o 18-35 %. Tento účinek byl podpořen potlačením chuti k jídlu způsobeným semaglutidem ve stavu nalačno i postprandiálně, zlepšenou kontrolou konzumace jídla, menší touhou po jídle a relativně nižší preferencí potravin s vysokým obsahem tuku. Hladiny lipidů nalačno a postprandiálně Semaglutid v porovnání s placebem snižoval koncentrace triglyceridů a VLDL cholesterolu nalačno o 12 % a 21 %. Postprandiální odezva triglyceridů a VLDL cholesterolu na jídlo s vysokým obsahem tuku byla snížena o >40 %. Srdeční elektrofyziologie QTc Účinek semaglutidu na repolarizaci srdce byl hodnocen podrobným QTc testem. Semaglutid neprodlužoval intervaly QTc při hladinách dávky až 1,5 mg v ustáleném stavu. Klinická účinnost a bezpečnost Zlepšení kontroly glykemie, snížení kardiovaskulární morbidity a mortality, snížení hmotnosti a snížení rizika progrese chronického onemocnění ledvin jsou nedílnou součástí léčby diabetu 2. typu. Účinnost a bezpečnost semaglutidu v dávce 0,5 mg a 1 mg jednou týdně byly hodnoceny v šesti randomizovaných kontrolovaných studiích fáze 3a, které zahrnovaly 7 215 pacientů s diabetem mellitem 2. typu (4 107 léčených semaglutidem). V pěti studiích (SUSTAIN 1–5) bylo hodnocení glykemické účinnosti primárním cílem, zatímco v jedné studii (SUSTAIN 6) byly primárním cílem kardiovaskulární parametry. Účinnost a bezpečnost semaglutidu 2 mg jednou týdně byly hodnoceny ve studii fáze 3b (SUSTAIN FORTE), která zahrnovala 961 pacientů. Navíc byla provedena klinická studie fáze 3b (SUSTAIN 7) s 1 201 pacientem za účelem srovnání účinnosti a bezpečnosti semaglutidu 0,5 mg a 1 mg podávaného jednou týdně s dulaglutidem 0,75 mg a 1,5 mg podávaným jednou týdně. Byla provedena studie fáze 3b (SUSTAIN 9), která zkoumala účinnost a bezpečnost semaglutidu jako doplňkové léčby k léčbě inhibitorem SGLT2. Léčba semaglutidem vykázala trvalá, statisticky superiorní a klinicky významná snížení HbA 1c a tělesné hmotnosti po dobu až 2 let v porovnání s placebem a s aktivní kontrolní léčbou (sitagliptinem, inzulinem glargin, exenatidem s prodlouženým uvolňováním [extended release, ER] a dulaglutidem). Účinnost semaglutidu nebyla ovlivněna věkem, pohlavím, rasou, etnickou příslušností, indexem BMI ve výchozím stavu, tělesnou hmotností (kg) ve výchozím stavu, dobou trvání diabetu ani stupněm poškození funkce ledvin. Výsledky jsou zaměřeny na období léčby u všech randomizovaných subjektů (analýzy vycházející ze smíšených modelů pro opakovaná měření nebo s vícečetnou imputací). Navíc byla provedena klinická studie fáze 3b (SUSTAIN 11), která zkoumala účinnost semaglutidu oproti inzulinu aspart, a to jako doplňkové léčby k léčbě metforminem a optimalizovanému inzulinu glargin (U100). Byla provedena klinická studie fáze 3b (FLOW), která hodnotila renální výsledky a zahrnovala 3 533 pacientů. Studie zkoumala účinky semaglutidu 1 mg jednou týdně oproti placebu na progresi poškození ledvin u pacientů s diabetem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin. Byla provedena klinická studie funkční kapacity fáze 3b (STRIDE), které se zúčastnilo 792 pacientů, která zkoumala účinky semaglutidu 1 mg jednou týdně oproti placebu u pacientů s diabetem 2. typu a onemocněním periferních tepen. Podrobné informace jsou uvedeny níže. SUSTAIN 1 – monoterapie Ve 30týdenní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 388 pacientů s nedostatečnou kontrolou pomocí diety a cvičení randomizováno do skupiny se semaglutidem 0,5 mg nebo se semaglutidem 1 mg jednou týdně nebo s placebem. Tabulka 2 SUSTAIN 1: Výsledky v 30. týdnu Semaglutid 0,5 mg Semaglutid1 mg Placebo Populace Intent-to-Treat (ITT), (n) 128 130 129 HbA1c (%) Výchozí hodnota (průměr) 8,1 8,1 8,0 Změna oproti výchozí hodnotě v 30. týdnu -1,5 -1,6 0 Rozdíl oproti placebu [95 % CI] -1,4 [-1,7; -1,1] a -1,5 [-1-,8; -1,2] a – Pacienti (%), kteří dosáhli HbA1c <7 % 74 72 25 FPG (mmol/l) Výchozí hodnota (průměr) 9,7 9,9 9,7 Změna oproti výchozí hodnotě v 30. týdnu -2,5 -2,3 -0,6 Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota (průměr) 89,8 96,9 89,1 Změna oproti výchozí hodnotě v 30. týdnu -3,7 -4,5 -1,0 Rozdíl oproti placebu [95 % CI] -2,7 [-3,9; -1,6] a -3,6 [-4,7; -2,4] a – a p<0,0001 (2stranné) pro superioritu SUSTAIN 2 – Semaglutid vs. sitagliptin – oba v kombinaci s 1–2 perorálními antidiabetiky (metforminem a/nebo thiazolidindiony) V 56týdenní aktivně kontrolované, dvojitě zaslepené studii bylo 1 231 pacientů randomizováno do skupiny se semaglutidem 0,5 mg jednou týdně, se semaglutidem 1 mg jednou týdně nebo se 100 mg sitagliptinu jednou denně, vždy v kombinaci s metforminem (94 %) a/nebo thiazolidindiony (6 %). Tabulka 3 SUSTAIN 2: Výsledky v 56. týdnu Semaglutid 0,5 mg Semaglutid1 mg Sitagliptin100 mg Populace Intent-to-Treat (ITT), (n) 409 409 407 HbA1c (%) Výchozí hodnota (průměr) 8,0 8,0 8,2 Změna oproti výchozí hodnotě v 56. týdnu -1,3 -1,6 -0,5 Rozdíl oproti sitagliptinu [95 %CI] -0,8 [-0,9; -0,6] a -1,1 [-1,2; -0,9] a – Pacienti (%), kteří dosáhli HbA1c <7 % 69 78 36 FPG (mmol/l) Výchozí hodnota (průměr) 9,3 9,3 9,6 Změna oproti výchozí hodnotě v 56. týdnu -2,1 -2,6 -1,1 Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota (průměr) 89,9 89,2 89,3 Změna oproti výchozí hodnotě v 56. týdnu -4,3 -6,1 -1,9 Rozdíl oproti sitagliptinu [95 %CI] -2,3 [-3,1; -1,6] a -4,2 [-4,9; -3,5] a – , , , , , , , , , , ., , , , , , , , Čas od randomizace (týden) Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg Sitagliptin HbA1c (%) Změna oproti výchozí hodnotě Tělesná hmotnost (kg) Změna oproti výchozí hodnotě a p<0,0001 (2stranné) pro superioritu , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,. , , . , , Čas od randomizace (týden) Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg Sitagliptin Obrázek 1 Průměrná změna HbA1c (%) a tělesné hmotnosti (kg) oproti výchozí hodnotě v 56. týdnu SUSTAIN 7 – Semaglutid vs. dulaglutid – oba v kombinaci s metforminem V 40týdenní otevřené klinické studii bylo 1 201 pacientů užívajících metformin randomizováno v poměru 1:1:1:1 do skupin léčených 0,5 mg semaglutidu, 0,75 mg dulaglutidu, 1 mg semaglutidu nebo 1,5 mg dulaglutidu podávanými jednou týdně. Studie porovnávala semaglutid v dávce 0,5 mg s dulaglutidem v dávce 0,75 mg a semaglutid v dávce 1 mg s dulaglutidem v dávce 1,5 mg. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly gastrointestinální potíže, které se objevovaly v podobných podílech u pacientů léčených semaglutidem 0,5 mg (129 pacientů [43 %]), semaglutidem 1 mg (133 [44 %]) a dulaglutidem 1,5 mg (143 [48 %]). Menší počet pacientů trpěl gastrointestinálními potížemi při podání 0,75 mg dulaglutidu (100 [33 %]). Ve 40. týdnu byl nárůst tepové frekvence pro semaglutid 0,5 mg 2,4 tepů/min, pro semaglutid 1 mg 4,0 tepů/min, pro dulaglutid 0,75 mg 1,6 tepů/min a dulaglutid 1,5 mg 2,1 tepů/min. Tabulka 4 SUSTAIN 7: výsledky ve 40. týdnu Semaglutid 0,5 mg Semaglutid1 mg Dulaglutid 0,75 mg Dulaglutid 1,5 mg Intent-to-Treat (ITT) Populace (N) 301 300 299 299 HbA1c (%) Výchozí stav (průměr) 8,3 8,2 8,2 8,2 Změna oproti výchozímu stavu ve 40. týdnu -1,5 -1,8 -1,1 -1,4 Rozdíl oproti dulaglutidu[95% CI] -0,4 b [-0,6; -0,2] a -0,4 c [-0,6; -0,3] a - - Pacienti (%) dosahující HbA1c<7 % 68 79 52 67 FPG (mmol/l) Výchozí stav (průměr) 9,8 9,8 9,7 9,6 Změna oproti výchozímu stavu ve 40. týdnu -2,2 -2,8 -1,9 -2,2 Tělesná hmotnost (kg) Výchozí stav (průměr) 96,4 95,5 95,6 93,4 Změna oproti výchozímu stavu ve 40. týdnu -4,6 -6,5 -2,3 -3,0 Rozdíl oproti dulaglutidu[95% CI] -2,3 b [-3,0; -1,5] a -3,6 c [-4,3; -2,8] a - - ap <0,0001 (2stranné) pro superioritu b semaglutid 0,5 mg vs. dulaglutid 0,75 mg HbA1c (%) Tělesná hmotnost (kg) Změna oproti výchozí hodnotě c semaglutid 1 mg vs. dulaglutid 1,5 mg , , , , , , , , , , , . , , , , , , , , , , , , , , , Čas od randomizace (týden) Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg Dulaglutid 0,75 mg Dulaglutid 1,5 mg , , , , , , , , , ,. , , , , , ,. , , , , Čas od randomizace (týden) Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg Dulaglutid 0,75 mg Dulaglutid 1,5 mg Obrázek 2 Průměrná změna HbA1c (%) a tělesné hmotnosti (kg) oproti výchozí hodnotě ve 40. týdnu SUSTAIN 3 – Semaglutid vs. exenatid ER – oba v kombinaci s metforminem nebo s metforminem s deriváty sulfonylurey V 56týdenní otevřené studii bylo 813 pacientů léčených metforminem samotným (49 %), metforminem s deriváty sulfonylurey (45 %) nebo jinými přípravky (6 %) randomizováno do skupiny se semaglutidem 1 mg nebo s 2 mg exenatidu ER jednou týdně. Tabulka 5 SUSTAIN 3: Výsledky v 56. týdnu Semaglutid1 mg Exenatid ER2 mg Populace Intent-to-Treat (ITT), (n) 404 405 HbA1c (%) Výchozí hodnota (průměr) 8,4 8,3 Změna oproti výchozí hodnotě v 56. týdnu -1,5 -0,9 Semaglutid1 mg Exenatid ER2 mg Rozdíl oproti exenatidu [95 % CI] -0,6 [-0,8; -0,4] a – Pacienti (%), kteří dosáhli HbA1c <7 % 67 40 FPG (mmol/l) Výchozí hodnota (průměr) 10,6 10,4 Změna oproti výchozí hodnotě v 56. týdnu -2,8 -2,0 Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota (průměr) 96,2 95,4 Změna oproti výchozí hodnotě v 56. týdnu -5,6 -1,9 Rozdíl oproti exenatidu [95 % CI] -3,8 [-4,6; -3,0] a – a p<0,0001 (2stranné) pro superioritu SUSTAIN 4 – Semaglutid vs. inzulin glargin – oba v kombinaci s 1–2 perorálními antidiabetiky (metforminem nebo metforminem a deriváty sulfonylurey) Ve 30týdenní otevřené komparační studii bylo 1 089 pacientů randomizováno do skupiny s 0,5 mg semaglutidu jednou týdně, s 1 mg semaglutidu jednou týdně nebo s inzulinem glargin jednou denně s dosavadní léčbou metforminem (48 %) nebo metforminem a deriváty sulfonylurey (51 %). Tabulka 6 SUSTAIN 4: Výsledky v 30. týdnu Semaglutid 0,5 mg Semaglutid1 mg Inzulin glargin Populace Intent-to-Treat (ITT), (n) 362 360 360 HbA1c (%) Výchozí hodnota (průměr) 8,1 8,2 8,1 Změna oproti výchozí hodnotě v 30. týdnu -1,2 -1,6 -0,8 Rozdíl oproti inzulinu glargin [95 % CI] -0,4 [-0,5; -0,2] a -0,8 [-1,0; -0,7] a – Pacienti (%), kteří dosáhli HbA1c <7 % 57 73 38 FPG (mmol/l) Výchozí hodnota (průměr) 9,6 9,9 9,7 Změna oproti výchozí hodnotě v 30. týdnu -2,0 -2,7 -2,1 Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota (průměr) 93,7 94,0 92,6 Změna oproti výchozí hodnotě v 30. týdnu -3,5 -5,2 +1,2 Rozdíl oproti inzulinu glargin [95 % CI] -4,6 [-5,3; -4,0] a -6,34 [-7,0; -5,7] a – a p <0,0001 (2stranné) pro superioritu SUSTAIN 5 – Semaglutid vs. placebo – obojí v kombinaci s bazálním inzulinem Ve 30týdenní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 397 pacientů s nedostatečnou kontrolou pomocí bazálního inzulinu s metforminem nebo bez něj randomizováno do skupiny se semaglutidem 0,5 mg jednou týdně, se semaglutidem 1 mg jednou týdně nebo s placebem. Tabulka 7 SUSTAIN 5: Výsledky v 30. týdnu Semaglutid 0,5 mg Semaglutid1 mg Placebo Populace Intent-to-Treat (ITT), (n) 132 131 133 HbA1c (%) Výchozí hodnota (průměr) 8,4 8,3 8,4 Změna oproti výchozí hodnotě v 30. týdnu -1,4 -1,8 -0,1 Rozdíl oproti placebu [95 % CI] -1,4 [-1,6; -1,1] a -1,8 [-2,0; -1,5] a – Pacienti (%), kteří dosáhli HbA1c <7 % 61 79 11 FPG (mmol/l) Výchozí hodnota (průměr) 8,9 8,5 8,6 Semaglutid 0,5 mg Semaglutid1 mg Placebo Změna oproti výchozí hodnotě v 30. týdnu -1,6 -2,4 -0,5 Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota (průměr) 92,7 92,5 89,9 Změna oproti výchozí hodnotě v 30. týdnu -3,7 -6,4 -1,4 Rozdíl oproti placebu [95 % CI] -2,3 [-3,3; -1,3] a -5,1 [-6,1; -4,0] a – a p <0,0001 (2stranné) pro superioritu SUSTAIN FORTE – 2 mg semaglutidu vs. 1 mg semaglutidu Ve 40týdenní dvojitě zaslepené studii bylo 961 pacientů s nedostatečnou kontrolou pomocí metforminu s deriváty sulfonylurey či bez nich randomizováno k podávání 2 mg semaglutidu jednou týdně nebo 1 mg semaglutidu jednou týdně. Léčba semaglutidem 2 mg vedla ke statisticky vyššímu snížení HbA1c po 40 týdnech léčby oproti léčbě semaglutidem 1 mg. Tabulka 8 SUSTAIN FORTE: Výsledy ve 40. týdnu Semaglutid1 mg Semaglutid2 mg Populace Intent-to-Treat (ITT), (n) 481 480 HbA1c (%) Výchozí hodnota (průměr) 8,8 8,9 Změna oproti výchozí hodnotě ve40. týdnu -1,9 -2,2 Rozdíl oproti semaglutidu 1 mg[95 % CI] - -0,2 [-0,4, -0,1] a Pacienti (%), kteří dosáhli HbA1c < 7 % 58 68 FPG (mmol/l) Výchozí hodnota (průměr) 10,9 10,7 Změna oproti výchozí hodnotě ve40. týdnu -3,1 -3,4 Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota (průměr) 98,6 100,1 Změna oproti výchozí hodnotě ve40. týdnu -6,0 -6,9 Rozdíl oproti semaglutidu 1 mg[95 % CI] -0,9 [-1,7; -0,2] b a p < 0,001 (2stranná) pro superioritu b p < 0,05 (2stranná) pro superioritu SUSTAIN 9 – Semaglutid vs. placebo jako doplněk k inhibitoru SGLT2 ± metformin nebo deriváty sulfonylurey V 30týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii bylo 302 pacientů s nedostatečnou kontrolou pomocí inhibitoru SGLT2 s metforminem nebo deriváty sulfonylurey nebo bez nich randomizováno do skupiny se semaglutidem 1,0 mg jednou týdně nebo s placebem. Tabulka 9 SUSTAIN 9: Výsledky ve 30. týdnu Semaglutid1 mg Placebo Populace Intent-to-Treat (ITT), (n) 151 151 HbA1c (%) Výchozí hodnota (průměr) 8,0 8,1 Semaglutid1 mg Placebo Změna oproti výchozí hodnotě v 30. týdnu -1,5 -0,1 Rozdíl oproti placebu [95 % CI] -1,4 [-1,6; -1,2] a - Pacienti (%), kteří dosáhli HbA1c <7 % 78,7 18,7 FPG (mmol/l) Výchozí hodnota (průměr) 9,1 8,9 Změna oproti výchozí hodnotě ve 30. týdnu -2,2 0.0 Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota (průměr) 89,6 93,8 Změna oproti výchozí hodnotě ve 30. týdnu -4,7 -0,9 Rozdíl oproti placebu [95 % CI] -3,8 [-4,7; -2,9] a - a p < 0,0001 (2stranné) pro superioritu, upraveno s ohledem na multiplicitu na základě hierarchického testování hodnoty HbA1c a tělesné hmotnosti SUSTAIN-11 - Semaglutid vs. inzulin aspart jako doplněk inzulinu glargin + metformin V 52týdenní otevřené studii bylo 1 748 subjektů s nedostatečně kontrolovaným T2D po 12týdenním zaváděcím období, kdy byl podáván inzulin glargin a metformin, randomizováno 1:1 k podávání buď semaglutidu jednou týdně (0,5 mg nebo 1,0 mg), nebo inzulinu aspart třikrát denně. Zahrnutá populace měla průměrnou dobu trvání diabetu 13,4 let a průměrný HbA1c 8,6 %, s cílovým HbA1c 6,5 – 7,5 %. Léčba semaglutidem vedla ke snížení HbA1c v 52. týdnu (-1,5 % pro semaglutid vs. -1,2 % pro inzulin aspart). Počet těžkých hypoglykemických epizod v obou léčebných ramenech byl nízký (4 epizody se semaglutidem vs. 7 epizod s inzulinem aspartem). Průměrná výchozí tělesná hmotnost se se semaglutidem snížila (-4,1 kg) a s inzulinem aspart zvýšila (+2,8 kg) a odhadovaný rozdíl v léčbě byl -6,99 kg (95% CI -7,41 až -6,57) v 52. týdnu. Kombinace s monoterapií deriváty sulfonylurey Na počátku studie SUSTAIN 6 (viz podbod „Kardiovaskulární onemocnění“) bylo 123 pacientů na monoterapii deriváty sulfonylurey. Výchozí hodnota HbA1c byla 8,2 % u semaglutidu 0,5 mg, 8,4 % u semaglutidu 1 mg a 8,4 % u placeba. Změna hodnoty HbA1c v 30. týdnu byla -1,6 % u semaglutidu 0,5 mg, -1,5 % u semaglutidu 1 mg a 0,1 % u placeba. Kombinace s premixovaným inzulinem ± 1–2 PAD Na počátku studie SUSTAIN 6 (viz podbod „Kardiovaskulární onemocnění“) bylo 867 pacientů na premixovaném inzulinu (s PAD nebo bez PAD). Výchozí hodnota HbA1c byla 8,8 % u semaglutidu 0,5 mg, 8,9 % u semaglutidu 1 mg a 8,9 % u placeba. Změna hodnoty HbA1c v 30. týdnu byla -1,3 % u semaglutidu 0,5 mg, -1,8 % u semaglutidu 1 mg a -0,4 % u placeba. Kardiovaskulární onemocnění Ve 104týdenní dvojitě zaslepené studii (SUSTAIN 6) bylo 3 297 pacientů s diabetem mellitem 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem randomizováno buď do skupiny se semaglutidem 0,5 mg jednou týdně, se semaglutidem 1 mg jednou týdně, nebo s odpovídajícím placebem navíc ke standardní terapii s dalším sledováním po dobu 2 let. Studii dokončilo celkem 98 % pacientů a stav vitality na konci studie byl znám u 99,6 % pacientů. Populace ve studii byla rozdělena podle věku: 1 598 pacientů (48,5 %) ve věku ≥65 let, 321 (9,7 %) ve věku ≥75 let a 20 (0,6 %) ve věku ≥85 let. Ve studii bylo 2 358 pacientů s normální funkcí ledvin nebo s lehkou poruchou funkce ledvin, 832 pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a 107 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s poruchou funkce ledvin v terminálním stádiu. Mužů bylo 61 %, průměrný věk byl 65 let a průměrný BMI byl 33 kg/m 2 . Průměrná doba trvání diabetu byla 13,9 let. Primární cílový parametr byl čas od randomizace do prvního výskytu závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE): kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozková příhoda. Celkový počet výskytu primárních komponent cílových parametrů MACE byl 254, z toho 108 (6,6 %) případů ve skupině semaglutidu a 146 (8,9 %) případů ve skupině placeba. Výsledky primárních a sekundárních kardiovaskulárních cílových parametrů viz obrázek 4. Léčba semaglutidem vedla ke 26% snížení rizika v primárním sloučeném cílovém parametru zahrnujícím kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozkovou příhodu. Celkové počty kardiovaskulárních úmrtí byly 90 včetně 44 (2,7 %) u semaglutidu, 111 nefatálních infarktů myokardu včetně 47 (2,9 %) u semaglutidu a 71 nefatálních cévních mozkových příhod včetně 27 (1,6 %) u semaglutidu (obrázek 4). Snížení rizika v primárním sloučeném cílovém parametru bylo ovlivněno zejména snížením četnosti nefatální cévní mozkové příhody (39%) a snížením nefatálního infarktu myokardu (26%) (obrázek 3). Pacienti s příhodou (%) HR: 0,74 95% CI 0,58: 0,95 Počet rizikových subjektů semaglutid placebo Čas od randomizace (týden) semaglutid placebo Obrázek 3 Čas do prvního výskytu sloučeného cílového parametru: kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozková příhoda (SUSTAIN 6), křivka dle Kaplan Meiera Poměr rizik semaglutid placebo (95% CI) n (%) n (%) 1648 1649 (100) (100) 0,74 108 146 (0,58- 0,95) (6,6) (8,9) 0,98 44 46 (0,65-1,48) (2,7) (2,8) 0,61 27 44 (0,38-0,99) (1,6) (2,7) 0,74 47 64 (0,51-1,08) (2,9) (3,9) 1,05 62 60 (0,74-1,50) (3,8) (3,6) 5 FAS: full analysis set (analýza všech pacientů) Primární cílový parametr – MACE Složky MACE Kardiovaskulární úmrtí Nefatální cévní mozková příhoda Nefatální infarkt myokardu Další sekundární cílové parametry Úmrtí z jakýchkoli příčin 0,2 1 Ve prospěch semaglutidu Ve prospěch placeba Obrázek 4 Čárový graf: analýza času do prvního výskytu sloučeného cílového parametru, jeho složek a úmrtí z jakýchkoli příčin (SUSTAIN 6) Bylo zaznamenáno 158 případů nové nebo zhoršující se nefropatie. Poměr rizik [95 % CI] pro čas do výskytu nefropatie (nový nástup přetrvávající makroalbuminurie, přetrvávající dvojnásobná hladina sérového kreatininu, potřeba kontinuální renální substituční léčby a úmrtí v důsledku onemocnění ledvin) byl 0,64 [0,46; 0,88] z důvodu nového nástupu přetrvávající makroalbuminurie. V 52týdenní dvojitě zaslepené studii (STRIDE, NCT04560998) bylo 792 pacientů s T2D a onemocněním periferních tepen s intermitentní klaudikací dle Fontaineova stádia IIa randomizováno buď do skupiny se semaglutidem v dávce 1 mg jednou týdně, nebo placebem nad rámec standardní léčby. Primárním cílovým parametrem byla změna maximální vzdálenosti chůze při testu na běžeckém pásu s konstantní zátěží od výchozího stavu do 52. týdne. Potvrzujícími sekundárními cílovými parametry byla změna skóre dotazníku vaskulární kvality života-6 (VascuQoL-6) od výchozí hodnoty do 52. týdne a změna vzdálenosti chůze bez bolesti od výchozí hodnoty do 52. týdne. VascuQoL-6 je dotazník, který zahrnuje domény bolest, sociální a emocionální dopad a omezení aktivity. Skóre se pohybuje od 6 do 24, přičemž vyšší skóre znamená lepší zdravotní stav. Průměrný věk studované populace byl 67 let a 75,4 % pacientů byli muži. Průměrný BMI byl 29,6 kg/m 2 a průměrná doba trvání diabetu byla 13,3 roku. Ve studii STRIDE vedla léčba semaglutidem v dávce 1 mg jednou týdně ke statisticky významnému zlepšení výsledků funkční kapacity (maximální vzdálenost chůze, vzdálenost chůze bez bolesti) a pacientem hlášených příznaků a dopadů intermitentní klaudikace (celkové skóre VascuQol-6) v 52. týdnu ve srovnání s placebem. Relativní zlepšení o 13 % představuje medián změny maximální vzdálenosti chůze 26 metrů na běžeckém pásu s konstantní zátěží [12 – 41] 95% CI (tabulka 10). Tabulka 10: Výsledky funkční kapacity a celkové skóre VascuQoL-6 ze STRIDE Intention-to-treat a Ozempic n = 396 Placebo n = 396 Maximální vzdálenost chůze (metry) 52. týden Výchozí hodnota b mediánu 184,50 185,75 Poměr k výchozí hodnotě mediánu 1,21 1,08 Poměr léčby (HL odhad) [95% CI] c 1,13 [1,056; 1,211]* Pacienti (%) u nichž došlo k významným změnám v rámci pacienta d 49,1 35,1 Intention-to-treat a Ozempic n = 396 Placebo n = 396 Vzdálenost chůze bez bolesti (metry), 52. týden Výchozí hodnota b mediánu 119,00 109,00 Poměr k výchozí hodnotě mediánu 1,21 1,10 Poměr léčby (HL odhad) [95% CI] c 1,11 [1,033; 1,197]* VascuQol-6 celkové skóre, 52. týden Výchozí hodnota mediánu 15,0 15,0 Změna oproti výchozí hodnotě mediánu 2,0 1,0 Rozdíl v léčbě (HL odhad) [95% CI] c 1,00 [0,478; 1,518]* HL = Hodges-Lehmannův odhad změny místa (medián všech párových rozdílů mezi semaglutidem a placebem); CI = interval spolehlivosti. a Populace podle původního léčebného záměru (intention-to treat) zahrnuje všechny randomizované pacienty. Chybějící data v 52. týdnu z důvodu úmrtí nebo fyzické neschopnosti podstoupit hodnocení na běžeckém pásu byla řešena pomocí kompozitní strategie. Chybějící údaje při návštěvách po výchozí hodnotě z jiných důvodů byly imputovány pomocí vícenásobné imputace v rámci skupin definovaných randomizovanou léčbou a stavem dokončení v 52. týdnu. b Výchozí hodnota byla definována jako průměr měření vzdálenosti chůze provedených při výchozí návštěvě (týden 0). c 95 % CI bylo odhadnuto pomocí Hodges-Lehmannovy metody. * p <0,05 (oboustranné) pro superioritu semaglutidu vs. placeba získanou z Wilcoxonova testu (Wilcoxon-rank sum test), upraveného pro multiplicitu. d Smysluplná změna maximální vzdálenosti chůze v rámci pacienta v 52. týdnu je definována jako zlepšení alespoň 1,2 (20 %) ve srovnání s výchozí vzdáleností chůze. Tyto odhady byly získány z anchor-based analýzy založené na zlepšení 1 kategorii na stupnici PGI-S (Patient Global Impression of Severity). Binární cílový parametr byl analyzován pomocí logistického regresního modelu s randomizovanou léčbou jako fixním faktorem. Renální výsledky Ve dvojitě zaslepené studii (FLOW) hodnotící renální výsledky bylo 3 533 pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin s eGFR 50-75 ml/min/1,73 m 2 a UACR >300 a <5 000 mg/g nebo eGFR 25-<50 ml/min/1,73 m 2 a UACR >100 a <5 000 mg/g randomizováno k léčbě semaglutidem 1 mg jednou týdně, nebo s odpovídajícím placebem navíc ke standardní terapii. Studie byla na základě doporučení nezávislého výboru pro monitorování údajů po plánované průběžné analýze pro účinnost předčasně ukončena. Medián doby sledování byl 40,9 měsíce. Průměrný věk populace byl 66,6 let a 69,7 % tvořili muži. Průměrná výchozí hodnota BMI byla 32,0 kg/m 2 . Průměrná délka trvání diabetu na počátku studie byla 17,4 roku a průměrná výchozí hodnota HbA 1c byla 7,8 % (61,5 mmol/mol). Průměrná výchozí eGFR byla 47 ml/min/1,73 m 2 a medián UACR byl 568 mg/g. Na počátku léčby bylo přibližně 95 % pacientů léčeno inhibitory systému renin-angiotenzin-aldosteronu a 16 % inhibitory SGLT2. Semaglutid byl superiorní oproti placebu, navíc ke standardní terapii, v prevenci primárního sloučeného cílového parametru, kterým bylo trvalé ≥50% snížení eGFR, nástupu přetrvávajícího eGFR <15 ml/min/1,73 m 2 , zahájení chronické renální substituční léčby, renální úmrtí nebo kardiovaskulární úmrtí, s poměrem rizika 0,76 [0,66; 0,88]95% CI, což odpovídá snížení relativního rizika progrese onemocnění ledvin o 24 % (viz obrázek 5). Jednotlivé složky primárního sloučeného cílového parametru přispěly k účinku léčby, ale došlo k malému počtu renálních úmrtí (viz obrázek 6). Semaglutid prokázal superioritu oproti placebu, navíc ke standardní terapii, ve snížení roční míry změny eGFR s odhadovaným rozdílem léčby 1,16 (ml/min/1,73m 2 /rok) [0,86; 1,47]95%CI. Léčba semaglutidem zlepšila celkové přežití a významně snížila mortalitu z jakýchkoli příčin (viz obrázek 6). Pacienti s příhodou (%) HR: 0,76 95% CI [0,66 – 0,88] Semaglutid Placebo Počet ohrožených subjektů Čas od randomizace (měsíce) Semaglutid Placebo Obrázek 5 Funkce kumulativní incidence času do prvního výskytu primárního sloučeného cílového parametru: nástup trvalého ≥50% snížení eGFR, nástup přetrvávajícího eGFR <15 ml/min/1,73 m 2 , zahájení chronické renální substituční léčby, renální úmrtí nebo kardiovaskulární úmrtí (FLOW). HR [95% CI] Počet příhod/ Analyzovaných subjektů (semaglutid 1,0 mg; placebo) Primární cílový parametr Trvalé >=50% snížení eGFR Přetrvávající eGFR<15 Renální substituční léčba Renální úmrtí Kardiovaskulární úmrtí MACE Nefatální infarkt myokardu Nefatální cévní mozková příhoda Kardiovaskulární úmrtí Úmrtí z jakýchkoli příčin 0,76 [0,66; 0,88] 0,73 [0,59; 0,89] 0,80 [0,61; 1,06] 0,84 [0,63; 1,12] 0,97 [0,27; 3,49] 0,71 [0,56; 0,89] 0,82 [0,68; 0,98] 0,80 [0,55; 1,15] 1,22 [0,84; 1,77] 0,71 [0,56; 0,89] 0,80 [0,67; 0,95] 331/1 767; 410/1 766 165/1 766; 213/1 766 92/1 767; 110/1 766 87/1 767; 100/1 766 5/1 767; 5/1 766 123/1 767; 169/1 766 212/1 767; 254/1 766 52/1 767; 64/1 766 63/1 767; 51/1 766 123/1 767; 169/1 766 227/1 767; 279/1 766 Ve prospěch Ve prospěch semaglutidu 1,0 mg placeba 0.2 0.5 1 2 5 Obrázek 6 Čárový graf: analýza času do prvního výskytu primárního sloučeného cílového parametru, jeho složek, prvního výskytu MACE a jeho složek a úmrtí z jakýchkoli příčin (FLOW) Tělesná hmotnost Po jednom roce léčby bylo úbytku hmotnosti o ≥5 % a ≥10 % dosaženo u více subjektů se semaglutidem 0,5 mg (46 % a 13 %) a se semaglutidem 1 mg (52-62 % a 21-24 %) v porovnání s aktivními komparátory sitagliptinem (18 % a 3 %) a exenatidem ER (17 % a 4 %). Ve 40týdenní srovnávací studii s dulaglutidem bylo u semaglutidu dosaženo úbytku hmotnosti u většího počtu subjektů. Úbytku ≥5 % dosáhlo 44 % subjektů u semaglutidu v dávce 0,5 mg oproti 23 % u dulaglutidu v dávce 0,75 mg , úbytku ≥10 % dosáhlo 14 % subjektů u semaglutidu v dávce 0,5 mg oproti 3 % u dulaglutidu v dávce 0,75 mg. U dávky 1 mg semaglutidu to bylo 63 % a 27 % v porovnání s dulaglutidem v dávce 1,5 mg (30 % a 8 %). Ve studii SUSTAIN 6 bylo do 104. týdne u semaglutidu, jako doplňkové léčby ke standardní terapii, pozorováno oproti výchozí hodnotě významné a trvalé snížení tělesné hmotnosti: u semaglutidu 0,5 mg v porovnání s 0,5 mg placeba to bylo -3,6 kg oproti -0,7 kg a u semaglutidu 1 mg v porovnání s 1 mg placeba to bylo -4,9 kg oproti -0,5 kg. Ve studii FLOW hodnotící renální výsledky vedla léčba semaglutidem 1 mg k trvalému snížení tělesné hmotnosti ve 104. týdnu oproti placebu, navíc ke standardní terapii (-5,6 kg u semaglutidu a - 1,4 kg u placeba). Krevní tlak Významná snížení průměrného systolického krevního tlaku byla pozorována při podávání semaglutidu 0,5 mg (3,5-5,1 mmHg) a 1 mg (5,4-7,3 mmHg) v kombinaci s perorálními antidiabetiky nebo bazálním inzulinem. U diastolického krevního tlaku nebyly zjištěny žádné významné rozdíly mezi semaglutidem a komparátory. Ve 40. týdnu bylo pozorováno snížení systolického krevního tlaku -5,3 mmHg při podávání semaglutidu 2 mg a -4,5 mmHg při podávání semaglutidu 1 mg. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií přípravku Ozempic u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s diabetem 2. typu (informace o pediatrickém použití viz bod 4.2 ).