AMIDIL AMIHALER 44MCG Prášek k inhalaci v tvrdé tobolce

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, anticholinergika, ATC kód: R03BB06 Mechanismus účinku Glykopyrronium je inhalační dlouhodobě působící antagonista muskarinových receptorů (anticholinergikum) určený pro udržovací bronchodilatační léčbu CHOPN, podávanou jednou denně.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Parasympatické nervy jsou hlavní bronchokonstrikční nervovou dráhou v dýchacích cestách a cholinergní tonus představuje klíčovou reverzibilní složku obstrukce dýchacích cest u CHOPN. Glykopyrronium blokuje bronchokonstrikční účinek acetylcholinu na buňky hladkých svalů dýchacích cest, a tím dochází k dilataci dýchacích cest. Glykopyrronium-bromid je antagonista muskarinových receptorů s vysokou afinitou. Ve studiích s ligandy značenými radionuklidy byla prokázána větší než 4násobná selektivita pro lidský M3 receptor oproti lidskému M2 receptoru. Má rychlý nástup účinku, jak bylo prokázáno měřením kinetických parametrů receptorové asociace a disociace, a také rychlý nástup účinku po inhalačním podání v klinických studiích. Dlouhodobý účinek může být částečně způsoben udržující se koncentrací léčivé látky v plicích, jak vyplývá z prodlouženého poločasu eliminace glykopyrronia po inhalaci s použitím inhalátoru, ve srovnání s poločasem po intravenózním podání (viz bod 5.2 ). Farmakodynamické účinky Vývojový program klinické fáze III zahrnoval 2 studie fáze III: 6měsíční placebem kontrolovanou studii a 12měsíční studii kontrolovanou placebem a léčivou látkou (,,open label’’ tiotropium 18 mikrogramů jednou denně), v obou případech u pacientů s klinickou diagnózou středně těžké až těžké CHOPN. Účinky na funkci plic Glykopyrronium 44 mikrogramů jednou denně vedlo k setrvalému statisticky významnému zlepšení plicních funkcí (usilovně vydechnutý objem za 1 sekundu - FEV1, usilovná vitální kapacita – FVC a inspirační kapacita – IC) v řadě klinických studií. Ve studiích fáze III byly bronchodilatační účinky pozorovány do 5 minut po první dávce a udržely se po celou dobu 24hodinového dávkovacího intervalu od první dávky. V 6 a 12měsíční studii nebylo pozorováno zeslabení bronchodilatačního účinku během dlouhodobého podávání. Velikost účinku byla závislá na stupni reverzibility omezení průtoku vzduchu při počátečním vyšetření (testováno podáním krátkodobě působícího bronchodilatancia s antagonistickým účinkem na muskarinové receptory): pacienti s nejnižším stupněm reverzibility při počátečním vyšetření (<5 %) obecně projevili nižší bronchodilatační odpověď, než pacienti s vyšším stupněm reverzibility při počátečním vyšetření (≥5 %). Ve 12. týdnu (primární cílový parameter) zvýšilo glykopyrronium hodnotu trough FEV1 (hodnota před podáním dávky) o 72 ml u pacientů s nejnižším stupněm reverzibility (<5 %) a o 113 ml u pacientů s vyšším stupněm reverzibility při počátečním vyšetření (≥5 %) v porovnání s placebem (v obou případech p<0,05). V 6měsíční studii zvyšovalo glykopyrronium FEV1 ve srovnání s placebem, a to o 93 ml během 5 minut a o 144 ml během 15 minut od první dávky (v obou případech p<0,001). Ve 12měsíční studii došlo ke zlepšení o 87 ml v 5. minutě a o 143 ml v 15. minutě (v obou případech p<0,001). Ve 12měsíční studii bylo po podání glykopyrronia pozorováno statisticky významné zlepšení FEV1 ve srovnání s tiotropiem v prvních 4 hodinách po podání dávky 1. den a ve 26. týdnu, a numericky vyšší hodnoty FEV1 v prvních 4 hodinách po podání dávky než u tiotropia ve 12. a 52. týdnu. Hodnoty FEV1 na konci dávkovacího intervalu (24 hodin po podání dávky) byly podobné jak po první dávce, tak po jednom roce podávání. Ve 12. týdnu (primární cílový parametr) vedlo podávání glykopyrronia ve srovnání s placebem ke zvýšení průměrné FEV1 o 108 ml v 6měsíční studii a o 97 ml ve 12měsíční studii (v obou případech p<0,001). Ve 12měsíční studii bylo zlepšení po tiotropiu 83 ml ve srovnání s placebem (p<0,001). Výsledky léčby příznaků Glykopyrronium podávané v dávce 44 mikrogramů jednou denně vedlo k statisticky významnému zlepšení dušnosti hodnoceného pomocí indexu TDI (Transitional Dyspnoea Index). V poolované analýze 6měsíční a 12měsíční pivotní studie reagovalo statisticky významně vyšší procento pacientů dostávajících glykopyrronium zlepšením o jeden a více bodů v TDI skóre v porovnání s placebem ve 26. týdnu (58,4 % vs. 46,4 %, p<0,001). Tyto nálezy byly podobné nálezům u pacientů dostávajících tiotropium, z nichž 53,4 % reagovalo zlepšením o 1 a více bodů (p=0,009 v porovnání s placebem). Podávání glykopyrronia jednou denně vedlo rovněž k statisticky významnému zlepšení kvality života hodnocené pomocí skóre SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire). Poolovaná analýza 6- a 12měsíční pivotní studie prokázala, že statisticky významně vyšší podíl pacientů dostávajících glykopyrronium reagoval zlepšením o 4 a více bodů v SGRQ skóre v porovnání s placebem ve 26. týdnu (57,8 % vs. 47,6 %, p<0,001). Pacienti užívající tiotropium reagovali zlepšením o 4 a více bodů v SGRQ skóre v 61,0 % (p=0,004 v porovnání s placebem). Redukce exacerbací CHOPN Data o exacerbacích u CHOPN byla sbírána v 6měsíčních a 12měsíčních pivotních studiích. V obou studiích bylo procento pacientů, kteří prodělali středně těžkou nebo těžkou exacerbaci (definovanou jako vyžadující léčbu systémovými kortikosteroidy a/nebo antibiotiky nebo hospitalizaci), sníženo. V 6měsíční studii bylo procento pacientů, kteří prodělali středně těžkou nebo těžkou exacerbaci, 17,5 % u glykopyrronia a 24,2 % u placeba (poměr rizik: 0,69, p=0,023), a ve 12měsíční studii 32,8 % u glykopyrronia a 40,2 % u placeba (poměr rizik: 0,66, p=0,001). V poolované analýze z prvních 6 měsíců léčby v 6měsíční a 12měsíční studii prodlužovalo glykopyrronium, v porovnání s placebem, statisticky významně dobu do první středně těžké nebo těžké exacerbace a snižoval frekvenci středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN (0,53 exacerbací za rok vs. 0,77 exacerbací za rok, p<0,001). Poolovaná analýza také prokázala, že méně pacientů léčených glykopyrroniem prodělalo exacerbaci vyžadující hospitalizaci, v porovnání s placebem (1,7 % vs. 4,2 %, p=0,003). Další účinky Podávání glykopyrronia jednou denně statisticky významně snížilo nutnost použití záchranné medikace (salbutamolu) v porovnání s placebem, a to o 0,46 aplikace na den (p=0,005) po dobu 26 týdnů v 6měsíční studii a o 0,37 aplikace na den (p=0,039) po dobu 52 týdnů v 12měsíční studii. V 3týdenní studii testující toleranci zátěže s pomocí bicyklového ergometru při submaximální (80 %) zátěži (submaximální zátěžový toleranční test) snížilo ranní podávání glykopyrronia dynamickou hyperinflaci a prodloužilo dobu, po kterou byl pacient schopen cvičit. První den léčby se inspirační kapacita při cvičení zlepšila o 230 ml a doba tolerance zátěže o 43 sekund (vzestup o 10 %), v porovnání s placebem. Po třech týdnech léčby glykopyrroniem bylo zlepšení inspirační kapacity podobné jako první den (200 ml), doba tolerance zátěže se však prodloužila o 89 sekund (vzestup o 21 %), v porovnání s placebem. Podávání glykopyrronia zmenšovalo dušnost a únavu dolních končetin při cvičení (měřeno pomocí Borgovy škály). Podávání glykopyrronia také zmenšovalo klidovou dušnost měřenou pomocí TDI indexu. Sekundární farmakodynamické účinky U pacientů s CHOPN nebyly pozorovány žádné změny průměrné srdeční frekvence a QTc intervalu při podávání glykopyrronia v dávkách až do 176 mikrogramůu. V QT studii u 73 zdravých dobrovolníků nevedla jednorázová inhalační dávka 352 mikrogramů glykopyrronia (8násobek terapeutické dávky) k prodloužení QTc intervalu a vedla k mírnému zpomalení srdeční frekvence (maximální účinek -5,9 tepů/minutu; průměrný účinek za 24 hodin -2,8 tepů/minutu), v porovnání s placebem. U mladých zdravých jedinců byl zkoumán účinek intravenózního podání 150 mikrogramů glykopyrronium-bromidu (odpovídající 120 mikrogramům glykopyrronia) na srdeční frekvenci a QTc interval. Byla dosažena přibližně 50násobná maximální koncentrace (Cmax) než po inhalaci 44 mikrogramů glykopyrronia v rovnovážném stavu, a nedošlo ke vzniku tachykardie nebo prodloužení QTc. Byl zaznamenán mírný pokles srdeční frekvence (průměrný rozdíl za 24 hodin - 2 tepy/minutu v porovnání s placebem), což je známý účinek u mladých zdravých jedinců při nízké expozici anticholinergním látkám. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním přípravkem, obsahující glykopyrronium, u všech podskupin pediatrické populace u CHOPN (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).