JERAYGO 12,5MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenziva, jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KN01 Mechanismus účinku Endotelin 1 (ET) prostřednictvím svých receptorů ((ETA a ETB) působí jako mediátor; má řadu účinků (např.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ vazokonstrikce, fibróza, buněčná proliferace a zánět) a při hypertenzi dochází k jeho upregulaci. Aprocitentan je duální ERA, který inhibuje vazbu ET-1 na receptory ETA a ETB, a tím blokuje účinky zprostředkované těmito receptory. Farmakodynamické účinky Elektrofyziologická funkce srdce V důkladné studii intervalu QT u zdravých dobrovolníků nevedlo podávání aprocitentanu v dávce 25 mg (maximální terapeutická dávka) v rovnovážném stavu k prodloužení intervalu QTc, protože horní hranice 90% intervalu spolehlivosti u průměrné změny od počáteční hodnoty u placebem korigovaného intervalu QTc byla méně než 10 ms. Při čtyřnásobku maximální terapeutické dávky (100 mg) byla horní hranice 90% intervalu spolehlivosti u průměrné změny placebem korigovaného intervalu QTc od počáteční hodnoty 10,4 ms. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost aprocitentanu byla posuzována v jedné randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické a placebem kontrolované klinické studii fáze III. Za pacienty s rezistentní hypertenzí byli považováni ti s nekompenzovaným vysokým krevním tlakem (systolický ≥ 140 mmHg), který přetrvával přes nasazení nejméně tří antihypertenziv, přičemž byla vyloučena pseudorezistentní hypertenze (např. efekt bílého pláště, nesprávného měření a sekundárních příčin hypertenze). Pacienti byli v průběhu studie převedeni na standardizovanou základní antihypertenzní léčbu: blokátor angiotenzinového receptoru (valsartan 160 mg), blokátor kalciových kanálů (amlodipin 5 nebo 10 mg) a diuretikum (hydrochlorothiazid 25 mg). Pacienti dosud užívající betablokátory v této léčbě pokračovali po celou dobu studie a užívali je navíc ke standardizované základní antihypertenzní léčbě a hodnocené léčbě. Celkem 730 pacientů dostávalo během počáteční 4týdenní dvojitě zaslepené léčby (část 1) aprocitentan 12,5 mg, aprocitentan 25 mg, nebo placebo jednou denně. Následovalo 32 týdnů jednoduše zaslepené léčby (část 2), ve které pacienti dostávali dávku 25 mg aprocitentanu. Na konci těchto 32 týdnů léčby byli pacienti znovu randomizováni do skupin léčených buď aprocitentanem v dávce 25 mg nebo placebem jednou denně a absolvovali dalších 12 týdnů dvojitě zaslepené léčby s vysazením (část 3) (tabulka 2). Tabulka 2: Struktura studie fáze III Léčba 1. část (4 týdny) 2. část (32 týdnů) 3. část (12 týdnů) Struktura studie DB, placebem kontrolovaná, randomizovaná (1:1:1) SB DB-WD, placebem kontrolovaná, randomizovaná (1:1) Doba trvání 0–4. týden 4–36. týden 36–48. týden Léčba jako doplněkk základní terapii* Aprocitentan 25 mgaprocitentan 12,5 mg placebo n = 243n = 243n = 244 n = 704 n = 307n = 307 * ARB, CCB a diuretikum. ARB = blokátor receptoru pro angiotenzin; CCB = blokátor kalciových kanálů; DB = dvojitě zaslepená; DB-WD = dvojitě zaslepená s vysazením; n = počet pacientů; SB = jednoduše zaslepená.. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna systolického tlaku vsedě (SiSBP) od zahájení léčby do 4. týdne dvojitě zaslepeného období (část 1), měřená v minimální hladině přípravku bezobslužným monitorováním v ordinaci (uAOBP). Hlavním sekundárním cílovým parametrem byla změna SiSBP (měřená v minimální hladině pomocí uAOBP) od zahájení léčby DB-WD (36. týden) do 40. týdne (tj. ve 3. části). Průměrný věk pacientů byl 61,7 let (rozmezí 24 až 84 let; 34,1 % bylo ve věku ≥ 65 let a <75 let; 9,9 % bylo ≥ 75 let) a 59,5 % bylo mužů. Pacienti byli běloši (82,9 %), Afroameričané (11,2 %) nebo Asijci (5,2 %). Průměrná tělesná hmotnost byla 97,6 kg (rozmezí 46 až 196 kg) a průměrný BMI 33,7 kg/m 2 (rozmezí 18 až 64 kg/m 2 ). Pacienti měli v anamnéze diabetes mellitus typu 2 (54,1 %), ischemickou chorobu srdeční (30,8 %), cévní poruchy centrálního nervového systému (23,0 %), chronické onemocnění ledvin ve stadiu 3 a 4 (22,2 %, z toho 19,3 % pacientů mělo eGFR 30–59 ml/min/1,73 m 2 a 2,9 % pacientů mělo eGFR 15-29 ml/min/1,73 m 2 ), městnavé srdeční selhání (19,6 %) a syndrom spánkové apnoe (14,1%). 63,0 % pacientů užívalo čtyři nebo více antihypertenziv. Populace, které nebyly studovány v této studii fáze III, jsou popsány v bodech 4.2, 4.3 a 4.4. Dávky aprocitentanu 12,5 mg a 25 mg vykazovaly ve 4. týdnu statisticky významné snížení SiSBP ve srovnání s placebem. Léčebný účinek byl konzistentní i pro diastolický tlak vsedě (SiDBP) (tabulka 3). Tabulka 3: Snížení minimálního tlaku krve vsedě (mmHg) měřené pomocí uAOBP ve 4. týdnu dvojitě zaslepené léčby Rozdíl oproti placebu Léčebnáskupina n Počáteční hodnota # (průměr) Průměr LS Průměr LS p-hodnota SiSBP (primární cílový parametr) Průměr LS (97,5 % CL) Průměr LS (97,5 % CL) 12,5 mg 243 153,2 −15,3 (−17,4; −13,2) −3,8 (−6,8; −0,8) 0,0042 * 25 mg 243 153,3 −15,2 (−17,3; −13,1) −3,7 (−6,7; −0,8) 0,0046 * placebo 244 153,3 −11,5 (−13,6; −9,4) - - SiDBP Průměr LS (95 % CL) Průměr LS (95 % CL) 12,5 mg 243 87,9 −10,4 (−11,6; −9,3) −3,9 (−5,6; −2,3) <0,0001 25 mg 243 87,7 −11,0 (−12,1; −9,8) −4,5 (−6,1; −2,9) <0,0001 placebo 244 87,1 −6,5 (−7,6; −5,3) - - # Pozorovaná počáteční hodnota.* Statisticky významné na úrovni 2,5 %, jak bylo předem stanoveno ve strategii testování.BP = krevní tlak; CL = limit spolehlivosti (confidence limit); DB = dvojitě zaslepená; průměr LS = průměr nejmenších čtverců; SiDBP = diastolický krevní tlak vsedě; SiSBP = systolický krevní tlak vsedě; uAOBP = krevní tlak měřený automaticky bez dohledu. Dlouhodobý účinek aprocitentanu na snížení TK byl prokázán při léčbě DB-WD (část 3). U pacientů rerandomizovaných do skupiny s placebem se průměrný SiSBP zvýšil, u pacientů rerandomizovaných k léčbě aprocitentanem 25 mg byl střední účinek na SiSBP stabilní, což vedlo ke statisticky významnému rozdílu. Léčebný účinek byl konzistentní i u SiDBP (tabulka 4). Tabulka 4: Dlouhodobé snížení minimálního tlaku krve vsedě (mmHg) měřené pomocí uAOBP ve 40. týdnu dvojitě zaslepené léčby Rozdíl oproti                    placebu Léčebnáskupina n Výchozí DB-WD # (průměr) Průměr LS (95 %CL) Průměr LS (95 %CL) p-hodnota SiSBP (hlavní sekundární cílový parametr) 25 mg 307 135,3 −1,5 (−3,0; 0,0) −5,8 (−7,9; −3,7) <0,0001* placebo 307 136,4 4,4 (2,9; 5,8) - - SiDBP 25 mg 307 76,1 −0,5 (−1,5; 0,5) −5,2 (−6,6; −3,8) <0,0001 placebo 307 76,3 4,7 (3,7; 5,7) - - # Pozorovaná počáteční hodnota. Zahájení léčby DB-WD: 36. týden.* Statisticky významné na úrovni 5 %, jak bylo předem stanoveno ve strategii testování.BP = krevní tlak; CL = limit spolehlivosti (confidence limit); DB-WD = dvojitě zaslepená s vysazením; průměr LS = průměr nejmenších čtverců; SiDBP = diastolický krevní tlak vsedě; SiSBP = systolický krevní tlak vsedě; uAOBP = krevní tlak měřený automaticky bez dohledu. Účinek byl také konzistentní u STK a DTK měřenými ambulantním monitorováním TK (ABPM) a hodnoceným za denní, noční a 24hodinové období ve 4. týdnu (obrázek 1) a 40. týdnu. Obr. 1: Placebem korigované změny systolického a diastolického TK měřené ABPM od zahájení léčby ve 4. týdnu ABPM = ambulantní monitorování krevního tlaku; TK = krevní tlak; CL = limit spolehlivosti; DTK = diastolický krevní tlak; LS průměrný rozdíl = rozdíl mezi léčbou a placebem metodou nejmenších čtverců; STK = systolický krevní tlak. Podstatná část (tj. nejméně 90 %) poklesu TK byla pozorována během prvních dvou týdnů léčby aprocitentanem. Obr. 2: Průměrný systolický TK vsedě měřený pomocí uAOBP během 48 týdnů Účinek aprocitentanu byl konzistentní bez ohledu na věk (včetně pacientů ≥ 75 let), pohlaví, rasu (včetně pacientů černošského/afroamerického původu), BMI, počáteční poměr albuminu ke kreatininu v moči (UACR) a diabetes v anamnéze a počáteční hodnotu eGFR; odpovídající byl rovněž účinek v celkové populaci. Účinky na UACR/eGFR Po 4 týdnech byl pozorován pokles UACR o 30 % (95% limit spolehlivosti činil 20–39 %) a 34 % (95% limit spolehlivosti 25–42 %) u aprocitentanu v dávce 12,5 mg, resp. 25 mg, to vše ve srovnání se skupinou užívající placebo. Tento účinek vymizel po ukončení léčby. Pokud jde o eGFR, během prvních 4 týdnů léčby došlo k průměrnému poklesu o -1,2 ml/min/1,73 m 2 u aprocitentanu v dávce 12,5 mg a o -2,4 ml/min /1,73 m 2 u aprocitentanu v dávce 25 mg (oproti -0,6 ml/min /1,73 m 2 u placeba). Poté následovala stabilizace eGFR, a to i u pacientů s nízkou (< 60 ml/min) počáteční hodnotou, a tato setrvala až do konce studie. Účinek aprocitentanu na ochranu cílových orgánů nebyl studován. Účinky na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu Účinky aprocitentanu na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu nebyly studovány. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem aprocitentan u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu hypertenze (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).