VOXZOGO 0,4MG Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii nemocí kostí, jiná léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kosti, ATC kód: M05BX07 Mechanismus účinku Vosoritid je modifikovaný natriuretický peptid typu C (CNP).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ U pacientů s achondroplazií je endochondrální růst kostí negativně regulován v důsledku funkční mutace v genu pro receptor 3 fibroblastového růstového faktoru (FGFR3). Vazba vosoritidu na receptor B natriuretického peptidu (NPR-B) antagonizuje downstream signalizaci FGFR3 tím, že inhibuje extracelulární signálně regulované kinázy 1 a 2 (ERK1/2) v dráze mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK) na úrovni serin/threoninové proteinkinázy rychle rostoucího fibrosarkomu (rapidly accelerating fibrosarcoma, RAF-1). Výsledkem je, že vosoritid, podobně jako CNP, působí jako pozitivní regulátor endochondrálního růstu kostí, protože podporuje proliferaci a diferenciaci chondrocytů. Farmakodynamické účinky Při léčbě vosoritidem byl pozorován nárůst koncentrací cyklického guanosinmonofosfátu v moči (cGMP, biomarker aktivity NPR-B) a markeru kolagenu typu X v séru (CXM, biomarker endochondrální osifikace) oproti výchozí hodnotě v závislosti na expozici (AUC a Cmax). Ke zvýšení koncentrací cGMP v moči oproti výchozí hodnotě před podáním dávky došlo během prvních čtyř hodin po podání dávky. Medián koncentrace CXM v séru se oproti výchozí hodnotě zvýšil k 29. dni každodenního podávání tohoto léčivého přípravku. Tento účinek přetrvával déle než 24 měsíců léčby. Aktivita vosoritidu měřená pomocí hodnoty cGMP v moči se blížila saturaci, když bylo při dávce 15 µg/kg podávané subkutánně jednou denně dosaženo maximálního zvýšení aktivity růstové ploténky vyjádřeného pomocí CXM. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost vosoritidu u pacientů s achondroplazií s potvrzenou mutací v genu pro FGFR3 byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 52týdenní studii (studie ACH 111-301). Ve studii ACH 111-301 byli pacienti randomizováni buď k podávání vosoritidu (n = 60), nebo k podávání placeba (n = 61) a dávka vosoritidu činila 15 μg/kg podávaných subkutánně jednou denně. Před randomizací byli všichni pacienti zařazeni do observační studie (studie ACH 111-901) pediatrických pacientů s achondroplazií na dobu nejméně 6 měsíců, během nichž byla před zahájením léčby zaznamenávána výchozí hodnota výšky vstoje a další hodnocení růstu. Pacienti, kteří v uplynulých 18 měsících podstoupili operaci prodlužující končetiny nebo kteří plánovali podstoupit operaci prodlužující končetiny během období studie, byli ze studie vyřazeni. Studie zahrnovala 52týdenní fázi léčby kontrolovanou placebem, po níž následovala prodloužená studie nezaslepené léčby, ve které všichni pacienti dostávali vosoritid. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna AGV oproti výchozí hodnotě k 52. týdnu v porovnání s placebem. Pacienti s achondroplazií byli také léčeni vosoritidem v dávce 15 μg/kg/den v rámci otevřené studie se zvyšováním dávky a v rámci její dlouhodobé prodloužené studie (studie ACH 111–205). Z observačních studií u pacientů byly získány údaje s cílem charakterizovat přirozený vývoj achondroplazie. Údaje o výšce získané od neléčených pacientů s achondroplazií ve stejném věkovém rozmezí, v jakém byli pacienti v klinických studiích, byly použity jako kontrola k posouzení vlivu na výšku až po 5 letech léčby vosoritidem. Demografické údaje a výchozí charakteristiky pacientů jsou uvedeny v tabulce 3. Tabulka 3: Demografické údaje a charakteristiky pacientů ve studiích ACH 111-301 a ACH 111-205 Parametr Studie ACH 111-301 Studie ACH 111-205 b Placebo (n = 61) Přípravek Voxzogo15 µg/kg/den(n = 60) Přípravek Voxzogo15 µg/kg/den(n = 10) Věk k 1. dni (roky) Průměr (SD) 9,06 (2,47) 8,35 (2,43) 8,54 (1,54) Min., max. 5,1; 14,9 5,1; 13,1 6,3; 11,1 Věk k 1. dni, n (%) a ≥ 5 až < 8 let 24 (39,3) 31 (51,7) 4 (40,0) ≥ 8 až < 11 let 24 (39,3) 17 (28,3) 5 (50,0) ≥ 11 až < 15 let 13 (21,3) 12 (20,0) 1 (10,0) Tannerova stupnice b, n (%) a I 48 (78,7) 48 (80,0) 10 (100,0) > I 13 (21,3) 12 (20,0) Pohlaví, n (%) a Muž 33 (54,1) 31 (51,7) 4 (40,0) Žena 28 (45,9) 29 (48,3) 6 (60,0) Tělesná hmotnost (kg) Průměr (SD) 24,62 (9,07) 22,88 (7,96) 25,13 (5,74) Min., max. 11,6; 68,9 13,6; 53,0 18,2; 36,4 max. – maximum; min. – minimum; SD – směrodatná odchylka. a Procentuální hodnoty byly vypočteny za použití celkového počtu pacientů v úplném analytickém souboru (n pro každou léčebnou skupinu) jako jmenovatele. b Analýza na základě 10 z 35 pacientů, kterým byla podávána pouze dávka 15 µg/kg/den v rámci otevřené studie se zvyšováním dávky a kteří dále pokračovali účastí v dlouhodobé prodloužené studii ACH 111-205. Ve studii ACH 111-301 bylo u pacientů léčených přípravkem Voxzogo v dávce 15 µg/kg/den v porovnání s placebem pozorováno zlepšení v AGV a v hodnotě Z-skóre výšky oproti výchozí hodnotě. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4: Výsledky z placebem kontrolovaného klinického hodnocení Placebo (n = 61) Přípravek Voxzogo 15 µg/kgdenně(n = 60 c ) Přípravek Voxzogooproti placebu Výchozí hodnota 52. týden Změna Výchozí hodnota 52. týden Změna Průměrný rozdíl mezi změnami počítaný metodou LS(95% CI) Anualizovaná rychlost růstu (cm/rok) Průměr± SD 4,06± 1,20 3,94± 1,07 -0,12± 1,74 4,26± 1,53 5,61± 1,05 1,35± 1,71 1,57 a (1,22; 1,93) (p = < 0,0001) b Z-skóre výšky Průměr± SD -5,14± 1,07 -5,14± 1,09 0,00± 0,28 -5,13± 1,11 -4,89± 1,09 0,24± 0,32 0,28 a (0,17; 0,39) (p = < 0,0001) b AGV – anualizovaná rychlost růstu; 95% CI – 95% interval spolehlivosti; LS – metoda nejmenších čtverců; SD – směrodatná odchylka. a Rozdíl je 15 µg/kg pro přípravek Voxzogo minus placebo. b Oboustranná p-hodnota. c Dva pacienti ve skupině s přípravkem Voxzogo vystoupili ze studie před 52. týdnem. Hodnoty těchto 2 pacientů byly do této analýzy započítány. Průměr vypočítaný metodou nejmenších čtverců (LS) z modelu ANCOVA (analýza kovariance) upraveného pro rozdíly mezi dvěma rameny k výchozímu stavu, analýza kovariance. Přínos zlepšení AGV ve prospěch přípravku Voxzogo byl konzistentní napříč všemi předdefinovanými podskupinami, které byly analyzovány, včetně pohlaví, věkové skupiny, Tannerovy stupnice, výchozího Z-skóre výšky a výchozí AGV. V podskupině mužů Tannerovy stupnice > I byl bodový odhad účinku léčby ve prospěch vosoritidu, avšak v této podskupině bylo pouze 8 subjektů (3 subjekty v rameni s vosoritidem a 5 subjektů v rameni s placebem). Pozorované zvýšení v růstu nastalo úměrně jak v páteři, tak v dolních končetinách. Po léčbě přípravkem Voxzogo nebyl žádný rozdíl v kostní minerální denzitě oproti placebu. Během léčby tímto léčivým přípravkem bylo průměrné zvýšení kostního věku srovnatelné s průměrným zvýšením chronologického věku, což naznačuje, že nedošlo k urychlení kostního zrání. Obrázek 1 ukazuje účinek přípravku Voxzogo během dvouletého období léčby ve skupině s přípravkem Voxzogo a účinek v kontrolní skupině s placebem po každodenním podávání subkutánních injekcí přípravku Voxzogo po dobu 52 týdnů v dlouhodobé prodloužené studii. Zlepšení v AGV se během pokračující léčby přípravkem Voxzogo udrželo, a to bez jakýchkoli známek tachyfylaxe. 8,0 7,5 Placebo / 15 µg/kg vosoritid 15 µg/kg vosoritid / 15 µg/kg vosoritid 7,0 2,0 Výchozí stav u 111-301 Týden 52 u 111-302 Placebo / 15 µg/kg 15 µg/kg / 15 µg/kg Týden 52 u 111-301 Analýza návštěvy AGV (cm/rok): 12měsíční intervaly Obrázek 1: Průměrná (± SD) 12měsíční AGV v průběhu času 6,5 6,0 5,5 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 Obrázek zahrnuje všechny pacienty zařazené do hlavního klinického hodnocení, u kterých bylo provedeno vyhodnocení výšky v 52. týdnu v prodloužené studii. Nepřerušované čáry představují léčbu vosoritidem v dávce 15 µg/kg; čárkované čáry představují placebo. Výchozí stav je definován jako poslední vyhodnocení před první dávkou hodnoceného léčivého přípravku (tj. vosoritidu) nebo placeba ve studii 111-301. Při návštěvách po výchozím stavu se 12měsíční AGV odvozuje z předchozích 12 měsíců. Například AGV za 12měsíční interval v 52. týdnu studie 111-302 = [(výška při návštěvě v 52. týdnu studie 111-302 - výška při návštěvě v 52. týdnu studie 111-301)/(datum návštěvy v 52. týdnu studie 111-302-datum návštěvy v 52. týdnu studie 111-301)] x 365,25. Otevřená prodloužená studie V rámci dlouhodobé prodloužené studie (studie ACH 111-205) bylo 10 pacientů nepřetržitě léčeno přípravkem Voxzogo v dávce 15 µg/kg/den po dobu až 5 let. Průměrné (SD) zlepšení AGV v porovnání s výchozí hodnotu k 60. měsíci bylo 1,34 (1,31) cm/rok. Nárůst výšky po 5 letech léčby přípravkem Voxzogo v dávce 15 µg/kg/den byl porovnán s dlouhodobou kontrolou růstu odpovídajícího věku a pohlaví. Celkem 5letá průřezová srovnávací analýza upravená podle výškových rozdílů k výchozímu stavu prokázala, že existuje statisticky významný průměrný (95% CI) výškový rozdíl ve prospěch přípravku Voxzogo (9,08 [5,77; 12,38] cm; p = 0,0002) v porovnání s neléčenými pacienty s achondroplazií. Pediatrická populace ve věku < 5 let Do randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 52týdenní studie bylo zařazeno celkem 75 pacientů ve věku od 4,4 měsíce do 59,8 měsíce v 1. den podání dávky. V observační studii byly shromážděny nejméně 6měsíční údaje o výchozím stavu růstu u pacientů, kteří byli v době randomizace starší 6 měsíců, a nejméně 3měsíční údaje o výchozím stavu u subjektů, které byly v době randomizace ve věku do 6 měsíců. Celkem 64 pacientů bylo randomizováno k léčbě vosoritidem nebo placebem a 11 pacientů dostávalo nezaslepenou léčbu. Po 52 týdnech došlo u pacientů léčených vosoritidem ke zlepšení hodnoty Z-skóre výšky + 0,30 SDS (95% CI 0,07; 0,54) oproti placebu. Devět dětí ve věku > 24 až < 60 měsíců bylo léčeno vosoritidem po dobu 3 let a vykazovalo zlepšení hodnoty Z-skóre výšky + 1,22 SDS (95% CI 0,78; 1,66) a průměrný rozdíl mezi výškami počítaný metodou LS 5,73 cm (95% CI 3,54; 7,93) v porovnání s dlouhodobou kontrolou růstu odpovídajícího věku a pohlaví u neléčených pacientů s achondroplazií. Jedenáct dětí ve věku > 6 až < 24 měsíců bylo léčeno vosoritidem po dobu 2 let a vykazovalo zlepšení hodnoty Z-skóre výšky + 0,79 SDS (95% CI 0,29; 1,28) a průměrný rozdíl mezi výškami počítaný metodou LS 2,69 cm (95% CI 1,00; 4,38) v porovnání s dlouhodobou kontrolou růstu odpovídajícího věku a pohlaví u neléčených pacientů s achondroplazií.